PUBERTAD PRECOZ Rodríguez Álvarez ML

PUBERTAD PRECOZ
Rodríguez Álvarez ML, Rodríguez de Alba Galofre M, Panadero Carlavilla FJ
La pubertad es la etapa de transición entre la infancia y la edad adulta en la que se
produce la aparición de cambios morfológicos y funcionales en el organismo que
conducen al inicio de la fertilidad. Desde un punto de vista fisiológico, el inicio de la
pubertad se lleva a cabo debido a la liberación hipotalámica de hormona liberadora de
gonadotropinas (GnRH). Existe una tendencia al adelanto en el comienzo de la pubertad
por muchas causas, pero el estado nutricional parece ejercer un papel muy importante.
La malnutrición causa retraso puberal, mientras que la obesidad moderada produce un
avance en el desarrollo puberal, aunque hay otros factores, como los genéticos, que
ejercen un papel fundamental.
La pubertad precoz se ha definido como la aparición de caracteres sexuales secundarios
antes de los ocho años en niñas y nueve años en niños. La pubertad adelantada o
temprana es la que se inicia dentro de los límites inferiores de la normalidad entre los
siete y ocho años en niñas y entre los nueve y diez en niños.
El primer signo de inicio puberal en el niño es el aumento del tamaño testicular por
encima de 4 ml, mientras que en niñas es la aparición de botón mamario que puede ser
unilateral durante varios meses. En ambos sexos se acompaña de un rápido crecimiento
estatural, un avance de la maduración ósea así como importantes cambios en la esfera
de la psique.
La incidencia de la pubertad precoz se estima en 1/5000-1/10000 recién nacidos vivos,
más frecuente en niñas que en niños (10:1). En el 95% de las niñas se presenta la forma
idiopática, y más del 50% de los niños presenta pubertad precoz de causa orgánica.
ETIOLOGIA
Las causas de pubertad precoz se pueden dividir en dos grandes grupos: las
dependientes de las gonadotropinas (pubertad precoz central) y las independientes de
gonadotropinas (pubertad precoz periférica).
1. Pubertad precoz central (PPC), completa o verdadera o dependiente de GnRH.
Los cambios físicos son los mismos que en una pubertad normal y siempre
isosexual. En las niñas es idiopática en el 90% aunque este porcentaje está
disminuido desde la aparición de la resonancia magnética, mientras que en niños
sólo son idiopáticas entre un 10 y un 30%. (Tabla 1)
Tabla 1. Causas de pubertad precoz central
Idiopática
? Esporádica
? Familiar
Tumores intracraneales
? Hipotalámicos (hamartomas, disgerminomas, craneofaringiomas, otros)
? Cerebro/cerebelo
? Glándula pineal
Malformaciones del SNC
? Hidrocefalia
? Microcefalia
? Craneosinostosis
Postinfecciosas
? Meningitis
? Encefalitis
Infiltrativas
? Neurofibromatosis
? Esclerosis tuberosa
Traumáticas
Radioterapia
Hipotiroidismo
a. PPC idiopática, esporádica o familiar: más frecuente en niñas; en el 50% de
éstas comienza hacia los 6-7 años, en el 25% entre los 2-6 años. Comienza
con incremento de la velocidad de crecimiento, telarquia, crecimiento de los
labios menores, cambio de la mucosa vaginal, aumento del tamaño del útero
y los ovarios. En los niños, sólo en menos del 50% de los casos es idiopática,
el signos inicial suele ser el aumento del volumen testicular.
b. PPC secundaria. Se debe a tumores del sistema nervioso central en el 50%
de los casos. Deben considerarse siempre en el diagnóstico diferencial el
hamartoma del tuber cinereum, la encefalitis, los abscesos cerebrales, los
granulomas del sistema nervioso central, lesiones vasculares, traumatismos,
parálisis cerebral, hidrocefalia, quiste aracnoideo, mielomeningocele y la
radioterapia craneal.
c. PPC asociada a PPP inicial. Se da en ambos sexos, cuando los niños han
estado expuestos a andrógenos o estrógenos durante periodos largos de
tiempo en la niñez temprana, por ejemplo en el caso de la hiperplasia
suprarrenal congénita con tratamiento sustitutivo tardío hacia los 4-8 años.
2. Pubertad precoz periférica, incompleta, pseudopubertad precoz o
independiente de GnRH. Se observa un aumento de gonadotropinas o esteroides
sexuales sin estímulo pulsátil de GnRH, hay una secreción autónoma de esteroides
gonadales o suprarrenales, o bien exposición iatrogénica a esteroides gonadales.
