RIESGO DE PROLONGACIÓN DEL INTERVALO QT

RIESGO DE PROLONGACIÓN DEL INTERVALO QT (ARRITMIAS) CON
EL USO DE METADONA
En Suiza se han revisado las notificaciones de sospechas de reacciones adversas
asociadas al uso de metadona y se han identificado algunos casos graves de alteraciones
del ritmo cardiaco. La Agencia de Suiza ha ordenado incluir medidas de precaución en
la información técnica del medicamento.
El pasado 15 de enero de 2004, la Agencia Suiza de Medicamentos (Swissmedic)
ha publicado una nota informando de los cambios que han ordenado introducir
en los textos de información de las preparaciones concernidas de metadona. El
motivo ha sido la identificación de algunos casos infrecuentes pero graves de
alteraciones
del
ritmo
cardiaco
asociados
a
metadona
(http://www.swissmedic.ch/fr/medien/overall.asp?lang=3&theme=0.00090.0
0001&th)
La metadona es un opiáceo sintético, que se utiliza como terapia de sustitución
en caso de dependencia a la heroína, en dosificaciones individualizadas, a veces
elevadas. Como analgésico también se usa para aliviar los dolores agudos y
crónicos, en particular en personas que padecen cáncer. Se metaboliza a nivel
hepático, por la vía principal del citocromo P450 3A4 (CYP 450 3A4). Se elimina
principalmente en forma de metabolitos a nivel biliar y urinario. La
farmacocinética de la metadona presenta grandes variaciones interindividuales
y el fármaco presenta una semivida de eliminación particularmente lenta. En
caso de administración crónica puede prolongarse de 13 a 47 horas.
Desde 2002, se han publicado en revistas médicas casos como los citados. Los
artículos de Krantz y col 1,2 describen la asociación entre las torsade de pointes y
las dosis elevadas de metadona, así como una correlación positiva entre la dosis
de metadona y el intervalo QTc (QT corregida en base a la frecuencia cardiaca)
en los 17 pacientes que habían presentado torsade de pointes con dosis elevadas
de metadona (media de 397 mg diarios).
Hay que recordar que se han constatado también arritmias ventriculares
(prolongación del QTc, torsade de pointes y parada cardiaca) con un derivado de
la metadona, el levacetilmetadol (Orlaam®), medicamento cuya autorización se
suspendió en la Unión Europea en abril de 2001. Recientemente la FDA
estadounidense ha publicado estos riesgos del levacetilmetadol en una “Dear
Healthcare Profesional Letter” en septiembre de 2003, anunciando3 también la
inminente retirada del mercado en los EE.UU. de Orlaam®.
Notificaciones de casos
De un total de 272 notificaciones espontáneas recibidas en Suiza entre 1990 y al
final de septiembre de 2003 asociadas a la metadona, 42 (15,4%) se referían a
alteraciones del ritmo. Correspondían a 25 pacientes, 20 hombres y 5 mujeres,
con una edad media de 40 años. Todos los pacientes recibían metadona como
substitución de opiáceos, y en ningún caso como analgésico. Entre las arritmias
observadas, había 7 casos de torsade de pointes (con prolongación del QT
constatadas en 6 casos) y 14 casos de prolongación del QT sin torsade de pointes
se han identificado entre abril de 2001 y agosto de 2003. Las dosis diarias de
metadona estaban comprendidas entre 40 mg y 1.400 mg, con una mediana de
130 mg diarios. Los QTc se han medido desde 480 milisegundos (ms) hasta 720
ms (media de 566 ms). Las notificaciones de casos se han analizado según los
criterios internacionales. Entre los 11 casos que han sido sintomáticos –se tratan
principalmente de síncopes- en 5 de ellos se valoraron como ‘probables’ y en 1
de ellos se presentó una re-exposición positiva (se incrementó el intervalo QT
después de una re-exposición a la metadona). La relación de causalidad de la
metadona ha sido valorada como ‘posible’ para los 6 casos restantes.
