Revisión de las novedades presentadas en el XXIX Congreso del

rEVISIÓN
Revisión de las novedades presentadas en el XXIX
Congreso del Comité Europeo para el Tratamiento
e Investigación en Esclerosis Múltiple (ECTRIMS) (I)
Óscar Fernández, José C. Álvarez-Cermeño, Carmen Arnal-García, Rafael Arroyo-González, Lluís Brieva,
M. Carmen Calles-Hernández, Bonaventura Casanova-Estruch, Manuel Comabella, Juan A. García-Merino,
Guillermo Izquierdo, José E. Meca-Lallana, María del Mar Mendibe-Bilbao, Delicias Muñoz-García,
Javier Olascoaga, Pedro Oliva-Nacarino, Celia Oreja-Guevara, José M. Prieto, Lluís Ramió-Torrentà,
Lucía Romero-Pinel, Albert Saiz, Alfredo Rodríguez-Antigüedad; Grupo Post-ECTRIMS
Resumen. Los datos más relevantes presentados en la XXIX edición del Congreso del Comité Europeo para el Tratamiento
e Investigación en Esclerosis Múltiple (ECTRIMS), celebrado en octubre de 2013 en Dinamarca, se han resumido en la
sexta edición de la Reunión de Expertos Post-ECTRIMS celebrada en Madrid en octubre de 2013, fruto de la cual nace esta
revisión, que se publica en tres partes. Esta primera parte de la revisión Post-ECTRIMS presenta una visión actualizada de
las diferencias de género en la esclerosis múltiple (EM), así como las nuevas evidencias sobre el impacto de las hormonas
sexuales en la enfermedad. Podemos asumir que aún queda mucho por descubrir con relación al componente genético
de la enfermedad. De la misma manera, a los ya conocidos factores ambientales de riesgo para la EM se unen posibles
infecciones y hábitos de vida como desencadenantes. La interacción entre la genética y el ambiente cada vez cobra más
fuerza como causa de susceptibilidad a la EM. En cuanto a los mecanismos de inflamación, las proteínas del complejo
axoglial pueden ser las dianas antigénicas iniciales en lugar de las proteínas de mielina, y las células B se han visto implicadas en la producción de citocinas tóxicas para los oligodendrocitos. La quitinasa 3-like 1 se valida como marcador pronóstico de conversión a EM, y las bandas oligoclonales de inmunoglobulina M y la L-selectina podrían incorporarse como
posibles medidas dentro de la estrategia de estratificación del riesgo en pacientes tratados con natalizumab.
Palabras clave. Daño tisular. Epigenética. Esclerosis múltiple. Inflamación. Sexo.
Introducción
Sexo y esclerosis múltiple
El Congreso del Comité Europeo para el Tratamiento e Investigación en Esclerosis Múltiple (ECTRIMS)
es el congreso internacional más importante sobre
esta enfermedad. En su última edición, celebrada
en Dinamarca en octubre de 2013, ha superado los
8.000 especialistas en esclerosis múltiple (EM) procedentes de todo el mundo.
Por sexto año consecutivo se ha celebrado en
Madrid la Reunión de Expertos Post-ECTRIMS, una
reunión que cuenta con el aval científico de la Sociedad Española de Neurología y en la que se han
dado cita reconocidos líderes de opinión nacionales
para presentar los datos más relevantes abordados
en el Congreso del ECTRIMS.
El presente artículo integra una revisión completa, que sale publicada en tres partes, y que recoge las últimas novedades en investigación básica y
clínica presentadas en el mayor congreso internacional dedicado al entendimiento y tratamiento de
la EM.
El sexo influye en la susceptibilidad de padecer la
EM y en su expresión fenotípica. Así queda reflejado tanto en los estudios transversales de prevalencia como en los estudios longitudinales de incidencia, que muestran que la EM es más frecuente en
la mujer, sobre todo la forma remitente recurrente
(RR), y que está aumentando en las últimas décadas. Existen excepciones, tal y como muestra el estudio realizado por Mackenzie et al [1] en una cohorte inglesa durante el período comprendido entre
1990-2000, con datos incrementados de prevalencia, quizás por un incremento de la esperanza de
vida y del acceso a los servicios de salud, aunque
con resultados de una incidencia disminuida similar en hombres y en mujeres. Por el contrario, una
revisión sistemática reciente sobre la incidencia y
prevalencia de la EM en Europa, en la que se han
analizado 123 estudios llevados a cabo entre 19852001, concluye que, salvo raras excepciones, la incidencia de la EM es mayor entre las mujeres, en una
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Hospital Regional Universitario
Carlos Haya; Málaga (O. Fernández).
Hospital Universitario Ramón y
Cajal; Madrid (J.C. Álvarez-Cermeño).
Hospital Virgen de las Nieves;
Granada (C. Arnal-García). Hospital
Clínico San Carlos; Madrid (R. ArroyoGonzález, C. Oreja-Guevara). Hospital
Arnau de Vilanova; Lleida (Ll. Brieva).
Hospital Universitario Son Espases;
Palma de Mallorca (M.C. CallesHernández). Hospital La Fe; Valencia
(B. Casanova-Estruch). Hospital
Universitari Vall d’Hebron; Barcelona
(M. Comabella). Hospital Universitario
Puerta de Hierro; Madrid (J.A. GarcíaMerino). Hospital Universitario Virgen
Macarena; Sevilla (G. Izquierdo).
Hospital Universitario Virgen de
la Arrixaca; Murcia (J.E. MecaLallana). Hospital de Cruces; Bilbao
(M.M. Mendibe-Bilbao). Hospital
Xeral-Cíes; Vigo, Pontevedra
(D. Muñoz-García). Hospital
Universitario Donostia; S. Sebastián
(J. Olascoaga). Hospital Universitario
Central de Asturias; Oviedo, Asturias
(P. Oliva-Nacarino). Complejo
Hospitalario Universitario; Santiago
de Compostela, A Coruña (J.M. Prieto).
Hospital Universitari Josep Trueta;
Institut d’Investigació Biomèdica
de Girona; Girona (Ll. RamióTorrentà). Hospital Universitari de
Bellvitge; L’Hospitalet de Llobregat,
Barcelona (L. Romero-Pinel).
Hospital Clínic; Barcelona (A. Saiz).
Hospital Universitario de Basurto;
Bilbao (A. Rodríguez-Antigüedad).
Correspondencia:
Dr. Óscar Fernández Fernández.
Director del Instituto de
Neurociencias Clínicas. Hospital
Regional Universitario Carlos Haya.