Puede darse también por tumores secretores de hormona gonadotropina coriónica o
de LH y puede ser isosexual o heterosexual (Tabla 2).
En las niñas se debe a un aumento de la secreción de estrógenos producida por
un quiste ovárico, un tumor ovárico o suprarrenal productor de estrógenos y el
síndrome de Peutz-Jeghers.
Tanto en niños como en niñas, puede asociarse al síndrome de McCuneAlbright. La pubertad precoz heterosexual produce en niños una feminización
antes de la edad puberal caracterizada por ginecomastia y en las niñas
virilización que implica enfermedad orgánica, y puede deberse a hiperplasia
suprarrenal congénita, a tumores suprarrenales productores de andrógenos, a
déficit de aromatasa, al síndrome de Cushing de origen suprarrenal, etc.
Tabla 2. Causas de pubertad precoz periférica
Mujeres
Hombres
? Administración exógena de estrógenos
? Administración exógena de andrógenos
? Tumores ováricos
? Tumores testiculares
? Quistes ováricos
? Hiperplasia suprarrenal
? Hiperplasia
suprarrenal
congénita ? Tumores suprarrenales
(heterosexual)
? Tumores productores de gonadotropina
? Tumores suprarrenales
(hepatoblastoma, coriocarcinoma)
? Síndrome de McCune-Albright
? Testotoxicosis
? Síndrome de McCune-Albright
coriónica
3. Variantes normales de la pubertad. Existen variantes normales del desarrollo
puberal o pubertad precoz incompleta que son la aparición de caracteres sexuales
secundarios de forma precoz y aislada. Pueden permanecer estables, regresar o
progresar hacia una pubertad precoz verdadera.
a. Telarquia prematura: en el 90% de los recién nacidos de ambos sexos se
puede apreciar tejido mamario palpable en los dos primeros días de vida
atribuibles al paso intrauterino de estrógenos placentarios. Con frecuencia
hay incluso un aumento de volumen mamario en las dos primeras semanas
de vida, a veces acompañado de una pequeña secreción. Este aumento puede
persistir un cierto tiempo, incluso hasta 10 meses, aunque lo habitual es su
desaparición antes de tres meses.
La telarquia prematura es la persistencia de tejido mamario palpable
después de los 10 meses o la reaparición antes de los 8 años. La mayoría
de las veces es transitoria, puediendo revertir al cabo de unos meses,
presentar altibajos durante años o mantenerse hasta la pubertad. Puede
ser unilateral. No se acompaña de avance en la maduración ósea ni
aumento en la velocidad de crecimiento. La presencia de disruptores
hormonales en el medio ambiente, la ingesta de carne de animales
alimentados con estrógenos o quistes foliculares benignos puede ser la
causa.
b. Pubarquia precoz: es la aparición de vello púbico antes de los 8 años en
niñas y de los 9 en niños en ausencia de cualquier otro signo de desarrollo
puberal salvo quizás acné, sudoración y olor corporal de adulto. Puede haber
una discreta aceleración de la maduración ósea y del ritmo de crecimiento de
forma momentánea para después seguir una evolución normal. Es la
consecuencia de un aumento moderado y temprano de los andrógenos
suprarrenales aunque dentro de los límites propios de la época prepuberal. El
cuadro no reviste importancia pero hay que descartar procesos de
hiperandrogenismo (hiperplasia adrenal) mediante la determinación de
17OH-progesterona.
c. Menarquia precoz: aparición aislada extremadamente rara de un sangrado
menstrual sin signos puberales de ningún tipo. La causa es desconocida y el
desarrollo puberal ocurre a una edad normal. Debe hacerse diagnóstico
diferencial de las causas de aumento estrogénico (pubertad precoz periférica,
toma de estrógenos, quistes ováricos) pero también causas locales (cuerpos
extraños intravaginales, vaginitis, neoplasias uterinas o vaginales,
traumatismos, etc.).
CLINICA
El primer signo puberal en niñas corresponde a la aparición del botón mamario seguido
de la aceleración de la velocidad de crecimiento y aparición del vello pubiano y axilar
para finalizar con la menarquia. Estos cambios con consecuencia de una maduración
ovárica que se traduce en un aumento del volumen ovárico y del número de folículos.
En los niños el primer signo puberal es el crecimiento del volumen testicular superior a
4ml, seguido de la aparición de vello pubiano y finalmente la aceleración del
crecimiento que suele producirse cuando el volumen testicular supera los 8-10 ml.