En casi todas las notificaciones de casos, se han identificado uno o varios
factores de riesgo, o enfermedades concomitantes, tales como prolongación
congénita del intervalo QT, bloqueo aurículo-ventricular y bradicardia, así
como alteraciones electrolíticas (hipomagnesemia, hipopotasemia). Varios
pacientes presentaban también seropositividad al VIH y/o una hepatitis vírica,
siendo esta última un riesgo potencial para alterar la metabolización de la
metadona. En algunos casos, se han constatado interacciones farmacodinámicas
o farmacocinéticas (por inhibición del CYP 3A4) como con antidepresivos,
antibióticos, antifúngicos o por inhibidores de la proteasa, entre otros. Un caso
de toma de cocaína, sustancia con capacidad para prolongar el QT, se ha
identificado como sustancia sospechosa también en uno de los casos.
Finalmente, entre las notificaciones se han identificado 4 casos de bradicardia y
2 casos de bloqueo aurículo-ventricular completos. La bradicardia, asociada a
un bloqueo aurículo-ventricular de primer grado se encuentra publicado en la
literatura para la metadona intravenosa a dosis altas.
Recientemente se ha publicado por autores españoles4 una serie de 4 casos de
pacientes con VIH que recibían tratamiento anti-retroviral y altas dosis de
metadona, superiores a 200 mg diarios. Presentaron varios episodios sincopales.
En todos ellos se detectó una prolongación significativa del intervalo QTc, y en
3 de ellos se registraron 1 o más episodios de torsade de pointes. Los autores
concluyen que la secuencia de acontecimientos en estos casos sugiere que con
altas dosis de metadona se puede provocar prolongación del intervalo QT, que
facilita la aparición de síncopes y torsade de pointes.
Recomendaciones
Los datos disponibles y que se han comentado, sugieren que las dosis elevadas
de metadona pueden provocar una prolongación del intervalo QT y contribuir a
la aparición de torsade de pointes, particularmente en las situaciones de riesgo
siguientes. La nota5 de la Agencia de Suiza, Swissmedic, las describe así:
§ patologías cardiacas (insuficiencia cardiaca congestiva, hipertrofia
ventricular izquierda, bradicardia o prolongación congénita del intervalo
QT, entre otras);
§ alteraciones electrolíticas (hipomagnesemia, hipopotasemia, o cualquier
otra situación que pudiera entrañar estas alteraciones tales como vómitos
y diarreas persistentes, o tratamientos con diuréticos);
§ interacciones farmacodinámicas con sustancias susceptibles de provocar
prolongaciones del QT (por ejemplo: antiarrítmicos de la clase Ia y III,
ciertos antidepresivos);
§ interacciones farmacocinéticas en particular con los inhibidores del CYP
3A4 (por ejemplo, antifúngicos, macrólidos, inhibidores de la proteasa);
§ disfunción o empeoramiento de la función hepática, ya que
potencialmente puede provocar un incremento de las concentraciones
plasmáticas de la metadona.
En el momento de la prescripción de un tratamiento con metadona deben
valorarse estos factores de riesgo. En los casos en los que parezca aumentado el
riesgo se deben valorar los beneficios y los riesgos, y en su caso, debe hacerse
un ECG. La misma evaluación debe realizarse en los momentos que se valore
un incremento de la dosis.
Debe informarse al paciente que debe ponerse inmediatamente en contacto con
su médico en los casos de aparición de síntomas como síncopes o vértigos y
palpitaciones no habituales.
Referencias bibliográficas
1. Krantz MJ, Lewkowiez L, Hays H, Woodroffe MA, Robertson AD,
Mehler PS. Torsade de pointes associated with very-high-dose
methadone. An Intern Med 2002; 137 (6): 501-504.
2. Krantz MJ, Ksky IB, Robertson AD, Mehler PS. Dose-related effects of
methadone on QT prolongation in a series of patients with torsade de
pointes. Pharmacotherapy 2003; 23 (6): 802-805.
3. http://www.fda.gov/medwatch/SAFETY/2003/safety03.htm#orlaam
4. Gil M, Sala M, Anguera I, Chapinal O, Cervantes M, Guma JR, Segura F.
QT prolongation and Torsade de pointes in patients infected with human
immunodeficiency virus and treated with methadone. Am J Cardiol
2003; 92 (8): 995-997
5. http://www.swissmedic.ch/fr/medien/overall.asp?lang=3&theme=0.0
0090.00001&th