Avda. Carlos Haya, s/n. E-29010
Málaga.
E-mail:
oscar.fernandez.sspa@
juntadeandalucia.es
Declaración de intereses:
El grupo de trabajo Post-ECTRIMS
cuenta con una ayuda no
condicionada a la educación médica

269
O. Fernández, et al
continuada de Teva Neuroscience
España. O.F. declara haber recibido
honorarios como consultor, asesor,
conferenciante o moderador, y ha
participado en ensayos clínicos y
otros proyectos de investigación
promovidos por Biogen-Idec,
Bayer-Schering, Merck-Serono,
Teva, Novartis, Almirall y Allergan.
El resto de autores declara no
tener ningún conflicto de interés
en relación con este artículo.
Nota:
Todos los autores del grupo PostECTRIMS han contribuido por igual
en la elaboración del manuscrito.
Aceptado tras revisión externa:
14.07.14.
Cómo citar este artículo:
Fernández O, Álvarez-Cermeño JC,
Arnal-García C, Arroyo-González R,
Brieva Ll, Calles-Hernández MC,
et al. Revisión de las novedades
presentadas en el XXIX Congreso
del Comité Europeo para el
Tratamiento e Investigación en
Esclerosis Múltiple (ECTRIMS) (I).
Rev Neurol 2014; 59: 269-80.
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© 2014 Revista de Neurología
relación de 3 a 1, y que la prevalencia se ve aumentada en los estudios más recientes [2]. Mientras que
dicha relación de 3 a 1 está sobrerrepresentada en
las formas RR, la proporción de ambos sexos es
prácticamente igual en la enfermedad primariamente progresiva (PP), un cambio que podría atribuirse
a una menor probabilidad de recaídas en los hombres. En el estudio retrospectivo de cohorte MSBase
realizado por Kalincik et al [3], diseñado para analizar el efecto del sexo en la incidencia de recaídas, se
incluyeron 23.000 pacientes de 176 centros en 65
países. Los resultados mostraron una frecuencia de
recaídas superior en mujeres (17,7%), pero más benignas, que afectan fundamentalmente a la vía visual y sensitiva, mientras que en los hombres las recaídas son menos frecuentes, pe­ro más graves. Afectan a vías como la piramidal, el tronco y el cerebelo,
que se han asociado clásicamente a peor pronóstico
por secuelas mayores.
La relación del sexo con la discapacidad a largo
plazo queda reflejada en los estudios de cohortes
que han demostrado una progresión más lenta en
las mujeres [4,5], si bien el estudio de las diferencias
de género en cuanto a evolución radiológica muestra que la atrofia de la sustancia gris en la EMRR no
depende del género [6].
En definitiva, existen evidencias para afirmar que
el sexo influye tanto en la susceptibilidad y expresión fenotípica como en la evolución de la EM. Las
causas aún se desconocen, pero se descarta el cambio en los criterios diagnósticos al no tener en
cuenta la fecha de diagnóstico, sino el inicio de la
enfermedad ajustado por año de nacimiento, así
como el aumento de la esperanza de vida, que sólo
modifica la prevalencia. Todo apunta al efecto de
las hormonas sexuales, aparte del papel de los cromosomas, y a las interacciones geneticoambientales o epigenéticas.
Nuevas evidencias sobre el
efecto de las hormonas sexuales
Según estudios preclínicos, la progesterona promueve un fenotipo antiinflamatorio Th2 in vitro y
reduce la gravedad de la encefalomielitis autoinmune experimental aguda y crónica. Los estudios observacionales realizados en mujeres embarazadas
muestran su papel remielinizante y protector. Sin
embargo, los resultados del estudio POPARTMUS
[7] han fracasado en demostrar una mejoría posparto en 300 pacientes tratadas con dosis elevadas
de progesterona (10 mg/día) y dosis bajas de estradiol (100 µg vía transdérmica, una vez a la semana).
En el modelo experimental de encefalomielitis au-
270
toinmune experimental, los resultados son controvertidos, ya que algunos estudios apoyan el beneficio clínico y el efecto neuroprotector de la progesterona, especialmente evidente en combinación con
el estradiol E2 [8], mientras que otros sugieren su repercusión en el aumento de la vulnerabilidad neural
al daño apoptótico [9] o la ausencia de efecto [10].
Los estrógenos en la encefalomielitis autoinmune experimental se comportan como inmunomoduladores periféricos, y como neuroprotectores en
el sistema nervioso central. En la EM, los bajos niveles de estrógenos durante el posparto se asocian
con un aumento de los brotes y, durante la menopausia (sobre todo inducida), con la aparición o empeoramiento de síntomas como la falta de concentración, memoria, fatiga, depresión y cefalea, entre
otros [11].
La testosterona ha demostrado favorecer la capacidad de remielinización en un modelo animal de
desmielinización inducida por cuprizona mediante
la inducción de un aumento de los progenitores de
oligodendrocitos y de la proteína glial fibrilar acídica (GFAP). En la EM, un estudio exploratorio del
efecto del tratamiento con testosterona en 10 pacientes con EMRR puso de manifiesto una disminución de la atrofia cerebral, mejora cognitiva y aumento del factor neurotrófico ciliar, aunque sin
efecto sobre las lesiones activas [12]. El trabajo de
Bove et al [13] presentado en esta edición del Congreso ECTRIMS encontró, además de una elevada
prevalencia de hipogonadismo hipogonadotrópico
en pacientes con EM (39%), una correlación inversa
entre los resultados del Symbol Digit Modality Test
y los niveles basales de testosterona libre, aunque
no con la relación testosterona/estradiol; unos hallazgos que asocian la testosterona con peores resultados clínicos, si bien su posible papel neuroprotector o como marcador de la gravedad de la enfermedad aún está por determinar.
Componente genético, factores
desencadenantes y epigenética
Contribución genética
Aún queda mucho por hacer en cuanto al estudio
del componente genético de la EM. Así lo ponen de
manifiesto hechos como:
– La reducción de las estimaciones del estadístico
λs, que refleja la agregación familiar, es decir, el
riesgo de recurrencia, de que un hermano de un
paciente con EM tenga la enfermedad, y que se
han visto claramente disminuidas desde valores
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Novedades presentadas en el XXIX Congreso del ECTRIMS
iniciales de 20-40 a valores de 6,3 en los últimos
estudios [14].
– La existencia de una mayor probabilidad de hallar asociaciones reales entre alelos comunes y la
enfermedad con mayores tamaños muestrales [15].