La secuencia de los cambios puberales normale s se mantiene en los casos de PPC pero
no tiene porqué hacerlo en la PPP. En la PPP del varón suele producirse la virilización
sin aumento testicular como ocurre en la hiperplasia suprarrenal congénita y tumores
suprarrenales, o con crecimiento testicular asimétrico en los tumores de células de
Leydig o con un aumento del volumen testicular relativo, pero disminuido respecto a
PPC para el grado de virilización como se ve en los tumores productores de hormona
corial gonadotropa.
La anamnesis debe ser lo más completa posible, Es importante conocer si hay o no
problemas obstétricos, el desarrollo psicomotor, si ha existido toma de fármacos,
aumento de sudoración tipo adulto, aumento del ritmo de crecimiento y si hay historia
de pubertades tempranas en la familia.
El peso, la talla y la velocidad de crecimiento son fundamentales, comparándolas con
datos previos del paciente y con estándares locales apropiados. La exploración de los
caracteres sexuales secundarios se realizará para determinar el estadio puberal (según
Tanner, figura 1) y la normalidad de las diferentes estructuras y observación de la
impregnación estrogénica en la vagina femenina. Se determinará la presencia de acné,
distribución de vello y de la grasa corporal. Hay que buscar la presencia o no de
pigmentaciones cutáneas, palpación de tiroides, exploración neurológica y palpación
abdominal en todos ellos.
Figura 1. Estadios de Tanner
DESARROLLO MAMARIO EN NIÑAS
DESARROLLO DEL VELLO PUBIANO
Estadio 1 (S1):
mamas
infantiles,
pezón ligeramente
sobreelevado
Estadio 1 (P1):
vellosidad infantil
Estadio 2 (S2):
brote
mamario,
areolas y pezones
sobresalen como un
cono, indicando la
existencia de tejido glandular subyacente, aumento del
diámetro de la areola
Estadio 3 (S3):
continuación
del
crecimiento
con
elevación de la
mama y areola en un
mismo plano
ligera
Estadio 2 (P2): escaso, lacio y
ligeramente
pigmentado, a los largo de los
labios
Estadio 3 (P3): vello rizado,
poco desarrollado,
oscuro, sobre los labios
Estadio 4 (S4): la
areola y el pezón
pueden distinguirse
como una segunda
elevación,
por
Estadio 4 (P4): vello pubiano
de tipo adulto pero no con
respecto a la distribución
encima del contorno de la mama
Estadio 5 (S5):
desarrollo mamario
total.
La
areola
se
encuentra a nivel de la piel y
sólo sobresale el pezón
Estadio 5 (P5): desarrollo
adulto respecto a tipo y
cantidad, se extiende con patrón
horizontal
DESARROLLO GENITAL EN NIÑOS
DESARROLLO DEL VELLO PUBIANO
Estadio 1 (G1): Pene, escroto y testículos infantiles;
aproximadamente el mismo tamaño y forma que en la
infancia.
Estadio 1 (P1): ligera vellosidad infantil
Estadio 2 (G2):
Agrandamiento de escroto y
testículos. La piel escrotal se
vuelve más roja, delgada y
arrugada. El pene no tiene
ningún agrandamiento o muy
insignificante.
Estadio 3 (G3): Agrandamiento
del pene, principalmente en
longitud.
Continuación del desarrollo
testicular y escrotal
Estadio 4 (G4): Aumento de tamaño de pene con
crecimiento de diámetro y
desarrollo del glande.
Continuación de
agrandamiento de testículos y
escroto. Aumento de la
pigmentación de la piel
escrotal.
Estadio 5 (G5): genitales de tipo
y tamaño adulto
Estadio 2 (P2): Vello escaso,
lacio y ligeramente
pigmentado, usualmente
arraigado al pene
Estadio 3 (P3): Vello rizado, aún
escasamente desarrollado, pero
oscuro, claramente pigmentado,
arraigado al pene.
Estadio 4 (P4): Vello pubiano de
tipo adulto, pero con respecto a la
distribución (crecimiento del vello
hacia los pliegues inguinales, pero
no en la cara interna de los muslos.)
Estadio 5 (P5): Desarrollo de la
vellosidad adulta con respecto a tipo
y cantidad; el vello se extiende en
forma de un patrón horizontal, el
llamado femenino (el vello crece
también en la cara interna de los
muslos).
Pruebas complementarias
? Edad ósea: si no está adelantada respecto de la cronológica hace pensar que no hay
una carga hormonal importante, aunque si el tiempo de evolución es corto, la edad
ósea puede que no esté avanzada. Se debe repetir cada 6-12 meses según la
evolución para ver la rapidez del proceso
? Radiografía lateral de cráneo: importante para diagnosticar procesos expansivos
intracraneales o revelar una displasia fibrosa.
? Resonancia magnética: es la mejor técnica para visualizar el área hipotálamohipofisaria. Imprescindible en toda PPC comprobada para descartar lesiones
cerebrales como causa de PPC principalmente los hamartomas que son los más
frecuentes y suelen ser asintomáticos. La presencia de una resonancia cerebral
normal apoya el diagnóstico de PPC idiopática, mientras que la presencia de
lesiones hipotalámicas, pineales o cerebrales son características de PPC orgánica.
? Ecografía abdominopélvica: puede visualizar masas tumorales causales de la
pubertad precoz. Permite la determinación del tamaño ovárico, la presencia de
folículos o quistes y el tamaño uterino. La medición del volumen y visualización de
quistes ováricos, así como la medición de la longitud uterina, grosor endometrial,
?
?
?
volumen uterino y forma uterina permiten diferenciar estados puberales de
prepuberales, y podrían emplearse para diferenciar PP de formas incompletas de PP
como la telarquia prematura. Se consideran volúmenes ováricos puberales los
mayores de 2cc o presencia de seis o más folículos. Es importante tanto para el
diagnóstico como para ver la evolución
Citología vaginal: permite la detección de los cambios del epitelio vaginal tras la
impregnación estrogénica. Se puede determinar también mediante citología vesical
con la presencia de células vesicales del trígono vesical (epitelio poliestratificado)
en la recogida de una micción espontánea.
Estudios hormonales:
- Se analizarán las concentraciones de gonadotropinas y su respuesta al test de
LHRH. Se realiza administrando 100 mcg de GnRH por vía intravenosa y
determinando niveles de LH a los 0, 30, 60, 90 y 120 minutos. Se considera
que la respuesta es prepuberal cuando el pico de FSH es mayor que el de LH
y los picos de LH son menores de 10. En casos de PPP hay una respuesta
nula o prepuberal. En casos de PPC la LH incrementa en 3-4 veces su valor
basal y la relación LH/FSH es igual o superior a la unidad.
- Determinaciones basales de hormonas sexuales: la determinación de
estradiol en general tiene poca utilidad puesto que solo se eleva en el 34% de
la PPC. Concentraciones elevadas de esteroides sexuales con gonadotropinas
inhibidas es un signo a favor de una pubertad periférica. La determinación de
los niveles de testosterona matutinos se ve elevada en la mayoría de los
casos de PPC en niños.
- 17-OH progesterona y 11-desoxicortisol: su elevación orienta al diagnóstico
de hiperplasia suprarrenal congénita.
- ß-HCG: sirve para descartar tumores productores de HCG, que pueden ser
causa de PPP en varones, ya que la ß-HCG estimula la producción de
testosterona por las células de Leydig testiculares pero no tiene efecto sobre
la producción de hormonas sexuales a nivel ovárico.
- Dependiendo de la posible etiología habrá que completar el estudio mediante
la determinación de prolactina, GH, TSH, andrógenos suprarrenales y
estudios genéticos.
Otros estudios :
- si se sospecha una PPP es necesario realizar estudio de marcadores
tumorales (ß-HCG, a- fetoproteína). Si fueran positivos serían necesarias
pruebas de imagen para descartar tumores en el varón a nivel de hígado,
mediastino o sistema nervioso central. En niñas los tumores que originan
PPP más frecuentemente son los ováricos o suprarrenales. La presencia de la
triada consistente en manchas “café con leche” irregulares, displasia fibrosa
poliostótica, PPP asociada o no a otras endocrinopatías orientan al
diagnóstico de síndrome de McCune-Albright, que preferentemente afecta a
niñas.
- En varones el aumento de testosterona con aumento unilateral de testículo
sugiere adenoma de células de Leydig, que puede ser detectado por ecografía
testicular
- La presencia de testes prepuberales obliga a la realización de estudio
hormonal suprarrenal con 17 OH-progesterona, 11-desoxi-cortisol y DEA
TRATAMIENTO
Los objetivos del tratamiento son:
?
?
?
?