– El aumento en los últimos años del número de
asociaciones genéticas identificadas, llegando a
superar las 100 en el año 2013 [16].
– La ampliación de la lista de genes asociados con
la EM fuera de la región HLA mostrada por el estudio ImmunoChip (considerado hasta la fecha
como el mayor experimento en el análisis genético de las variaciones comunes en la EM) [17].
Este último trabajo ha descrito el mapa genético más
completo de susceptibilidad a la EM, ampliando la
lista de genes asociados con la EM a 110 variantes
genéticas comunes fuera de la región HLA, la mayoría de ellas (54%) localizadas en regiones intergénicas, el 43% en regiones intrónicas y sólo un 3% en
regiones codificantes exónicas. Estos hallazgos apuntan a la existencia de variantes raras aún por identificar, que contribuirán a caracterizar mejor el componente genético de la EM.
Los mecanismos subyacentes por los cuales el
alelo HLA-DRB*15:01 confiere un mayor riesgo
para el desarrollo de la enfermedad todavía se desconocen. Investigadores del Centro de Esclerosis
Múltiple de Cataluña [18] han investigado el perfil
de expresión génica con microarrays en células de
sangre periférica de pacientes estratificados de acuerdo con la presencia de este alelo. Los hallazgos apuntan a un papel de las vías coestimuladoras de las
células T helper en el aumento del riesgo a la EM
observado en los individuos HLA-DRB1*15:01 positivos y sugieren una interacción génica entre el
alelo HLA-DRB1*15:01 y otros genes conocidos de
susceptibilidad a la EM.
La farmacogenética se presenta como una puerta abierta a la identificación de variantes genéticas
que responden al tratamiento. Hasta la fecha hay
dos estudios publicados de asociación de genoma
completo en relación con el interferón β [19,20],
con asociaciones identificadas aún pendientes de
validar en cohortes amplias de pacientes. Pero, sobre todo, destaca el desarrollo de anticuerpos neutralizantes en pacientes tratados con interferón, probablemente mediado genéticamente por alelos de
HLA de clase II, tal y como se observó en el estudio
de Hoffmann et al [21], en pacientes con el alelo
HLA-DRB1*0401 y HLA-DRB1*0408, y que presentaban un mayor riesgo de desarrollar anticuerpos
neutralizantes. En línea con este efecto favorecedor
de alelos del HLA en el desarrollo de anticuerpos
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neutralizantes se mostraron los hallazgos del trabajo de Link et al recientemente publicado [22]. Estos
resultados replican los previamente publicados por
Hoffmann et al [21] y muestran una asociación entre el riesgo elevado de desarrollar anticuerpos neutralizantes y el alelo DRB1*0401 en pacientes tratados con interferón β-1b, así como una asociación
con el principal alelo de riesgo genético para la EM
DRB1*15 en pacientes tratados con interferón β-1a.
Por su parte, el estudio de variantes genéticas en los
receptores tipo Toll (TLR) muestra una asociación
del polimorfismo del TLR6 y un mayor riesgo de
desarrollar anticuerpos neutralizantes [23].
La relación entre polimorfismos de genes asociados a la EM y la expresión de genes proximales
ha sido investigada por el grupo de James [24] para
entender el impacto de la genética en la patogenia de
la EM. Para ello, analizaron el transcriptoma mediante secuenciación del ARN de células mononucleares de 120 pacientes con EM –105 EMRR, nueve
EM secundariamente progresivas (SP) y seis EMPP–.
Para cada variante genética asociada con la enfermedad, identificada dentro del proyecto ImmunoChip, estudiaron la expresión de los genes situados
dentro de los 400 kb a cada lado de dicha variante o
polimorfismo (single-nucleotide polymorphism). Como
principales resultados, destaca la región r201202118
en desequilibrio de ligamiento con otros polimorfismos asociados con la expresión diferencial de los
genes CYP27B1, METTL21B, TSFM y, en particular, METTL21B, cuya expresión se encuentra muy
disminuida en los pacientes portadores del genotipo de riesgo. Estos resultados confirman los hallazgos previos de un trabajo español en el que participaron colaboradores de la Red Española de Esclerosis Múltiple [25].
Factores desencadenantes de la EM: nuevos y
más eficaces enfoques para prevenir la enfermedad
La investigación epidemiológica rigurosa es fundamental, ya que va a mejorar el conocimiento de los
factores ambientales implicados en la EM, siendo a
este nivel donde se puede obtener de forma más plausible una prevención o una reducción del riesgo de
desarrollar la enfermedad.
La implicación de los virus en la patogenia de la
EM es conocida; sin embargo, la relación entre las
infecciones víricas como desencadenantes de la enfermedad sigue sin resolverse, entre otros aspectos
porque se desconoce la etapa de la enfermedad en
la que ejercen su efecto y el modo de interacción
con otros factores ambientales y genéticos. Existe una
creciente evidencia sobre los virus involucrados en
271
O. Fernández, et al
la enfermedad, principalmente el virus de EpsteinBarr (VEB) y los retrovirus humanos endógenos.
Estos últimos pueden modular la respuesta inmune
por mecanismos de respuesta innata o adaptativa, o
actuar sobre la expresión de genes próximos. Su
asociación con la EM se ha evidenciado en numerosos trabajos publicados que muestran la presencia de partículas retrovirales en cultivos celulares
de linfocitos de pacientes con EM y no en sujetos
controles [26,27].
La infección por el VEB es uno de los factores de
riesgo en la aparición de la enfermedad mejor documentado. Como potencial mecanismo biológico
subyacente implicado, se propone una expansión de
células T autorreactivas viricoespecíficas, en respuesta a la infección de los linfocitos B, que atraviesan la barrera hematoencefálica y pueden desencadenar la EM. La seroprevalencia del VEB y los niveles elevados tanto del antígeno de la cápside (VCA)
como del antígeno nuclear (EBNA) son frecuentes
en la población pediátrica con EM [28,29]. Los pacientes con mononucleosis infecciosa tienen un riesgo 2-3 veces superior de desarrollar EM [30], y los
pacientes con EM presentan unos niveles incrementados del antígeno nuclear del VEB (EBNA-1)
que pueden preceder a la aparición de la enfermedad [31]. El incremento de la respuesta inmune selectiva al EBNA-1 en pacientes con síndrome clínico aislado ha sugerido su posible papel como marcador pronóstico de conversión a esclerosis múltiple clínicamente definida (EMCD) [32]. Sin embargo, un trabajo de Khule et al [33] para definir variables
que pueden predecir mejor la conversión de síndrome clínico aislado a EMCD estudió los siguientes factores como posibles contribuyentes, de forma independiente, al riesgo asociado a bandas oligoclonales (BOC) de inmunoglobulina G (IgG) y
lesiones hiperintensas en T2 sugestivas de desmielinización en resonancia magnética (RM) basal: respuesta humoral sistémica al VEB, niveles séricos de
vitamina D, evidencia bioquímica de consumo de
tabaco (determinación de cotinina) y determinación
de IgG-citomegalovirus. Los resultados mostraron
que la presencia de BOC y lesiones en la RM incrementaban de forma independiente el riesgo de conversión a EM, y encontraron una asociación débil
con la vitamina D. Los niveles de cotinina sérica y
los anticuerpos anti-EBNA-1 no resultaron predictores de la conversión a EM, si bien los pacientes
con títulos de IgG EBNA-1 más elevados presentaban un mayor porcentaje de BOC positivas.