?
tratar la posible enfermedad intracraneal si es que existe
detener el proceso de maduración
atenuar y disminuir las características precoces ya establecidas
ayudar a conseguir una talla adulta normal
evitar daños emocionales y problemas psíquicos al paciente, así como evitar la
angustia paterna
El tratamiento en los casos de PPP y PPC por lesiones del sistema nervioso central
dependerá de la etiología (cirugía, radioterapia, hormona tiroidea, anulación de la fuente
exógena de estrógenos, etc).
El tratamiento de la PPP debe ser etiológico: hidrocortisona en la hiperplasia
suprarrenal congénita, quirúrgico en los tumores, testolactona en la testotoxicosis.
La PPC puede suponer un problema psicológico ya que la madurez corporal no se
corresponde con la madurez mental. Este problema se resuelve con una buena
orientación y no produce mayores problemas, sin embargo la reducción en la talla adulta
sí puede resultar un problema. La talla adulta está influida por la talla al inicio de la
pubertad y la ganancia de esta talla durante toda esta pubertad. A menor edad de inicio
de la pubertad, más tiempo dura ésta. La media de ganancia de talla en cm tras la
menarquia es de 7,4 cm, de 10 cm cuando hay una auténtica pubertad precoz y de 5 cm
si es una pubertad tardía. Aunque la ganancia de talla sea mayor en la pubertad precoz,
puede encontrarse disminuida por el poco tiempo disponible y por la aceleración de la
fusión de los huesos.
Los agonistas de GnRH son el tratamiento actual de la PPC. Los indicadores de
tratamiento son:
? predicción de talla adulta menor de 155 cm
? pico de LH/FSH >0,6 en el test de GnRH
? edad ósea avanzada en más de dos años
? progresión rápida de la telarquia
? gran maduración de genitales internos, detectados mediante ecografía pelviana
? deterioro progresivo de la predicción de talla adulta
? baja talla genética asociada a PPC
La secreción pulsátil de GnRH induce la secreción de gonadotropinas hipofisarias,
mientras que la secreción continuada de GnRH es capaz de inhibirla. El efecto es
mediado por una mayor afinidad del análogo por el receptor de GnRH que por el
péptido natural y por su resistencia a la degradación enzimática, lo que permite su
acumulación hipofisaria. Se han desarrollado antagonistas de GnRH cuyo mecanismo
de acción es la inhibición competitiva por el receptor con la GnRH, pero todavía no se
han desarrollado en el tratamiento de la pubertad en niños.
Los preparados de liberación lenta son los más utilizados en la práctica clínica. Están
formadas por microcápsulas de polímeros unidos al agonista que liberan el péptido de
forma progresiva durante varias semanas. A las 4 semanas de la administración se
consiguen concentraciones estables del agonista, que es una condición indispensable
para conseguir el efecto deseado. En nuestro país se utiliza la triptorelina y la
leuprorelina, que se administran cada 28 días por vía intramuscular o subcutánea. Las
concentraciones adecuadas para suprimir la secreción de gonadotropinas se consigue
con una inyección mensual de 60 mcg/kg de triptorelina y 90 mcg/kg de leuprolerina.
Los agonistas presentan un efecto estimulante inicial en las gonadotropinas, que puede
traducirse como una pequeña hemorragia vaginal a las dos semanas de la primera dosis.
Para minimizar este efecto se puede utilizar acetato de ciproterona 2 semanas antes y 2
semanas después de la primera inyección a dosis de 50 mg cada 12 horas.
Con el tratamiento se produce una involución de los caracteres sexuales secundarios,
disminución de la telarquia en niñas y del tamaño testicular en niños. En las niñas el
tamaño ovárico y uterino regresa a situación prepuberal después de 6 meses de
tratamiento.
A los pocos meses de suspender el tratamiento se recupera la funcionalidad del eje
hipotálamo-hipofisario-gonadal y la pubertad progresa. En las niñas aparece la
menarquia entre los 16 y 18 meses tras suspender el tratamiento.
El tratamiento se suspende en niñas a una edad ósea comprendida entre los 12 y 12,5
años, aunque en algunos estudios se consiguen mejores resultados si se mantiene el
tratamiento hasta llegar a una edad ósea de 13-14 años.