La relación epidemiológica entre EM e infección
por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y
tratamiento antirretroviral es muy débil, a pesar de
272
una edad de aparición y prevalencia similares en
ambas entidades, ya que sólo se han descrito 10 casos de pacientes con VIH y EM en los últimos 30
años. Los últimos datos del Registro Nacional Danés, en el que 5.018 pacientes con VIH fueron emparejados con 50.194 controles por edad y sexo,
mostraron un único paciente con VIH que desarrolló EM, lo que confiere un riesgo relativo bastante
bajo de 0,3. Estos resultados son similares a los encontrados en un registro inglés, en el que se determinó un riesgo relativo de desarrollar la enfermedad del 0,38, y que se redujo a un 0,22 tras un año
de seguimiento, tiempo en el que previsiblemente
estos pacientes estaban con tratamiento antirretroviral. Estos resultados han sido el punto de partida
para diseñar el primer ensayo clínico con el objetivo de investigar las infecciones como causa de la
EM. Se trata del proyecto CHARCOT INSPIRE, un
estudio piloto con raltegravir en las formas recurrentes de la enfermedad, y cuyos resultados se presentarán en la próxima edición del ECTRIMS.
A la evidente relación establecida con el tabaquismo se suman los resultados del trabajo presentado por el grupo de Alfredsson [34], que muestran
que la duración e intensidad del consumo de tabaco
contribuyen de forma independiente al aumento del
riesgo de la enfermedad, un efecto perjudicial que
disminuye una década después de dejar de fumar.
El consumo de sal se ha visto asociado con un
incremento de la actividad clinicorradiológica de la
EM en un reciente estudio de Farez et al [35], que
demuestra una mayor tasa de brotes, actividad en la
RM y la carga lesional en T2 en el grupo de pacientes con una ingesta de sal más elevada, así como un
incremento de 3,65 en el número de lesiones en RM
por gramo de sal diaria consumida; datos que no se
correlacionaron con los niveles de sodio sérico.
Un reciente análisis de posibles factores con valor
predictivo para la edad de aparición de la EM en
2.511 pacientes daneses presentado por Oturai et al
[36] ha determinado que un índice de masa corporal
elevado a los 20 años, mononucleosis previa, consumo de alcohol elevado entre los 15-19 años, y ser homocigoto para HLA-DRB1*15.01 se asocian con la
aparición de la enfermedad en edades más jóvenes.
Interacciones geneticoambientales
como causas de esclerosis múltiple
Afortunadamente, cada vez son más conocidos los
factores de riesgo que van a dar lugar a un síndrome clínico. El objetivo actual es profundizar en los
fenotipos intermedios, es decir, en los mecanismos
moleculares o funciones celulares alteradas que po-
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Novedades presentadas en el XXIX Congreso del ECTRIMS
drían estar implicados en el desarrollo de rasgos paraclínicos tipo lesiones desmielinizantes y asintomáticas en T2, que posteriormente en muchos casos dan lugar a un síndrome neurológico aislado o
EM. Hay trabajos ambiciosos con el fin de identificar nuevas variables genéticas asociadas con EM,
como el mencionado estudio ImmunoChip [17], si
bien las nuevas vías de estudio deben dirigirse a
identificar dónde ejercen su efecto los alelos de riesgo (en el sistema nervioso central o en la periferia)
y el nivel molecular sobre el que actúan (expresión
de proteínas, expresión de ARN mensajero, transcripcional o postranscripcional). Como ejemplo, el
estudio de Ottoboni et al [37] ha demostrado que la
estimulación de monocitos con factor de necrosis
tumoral α (TNF-α) altera la expresión de diferentes
genes de riesgo en la EM, de algunos de los cuales
no se conocía su sensibilidad al TNF-α; estos hallazgos sugieren una interrelación entre los distintos
genes implicados en la enfermedad. Con el objetivo
de entender las consecuencias funcionales de las
variantes genéticas de susceptibilidad a EM, De Jager tiene actualmente en marcha varios proyectos.
En línea con lo expuesto, destacan el ImmVar Project, una revisión sistemática de loci de susceptibilidad, y los proyectos PhenoGenetic y CLIMB, para
identificar cuáles son las vías moleculares que se
ven afectadas por los loci de susceptibilidad genética. Destaca el hecho de que menos del 40% de los
alelos de riesgo para la EM influye directamente en
la expresión génica, y el resto está implicado en funciones reguladoras. Otro resultado destacable es que
la estirpe mieloide desempeña un papel importante
en la susceptibilidad a la enfermedad.
La importancia de la genética y del ambiente en
la EM ha dado paso a la evidencia de que la susceptibilidad a la enfermedad está determinada por cambios epigenéticos o cambios heredables en la expresión génica que no se corresponden a cambios en la
secuencia de ADN, y que suelen deberse a factores
medioambientales. Muchos de los cambios epigenéticos en la EM se consideran localizados en la región MHC, no sólo a raíz de nuevos estudios, sino
también basándose en datos previos que han demostrado cambios intergeneracionales en la frecuencia
del alelo HLA-DRB1*15 en mujeres [38], así como
una relación mujer/hombre en la EM mayor en los
pacientes HLA-DRB1*15(+) frente a los pacientes
HLA-DRB1*15(–) [39]. Además del incremento en
la relación mujer/hombre que viene demostrando
la epidemiología genética en las últimas décadas
[40], se ha objetivado un efecto del origen parental
en la susceptibilidad a la enfermedad, de manera que
aquellos hermanastros que comparten madre con
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EM tienen mayor riesgo de desarrollar la enfermedad que los que comparten padre afecto [41]. Todos
estos datos en relación con el sexo femenino en la
EM implican mecanismos epigenéticos.
Ha quedado demostrado que el tabaco y la dieta
(vitamina D y folato) son factores de riesgo ambientales que influyen en la expresión génica vía mecanismos epigenéticos, como la metilación del ADN,
modificación de histonas o micro-ARN [42]. Como
ejemplo, la metilación del ADN en dinucleótidos
CpG en células T CD4+ aisladas de pacientes con
EMRR y su contribución en la patogenia de la enfermedad ha sido investigada por el grupo de Graves, y han encontrado una señal diferencial de metilación en el cromosoma 6 entre pacientes y sujetos
controles que correspondía a la región del HLA, en
particular en el gen HLA-DRB1, y que se mostraba
más hipometilada en pacientes con EM, sobre todo
en los portadores del alelo HLA-DRB1*15:01.
La interacción genética con la vitamina D está
documentada. El riesgo de padecer la enfermedad se
asocia con el mes de nacimiento y el genotipo HLADRB1 [43], una interacción que comenzó a entenderse a raíz del hallazgo de un elemento de respuesta
a la vitamina D en la región promotora del gen HLADRB1 [44], pero que se complica a medida que salen
a la luz nuevos resultados, como los derivados del
estudio del mapa genómico del receptor de la vitamina D, que muestran la existencia de 2.776 regiones genómicas ocupadas por dicho receptor, y de
229 genes que cambian su expresión en respuesta a
la vitamina D, especialmente en enfermedades autoinmunes o en determinados tipos de cáncer [45]. Un
estudio reciente en población adolescente ha demostrado que la deficiencia grave de la vitamina D
provoca cambios en la metilación del ADN de los
leucocitos [46], lo cual demuestra que dicha deficiencia da lugar a cambios epigenéticos involucrados en la regulación de las células inmunes.
La interacción entre la obesidad en la adolescencia y los genes de riesgo HLA incrementa el desarrollo de la EM. Este hallazgo proviene de los nuevos datos derivados del estudio sueco EIMS, que se
lleva realizando desde el año 2005 con el objetivo
de estudiar factores genéticos, ambientales y las interacciones en relación con el riesgo de desarrollar
EM, y que hasta la fecha cuenta con un total de
2.400 casos incidentes de EM y 4.800 controles.
Concretamente, los datos de la cohorte del estudio
EIMS, coincidente con los derivados de una cohorte de la Universidad de California (KPNC), han demostrado que el índice de masa corporal elevado en
la adolescencia incrementa el riesgo de susceptibi­
lidad a EM, y esto es así sobre todo en pacientes
273
O. Fernández, et al
HLA-DRB1*15(+) y HLA-A*02(–). Entre las posibles explicaciones, se sugiere que la obesidad podría inducir un estado crónico de bajo grado de inflamación que favorecería la activación de la autoinmunidad del sistema nervioso central, que la leptina podría ser un nexo de unión entre obesidad,
estado metabólico y autoinmunidad, o que la obesidad estaría ligada a niveles bajos de vitamina D,
siendo esta última poco probable, al no modificarse
los resultados por la exposición solar.
Esclerosis múltiple pediátrica
Entre un 4,5-9% del total de las EM se inician antes
de los 18 años. En el año 2007, el Grupo de Estudio
Internacional de Esclerosis Múltiple Pediátrica publicó un trabajo de referencia en el que se establecieron unas definiciones de consenso para las distintas enfermedades desmielinizantes de la edad pediátrica [47]. Este grupo de pacientes tiene unas ca­
racterís­ticas epidemiológicas y clínicas especiales.
Al igual que ocurre en la edad adulta, es más frecuente en las mujeres, aunque por debajo de los 11
años esta relación mujer/varón casi se equipara, y a
medida que se alcanza la adolescencia es más frecuente en mujeres. La mayoría de los pacientes comienza con una forma RR, y los casos de evolución PP
son anecdóticos. Los afectados sufren una mayor
tasa de brotes en los dos primeros años, el intervalo
entre el primer y segundo brote es menor, y pueden
alcanzar cierta discapacidad a una edad más temprana. En los últimos años se han realizado varios
estudios sobre el deterioro cognitivo en esta población de pacientes, y se ha observado que el 30-70%
presenta alteraciones cognitivas desde fases incipientes de la enfermedad, con las consecuencias académicas y sociales que puede conllevar a esta edad.
El diagnóstico diferencial requiere la exclusión
de otras enfermedades desmielinizantes típicas en
la edad pediátrica, como la encefalomielitis aguda
diseminada, con un pronóstico mucho mejor. Existen distintos criterios de RM específicos de la edad
pediátrica [48,49], pero se siguen utilizando los de
Barkhof-Tintoré, aunque se sabe que en esta etapa
pediátrica tienen una menor sensibilidad que en la
edad adulta. Es frecuente observar lesiones con un
mayor componente inflamatorio, difusas, mal definidas y más edematosas, y un mayor número de lesiones en territorio posterior [50]. En las primeras
fases se observan menos agujeros negros, menos
lesiones corticales y menos atrofia cerebral. El estudio del líquido cefalorraquídeo puede mostrar algunas peculiaridades. En uno de los estudios de refe-
274
rencia de Chabas [51], los pacientes menores de 11
años presentan un perfil inflamatorio distinto al de
los adolescentes. En menores de 11 años puede aparecer pleocitosis neutrofílica, menor porcentaje de
BOC positivas y secreción intratecal de IgG, y en
adolescentes se observan hallazgos parecidos a los
adultos, con incremento de IgG y secreción intratecal de BOC. Estos hallazgos tienen una explicación
inmunológica, que se relaciona con el papel fundamental de la inmunidad innata en los pacientes más
jóvenes frente a la adaptativa.
En cuanto al pronóstico en esta población de pacientes, se debe comentar que existen pocos estudios longitudinales sobre la historia natural de la
enfermedad. Se describe que pueden evolucionar a
una forma SP a una edad más temprana. Los pacientes se mantienen en una evolución RR mucho
más tiempo, pero pueden alcanzar una evolución
SP en torno a unos 10 años antes que la población
adulta, y con una media de 35 años.