Los efectos secundarios del tratamiento son:
? reacción local en el lugar de inyección
? sangrado menstrual a los 15 días de la primera dosis por el efecto agonista inicial
? disminución de la mineralización ósea a corto plazo, pero no se observan diferencias
a largo plazo
? irregularidades menstruales
? se necesitan más datos sobre la influencia en la fertilidad de los pacientes
En pacientes tratadas con la combinación de GnRH y GH se observó una mejora en la
velocidad de crecimiento. En otros estudios se observa la mejoría de la talla adulta en
pubertades precoces con el tratamiento combinado. Se debe utilizar en primer lugar el
análogo, y si la velocidad de crecimiento es inferior al percentil 25, añadir GH. No está
claramente definido cuando se debe realizar la suspensión del tratamiento combinado.
El análogo no debe administrarse más allá de los 12,5 años de edad ósea, sin embargo el
tratamiento con GH debe continuarse hasta el cierre total de las epífisis, al no haber
problemas de aceleración de la progresión de la pubertad.
El seguimiento requiere una valoración conjunta de los diferentes parámetros clínicos,
hormonales, radiológicos y ecográficos. A efectos prácticos el buen resultado del
tratamiento se objetiva mediante la observación de la regresión de los caracteres
secundarios. Se puede confirmar mediante ecografía y análisis. La valoración de la
maduración ósea es fundamental. Los controles deben ser trimestrales/cuatrimestrales,
controlando la talla, el peso y el grado de desarrollo puberal. Semestral/anualmente
habrá que valorar la maduración ósea y la velocidad de crecimiento.
Se deben realizar pruebas dinámicas de respuesta de gonadotropinas tras GnRH de
forma anual. Para observar la respuesta al tratamiento se debe esperar 3-4 meses desde
su inicio. A los 3-12 meses de inicio de la terapia se produce una disminución del
tamaño ovárico y desaparición de los folículos que puede objetivarse mediante
ecografía.
CONCLUSIONES.1.- La pubertad precoz se ha definido como la aparición de caracteres sexuales
secundarios antes de los ocho años en niñas y nueve años en niños. En niños el
primer signo es el aumento del tamaño testicular y en niñas la aparición del “botón
mamario”
2.- Su aparición es mucho más frecuente en niñas (10:1), donde además suele ser
de causa idiopática ( en algunas series hasta en el 90%), mientras que en los niños
tiene una causa orgánica hasta en el 50%
3.- Podemos hablar de una pubertad precoz central (PPC) dependiente de la
secreción aumentada de Gn RH ( tumores, malformaciones del SNC, causas
postinfeccionsas, neurofibromatosis, hipotiroidismo, radioterapia, etc.); y de una
pubertad precoz periférica (PPP), independiente de la secreción de Gn RH, en
donde lo que se produce es una secreción autónoma de esteroide s sexuales, bien en
las gónadas, en las suprarrenales , bien debido a la existencia de tumores
productores de éstos o de LH, HCG; o incluso si se administran exógenamente
esteroides sexuales.
4.- En el caso de la aparición de una PPP, esta puede ser isosexual o heterosexual,
es decir, se produciría una feminización en los niños y una virilización en las niñas.
La aparición de estos cuadros implica siempre la existencia de una enfermedad
orgánica.
5.- el diagnóstico, en el marco de un cuadro clínico sugerente, se basa en la
realización de RMN, Rx lateral de cráneo, ecografía abdomino-pélvica, estudio
hormonal completo, y valoración permanente cada 6-12 meses de la edad ósea.
6.- El tratamiento debe ser etiológico siempre que sea posible, y cuando esto no es
así, se realiza con análogos de Gn RH en ocasiones en combinación con GH
REFERENCIAS
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Vela A, Martul P, Rica I, Aguayo A. Pubertad precoz. Endocrinol Nutr 2007;54(5):259-64
Muir A. Precocious Puberty. Pediatr Rev 2006;27:373-381
Volta C, Regazzi C, Ndaka J, Vitale R, Bernasconi S. Combined therapy with luteinising
hormone releasing hormone agonist and growth hormones in central precocious puberty. Acta
Biomed 2005; 76: 73-78
Sánchez del Pozo J, Gómez E, Gallego ME, Lledó G. Protocolo diagnóstico de la pubertad
precoz. Medicine 2003; 8(117):6294-6297
Kalantaridou SN, Chrousos GP. Monogenic disorders of puberty. J Clin Endocrinol Metab June
2002, 87(6):2481-2494
Partsch CJ, Sippell WG. Pathogenesis and epidemiology of precocious puberty. Effects of
exogenous oestrogens. Human Reproduction Update 2001; 7(3): 292-302
Blondell RD, Foster MB, Dave KC. Disorders of Puberty. Am Fam Physician 1999
Jul;60(1):209-18, 223-4