En cuanto al tratamiento modificador de la evolución de la enfermedad, el Grupo de Estudio Internacional de Esclerosis Múltiple Pediátrica [47] recomienda que todos los pacientes pediátricos con EM
sean considerados para el tratamiento con interferón β o acetato de glatiramero desde el diagnóstico
de la enfermedad. Estos fármacos han demostrado
eficacia en la reducción de la tasa anual de recaídas
similar a la observada en adultos. Desafortunadamente, un porcentaje alto de este grupo discontinúa
el tratamiento por intolerancia, persistencia de recaídas y falta de adhesión. Se han notificado varios
trabajos que proceden de experiencias personales
con fármacos co­mo el natalizumab, que pueden ser
eficaces siguiendo las indicaciones de ficha técnica
similares a las de los adultos. Se está realizando el
primer ensayo clínico con fingolimod en esta población de pacientes. Los nuevos fármacos orales pueden ser una alternativa interesante en un futuro.
Inflamación y daño tisular
en la esclerosis múltiple
Mecanismos de inflamación
Bar-Or [52] se centró en el estudio de cohortes pediátricas, debido a la posibilidad que ofrece de estudiar eventos en fases muy tempranas de la enfermedad, como una aproximación para identificar posibles dianas antigénicas y estudiar el papel de los
distintos tipos celulares implicados en los mecanismos de inflamación. La respuesta aumentada de células T frente a antígenos de la mielina que se ob-
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Novedades presentadas en el XXIX Congreso del ECTRIMS
serva no sólo en niños con enfermedades desmielinizantes, sino también en aquellos con procesos no
inflamatorios del sistema nervioso central y enfermedades autoinmunes, como diabetes mellitus tipo 1,
implica mecanismos de disregulación inmune compartidos y combinados de las diferentes enfermedades, y desafía la visión existente de que las células
autorreactivas del sistema nervioso central, de forma inherente, median la enfermedad en etapas tempranas de la EM. De manera interesante, las técnicas de proteómica en el líquido cefalorraquídeo no
muestran proteínas procedentes de la mielina compacta, que actuarían como dianas antigénicas iniciales, sino proteínas del aparato axoglial, como neurofascina y contactina, entre otras, que podrían estar indicando un papel patogénico en la enfermedad [53], y que plantean el modelo alternativo de la
teoría patogénica basado en una alteración primaria en el sistema nervioso central que desencadena
una respuesta inmune, con la subsecuente lesión
inflamatoria del sistema nervioso central [54]. La EM
es un proceso inflamatorio continuo, como podemos comprobar por la expansión epitópica que se
refleja en suero en tan sólo tres meses tras la aparición del síndrome clínico aislado en niños (Quintana, datos no publicados).
En los últimos años, las células Th17 han adquirido un papel fundamental. En pacientes sometidos
a trasplante de médula ósea, disminuye la respuesta
Th17 y no la respuesta Th1 como mecanismo subyacente a la disminución de la actividad de la enfermedad que se observa en estos pacientes [55]. Por su
parte, la participación de las células B va más allá del
proceso conocido de producción de anticuerpos y
presentación antigénica. Se ha demostrado que producen citocinas tóxicas para los oligodendrocitos en
estudios in vitro [56], y que forman centros germinales ectópicos cuya presencia contribuye a la patología de la sustancia gris subpial y al desarrollo de
un curso clínico acelerado de la enfermedad [57].
Mecanismos de daño tisular
Kerschensteiner [58] centró el daño tisular neuroinflamatorio en el axón y en cómo las nuevas técnicas de microscopia in vivo pueden ayudar a entender mejor los mecanismos implicados. Como ejemplo, destaca el trabajo de Nikic et al [59], en el cual,
mediante imágenes in vivo, los autores identificaron en un modelo murino de EM una forma de
daño axonal no descrita hasta la fecha, y que denominaron ‘degeneración axonal focal’. La describen
como un proceso secuencial, que comienza con edemas focales y progresa hasta la fragmentación del
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axón. Curiosamente, no todos los axones inflamados progresan, sino que un 30% se recupera espontáneamente. El primer signo de daño parece ser una
alteración morfológica mitocondrial, restringida a
áreas de infiltración inflamatoria incluso cuando la
mielina está intacta, desencadenada por especies
reactivas de microglía activada. De hecho, el tratamiento con antioxidantes recupera el 80% de los
axones en fase de daño inflamatorio. Asimismo, el
bloqueo del influjo de calcio al interior del axón
previene la oxidación mitocondrial, lo que demuestra la relación causal entre ambos mecanismos.
El daño oxidativo asociado al daño del ADN mitocondrial se ha mostrado como la vía dominante
de degeneración y daño tisular en las lesiones corticales en un trabajo de Wimmer et al [60] diseñado
para identificar mecanismos específicos que conducen a la desmielinización primaria tipo placa y neurodegeneración. El análisis neuropatológico, combinado con el estudio de expresión génica en cerebros
post mortem de pacientes con EM, meningitis, enfermedad de Alzheimer y sujetos controles, ha identificado una expresión diferencial de 301 genes relacionados con la EM, la mayoría de ellos implicados
en procesos de inflamación y estrés oxidativo.
En otra línea, la inflamación microglial podría
estar implicada en la inflamación difusa de la sustancia blanca, que, según el trabajo de Bramow et al
[61], se encontraría asociada con una remielinización menos permanente y una supervivencia reducida, al menos en la EM progresiva. El análisis inmunohistoquímico de muestras de pacientes con
formas progresivas mostró una menor carga de
desmielinización en zonas de la sustancia blanca
con formación de nódulos microgliales, así como
áreas de desmielinización en zonas aparentemente
remielinizadas con inflamación residual.
El sustrato histopatológico de la atrofia cortical
aún se desconoce, si bien nuevos hallazgos de RM
aportados por el estudio de Klaver et al [62] en 11
cerebros post mortem concluyen que, aunque la distribución histológica es heterogénea, la atrofia de la
sustancia gris visible en la RM tiene como sustrato
predominante una pérdida axonal y neuronal que
no se correlaciona con la desmielinización.
El patrón inmunológico de desmielinización también se muestra heterogéneo entre individuos, lo
cual sugiere que los mecanismos y dianas de daño
tisular en lesiones tempranas de EM pueden diferir
entre los distintos grupos de pacientes [63]. El análisis longitudinal del patrón lesional en muestras de
biopsias secuenciales o muestras de biopsia y autopsia mediante inmunohistoquímica muestra una
homogeneidad histopatológica que se mantiene en
275
O. Fernández, et al
Tabla. Papel de los biomarcadores en el suero y el líquido cefalorraquídeo.
Activación inmune
y daño tisular
Activación inmune
Niveles séricos de marcadores de superficie,
ARNm, micro-ARN, etc.; niveles en el LCR de
citocinas/quimiocinas, MMP, etc.
Factores inmunes
solubles
Niveles séricos de citocinas, anticuerpos,
micro-ARN, etc.
Daño tisular
Niveles séricos de neurofilamentos; niveles
en el LCR de MBP, neurofilamentos, etc.
KIR4.1
Bandas oligoclonales intratecales
Diagnóstico/pronóstico
Índice de inmunoglobulina G
Quitinasa 3-like 1 en el síndrome clínico aislado
Subunidad ligera de los neurofilamentos en el síndrome clínico aislado
Gammapatía monoclonal (interferón β)
Farmacovigilancia
Cribado inicial
Serología VVZ, VJC (inmunosupresión)
Serología VJC (natalizumab)
Seguimiento
CD56 brillantes (daclizumab)
Anticuerpos neutralizantes (interferón β y natalizumab)
Potenciales marcadores
sustitutivos del tratamiento
Potenciales futuros
marcadores de
respuesta basal
Degeneración axonal
Niveles en el LCR de neurofilamentos
Distintivo del interferón de tipo 1
Patogénesis y activación inmunológica
Perfiles transcriptómicos de células mononucleares de sangre periférica
Los anticuerpos anti-MOG podrían asociarse con un
amplio espectro de enfermedades desmielinizantes
del sistema nervioso central. Un estudio reciente
muestra títulos elevados en población pediátrica
con encefalitis aguda diseminada, EM, neuromielitis óptica, AQP-4(–), neuritis óptica aislada o mie­
litis transversa, pero no en los adultos con dichas
patologías [71].
Otros estudios, utilizando arrays de ADN, han evidenciado una respuesta heterogénea de anticuerpos
frente a diferentes antígenos de la mielina, como
CNP, MBP, MOG y PLP [72]. Es importante destacar
el hecho de que el tratamiento con metilprednisolona disminuye claramente la reactividad de autoanticuerpos, de cara a la realización, en la práctica clínica, de punción lumbar en pacientes en tratamiento
con corticoides, por posibles resultados negativos.
ARNm: ARN mensajero; LCR: líquido cefalorraquídeo; MBP: proteína básica de la mielina; MMP: metaloproteinasas de la matriz; VJC: virus John Cunningham; VVZ: virus de la varicela zóster.
cada paciente, una observación con implicaciones
potencialmente importantes para el enfoque terapéutico individualizado.
Biomarcadores en el líquido cefalorraquídeo:
estado actual y aplicación clínica
Diagnóstico y pronóstico de la enfermedad
El canal de potasio KIR4.1 ha demostrado ser una
diana de la respuesta de autoanticuerpos en un grupo de pacientes con EM [64], al presentar unos niveles séricos más elevados, en comparación con
otras enfermedades neurológicas y sujetos controles. No obstante, aunque los resultados han sido re-
276
plicados en dos grupos independientes, es necesaria su evaluación en otras series. Las BOC de IgM
predicen una mayor discapacidad y una mayor actividad de la enfermedad [65,66] (Tabla).
La quitinasa 3-like 1 se ha validado como un marcador pronóstico de conversión a EM y de gravedad
de la enfermedad en pacientes con síndrome clínico aislado [67], y la subunidad ligera de los neurofilamentos (NfL) aparece como buen marcador pronóstico de la evolución a EM de los síndromes neurológicos aislados [68] (Tabla).
La utilidad de la GFAP en el líquido cefalorraquídeo en el diagnóstico y pronóstico de enfermedades inflamatorias desmielinizantes (neuromielitis
óptica, neuromielitis óptica seronegativa, EM, enfermedad desmielinizante tumefactiva y enfermedad de Behçet) la abordaron Nishiyama et al [69]
sobre la base de estudios patológicos previos en
neuromielitis óptica que muestran una extensa pérdida de GFAP y de acuaporina-4 (AQP-4), sobre
todo en regiones perivasculares [70]. Como principales resultados se destacaron los niveles elevados
de GFAP que se observan en el líquido cefalorraquídeo de pacientes con neuromielitis óptica, y un
caso de neuromielitis óptica seronegativa con elevados niveles de GFAP que posteriormente seroconvierte. Estos hallazgos reflejan un daño astrocitario y el posible papel de la GFAP como biomarcador de neuromielitis óptica en determinados casos.
Daño axonal y neuroprotección
La presencia de neurofilamentos en el líquido cefalorraquídeo como posible marcador de neurodege-
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Novedades presentadas en el XXIX Congreso del ECTRIMS
neración, junto con los hallazgos preclínicos y a
efectos de la pérdida de volumen neuronal que sugieren un posible efecto neuroprotector del fingolimod, han sido las premisas para el desarrollo de un
estudio que pretendía demostrar una reducción de los
niveles de NfL en los pacientes del estudio FREEDOMS tratados con fingolimod (0,5 mg y 1,25 mg)
durante un año [33]. Después de 12 meses de tratamiento, se observó una reducción significativa en
los niveles de NfL frente a placebo (p = 0,001), que
se asoció con ambas dosis de fingolimod.
En línea con lo expuesto, el tratamiento con natalizumab también disminuye claramente los niveles de NfL en el líquido cefalorraquídeo, y posiblemente la acumulación de daño axonal en las formas
recidivantes de EM [73]. Estos hallazgos refuerzan
la justificación de la determinación de los NfL como
medida de neurodegeneración y su uso en el seguimiento del posible papel neuroprotector del tra­
tamiento. Además, la liberación de NfL al líquido
cefalorraquídeo se ha asociado estrechamente con
la presencia de BOC de IgM [74].
Predicción del riesgo
Las BOC de IgM frente a lípidos han resultado ser
un factor protector del desarrollo de leucoencefalopatía multifocal progresiva en los pacientes tratados con natalizumab. Un estudio nacional en 365
pacientes con EM tratados con natalizumab ha demostrado que el porcentaje de pacientes con leucoencefalopatía multifocal progresiva es superior entre los pacientes negativos para BOC de IgM frente
a lípidos que entre los de BOC de IgM(+). Asimismo, la combinación de la IgM con el factor de estratificación del riesgo de leucoencefalopatía multifocal progresiva en presencia de anticuerpos antiVJC mostró un riesgo de desarrollar leucoencefalopatía multifocal progresiva similar entre los pacientes anti-VJC(–) y entre los pacientes anti-VJC(+) e
IgM(+), mientras que el grupo de mayor riesgo eran
los pacientes anti-VJC(+) e IgM(–).
Otra novedad en la identificación de nuevos
biomarcadores para predecir el riesgo de leucoencefalopatía multifocal progresiva viene del trabajo
de Schneider et al [75], quienes han evaluado el papel de los niveles de L-selectina (CD62L). Para ello,
analizaron y compararon los niveles de L-selectina
en pacientes tratados con natalizumab que desa­
rro­llaron leucoencefalopatía multifocal progresiva
con aquellos que no la desarrollaron. Asimismo,
compararon con controles sanos, pacientes con EM
no tratados y pacientes que desarrollaron leucoencefalopatía multifocal progresiva sin tratamiento
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con natalizumab. De forma sorprendente, la L-selectina (CD62L) mostró una fuerte correlación con
el desarrollo de la leucoencefalopatía multifocal
progresiva. El porcentaje de expresión de L-selectina (CD62L) por las células T CD4+ fue significativamente inferior en los pacientes que desarrollaron
leucoencefalopatía multifocal progresiva previamente al diagnóstico comparados con los pacientes
tratados con natalizumab sin leucoencefalopatía
multifocal progresiva, unos hallazgos que apuntan
a que una falta de expresión de L-selectina (CD62L)
puede ser un biomarcador para la evaluación individual del riesgo de leucoencefalopatía multifocal
progresiva y, por tanto, se podría incorporar como
posible medida dentro de la estrategia de la estratificación del riesgo en pacientes tratados con natalizumab. De hecho, los autores concluyen que una
determinación de niveles de selectina < 15% después de 18 meses de tratamiento que se repite al
cabo de un mes resulta motivo para considerar el
cese del tratamiento. Obviamente, son datos que necesitan la validación en una cohorte mayor de pacientes.
Conclusiones
La EM es más frecuente en las mujeres, aunque se
comporta de forma más benigna, estando las hormonas gonadales parcialmente implicadas en estos
cambios, y cuya función resulta dependiente de la
dosis y la edad en ensayos clínicos. En general, la evidencia disponible sugiere que las hormonas sexuales femeninas tienen más efecto antiinflamatorio y
la testosterona más actividad neuroprotectora.
Los estudios de la caracterización del componente genético de la enfermedad encuentran nuevas asociaciones o variantes genéticas raras, y la
lista de genes de riesgo para la enfermedad se amplía a 110 fuera de la región HLA. Las nuevas evidencias sobre el principal factor de riesgo genético
para la EM sugieren cambios epigenéticos que modifican la expresión de los genes.
Aparte de los ya conocidos factores ambientales
de riesgo para la EM, los nuevos factores desencadenantes apuntan hacia las infecciones y hábitos de
vida, como un elevado consumo de tabaco e ingesta
de sal, así como un índice de masa corporal elevado
y consumo de alcohol entre los más jóvenes. La importancia de la genética y del ambiente en la EM ha
dado paso a la evidencia de que la susceptibilidad a
la enfermedad está determinada por cambios epigenéticos, muchos de los cuales se consideran localizados en la región MHC, a pesar de que la confir-
277
O. Fernández, et al
mación molecular de dichos mecanismos y su localización continúa siendo difícil.
En los mecanismos de inflamación, las proteínas
del complejo axoglial actúan como dianas antigénicas iniciales en lugar de las proteínas de mielina, y la
respuesta Th17 interviene en la disminución de la
actividad de la enfermedad. Las células B se han visto implicadas en la producción de citocinas tóxicas
para los oligodendrocitos. La oxidación mitocondrial inducida por especies reactivas procedentes de
la microglía precede al cambio morfológico del axón
y desencadena una degeneración axonal local que
puede ser reversible. Este daño oxidativo es la vía
dominante de degeneración y lesión tisular en las
lesiones corticales de EM. La atrofia de la sustancia
gris se explica por la pérdida axonal y neuronal, y no
se correlaciona con la desmielinización, y en las formas progresivas, la inflamación difusa se asocia con
una remielinización menos permanente.
Entre las novedades de los biomarcadores en el
líquido cefalorraquídeo destaca la validación de la
quitinasa 3-like 1 como marcador pronóstico de conversión a EM. Las BOC de IgM y la L-selectina se
podrían incorporar como posibles medidas dentro
de la estrategia de la estratificación del riesgo en
pacientes tratados con natalizumab.
La segunda parte de este artículo [76] se centra
en la imagen del diagnóstico y diagnóstico diferencial, en la monitorización clínica y paraclínica de la
neurodegeneración, progresión y discapacidad, y en
la imagen funcional y conectividad neural. Finalmente, la tercera parte [77] aborda los efectos del
tratamiento inmunomodulador en la historia natural de la EM, recoge posibles estrategias terapéuticas futuras que pasan por los modelos experimentales, y expone los ensayos clínicos en marcha y futuros tratamientos.
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Revisión de las novedades presentadas en el XXIX Congreso
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Esclerosis Múltiple (ECTRIMS) (II). Rev Neurol 2014 [in press].
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Revisión de las novedades presentadas en el XXIX Congreso
del Comité Europeo para el Tratamiento e Investigación en
Esclerosis Múltiple (ECTRIMS) (III). Rev Neurol 2014
[in press].
Review of the novelties presented at the 29th Congress of the European Committee for Treatment
and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS) (I)
Summary. The most relevant data presented at the 29th Congress of the European Committee for Treatment and Research in
Multiple Sclerosis (ECTRIMS), held in October 2013 in Denmark, were summarised at the sixth edition of the Post-ECTRIMS
Expert Meeting, held in Madrid in October 2013, resulting in this review, to be published in three parts. This first part of
the Post-ECTRIMS review presents an update on gender differences in multiple sclerosis (MS) as well as new evidence on
the impact of sex hormones on the disease. We should consider that there is still much to discover with regard to the
genetic components of the disease. Similarly, possible infections and lifestyle habits are added as triggers of the known
environmental risk factors for MS. The interaction between genetics and the environment has been increasingly implicated
as a cause of susceptibility to MS. With regard to the mechanisms of inflammation, axo-glial proteins, instead of myelin
proteins, may be the early antigenic targets, and B cells have been implicated in the production of cytokines toxic to
oligodendrocytes. Chitinase 3-like 1 (CHI3L1) is validated as a prognostic marker of conversion to MS, and immunoglobulin M
oligoclonal bands and L-selectin could be incorporated as possible measures of the risk stratification strategy in patients
treated with natalizumab.
Key words. Epigenetics. Inflammation. Multiple sclerosis. Sex. Tissue damage.
280
www.neurologia.com Rev Neurol 2014; 59 (6): 269-280