FIBROMIALGIA El estrés convertido en dolor neuropático Manuel Martínez-Lavín Departamento de Reumatología Instituto Nacional de Cardiología Ignacio Chávez México. Abordaje • “Perlas” clínicas. • Enfermedad relacionada al estrés. • Sistemas de respuesta al estrés (sistema nervioso simpático). • Cómo el distrés se puede transformar en dolor crónico. • FM, síndrome de dolor neuropático mantenido por hiperactividad simpática. • FM, neuropatía de fibras finas. • La disautonomía , explicación coherente para los múltiples síntomas. • Vacuna VPH, disautonomía y FM CRITERIOS DE CLASIFICACIÓN DE LA FIBROMIALGIA. Características definitorias: Dolor generalizado, hipersensibilidad en sitios anatómicos específicos. Características asociadas: fatiga, trastornos del sueño, rigidez matinal, parestesias, cefalea, ansiedad, intestino irritable, sequedad de ojos/boca, fenómeno de Raynaud. Wolfe et al Arthritis Rheum 1990;33:160 Alodinia inducida por esfigmomanometría “..dígame si la presión le provoca dolor”.. Prueba positiva en 69% de pacientes vs. 10% de controles. 143 (+/-40) mmHg en FM vs. 176 (+/-11) en controles. Asociación negativa entre la esfigmomanometría y la calificación del cuestionario de impacto de la FM (FIQ). Vargas et al. J Clin Rheumatol 2006;12:272 Lívido reticular ~40% de pacientes con FM muestran lívido Herrero et al Actas Dermosifiliogr. 2008;99:598 Examen musculo-esquelético • Hyperlaxitud Acasuso-Diaz et al Arthritis Care Res. 1998::39 Fibromialgia. Una enfermedad relacionada al estrés físico y/o emocional. “Latigazo”. (Buskila et al . Arthritis Rheum 1997;40:446) Abuso físico, emocional o sexual. (Boisset et al. Arthritis Rheum 1995;38:235) Infecciones (hepatitis C, HIV, Borrelia). (Marquez et al. J Rheumatol 2004;31:741) Vacunas (Martínez-Lavín et al Clin Rheumatol 2015) Estrés laboral. (Kivimaki et al. Psychosom Res 2004;57:417) Ansiedad, depresión. Personalidad rígida, perfeccionista. (Van Houdenhove et al. Acta Neurol Belg. 2006;106:149). ¿ Cómo el estrés se transforma en dolor? The 1958 British Birth Cohort Study • 18,558 personas nacidas en la Gran Bretaña en una semana de 1958. • A la edad de 45 años, 12% tenían dolor crónico generalizado. • Factores asociados: Muerte materna, desadaptación durante los años escolares, accidentes automovilísticos, pobreza, comida chatarra, índice de masa corporal, tabaquismo. Vandenkerkhof et al. Pain Res Manag. 2011;16:87-92 Sistema de respuesta al estrés Sistema nervioso simpático. Elemento clave del sistema de respuesta al estrés. Catecolaminas Receptores adrenérgicos. Amortiguadores. Plaquetas, linfocitos. SISTEMA NERVIOSO AUTÓNOMO Sistema anidado, (de células a neuronas, y de neuronas a sistema nervioso) descentralizado, auto-regulado Homeostasia. Regulación interna y adaptación al medio ambiente. Mantiene los signos vitales. Respuesta instantanea. ¿caótica? Elástico. Regulador principal del ritmo cardiaco mediante el balance simpáticoparasimpático. Simpático > catecolaminas. Ritmo circádico. Estrecha relación con las funciones mentales superiores y con los sistemas inmunológico y endócrino. Componente principal del sistema de respuesta al estrés. Hasta hace poco, intangible. ANÁLISIS COMPUTACIONAL DE LA VARIABILIDAD DE LOS LATIDOS CARDIACOS. standard deviation of the NN intervals (SDNN), mean standard deviation of the average NN intervals calculated over 5 minutes (SDANN), standard deviation of the successive NN differences (SDSD), percentage of adjacent pairs of RR intervals that differed by more than 50 ms from each other (pNN50). Arritmia respiratoria Análisis espectral Pomeranz et al. Am J Physiol 1985;248:H151 Goldberger Lancet 1996;347:1312 Sistema de respuesta al estrés (simpático) en la FM. (Análisis computarizado de la variabilidad del ritmo cardiaco) Variación de los intervalos R-R durante 24 hrs. Control de 34 años Variación de los intervalos R-R durante 24 hrs. Paciente con fibromialgia de 34 años. Martínez-Lavín et al. Arthritis Rheum 1998;41:1966 “el desorden es sano” Year of publication Computerized heart rate variability analyses (HRV) in fibromyalgia First author # of # of Duration of HRV Main conclusion Signs of patients sympathetic hyperactivity controls analysis 1998 Martinez-Lavin 30 women 30 women 24 hr Sympathetic hyperactivity 2000 Cohen 22 women 22 women 20 min Sympathetic hyperactivity 2000 Raj 17 women 14 women 24 hr Sympathetic hyperactivity 2001 Cohen 19 men 19 men 20 min Sympathetic hyperactivity 2004 Stein 26 (19 women, 7 men) 36 (18 women,18 men) 24 hr Sympathetic hyperactivity in women 2005 Furlan 16 women 16 women 30 min + MSNA Sympathetic hyperactivity 2006 Ulas 34 22 Sympathetic hyperactivity 2006 Ozgocmen 29 women 22 women Sympathetic hyperactivity 2009 2009 Dogru Chervin 50 women 15 women 30 women 15 women 2011 Kulshreshtha 42 women 42 women 24 hr 3 days Sympathetic hyperactivity Sympathetic hyperactivity Sympathetic Prueba de estrés postural ORTHOSTATIC SYMPATHETIC DERANGEMENT IN FIBROMYALGIA Low frequency (“sympathetic”) band power (0.050.150 Hz) Posture Supine Standing Patients Controls 0.23 ± 0.13 0.18 ± 0.09 0.18 ± 0.10 0.25 ± 0.12 Δ p < 0.05 Martínez-Lavín et al. J Rheumatol 1997;24:714 Orthostatic stress tests in fibromyalgia patients Martínez-Lavín et al J Rheumatol 1997:24;714 Heart rate variability. Active Orthostatic sympathetic orthostatic test derangement. Bou Holaigah et al Clin Exp Rheumatol 1997:15;239 Passive tilt table testing Kelemen et al J Rheumatol 1998;25:823 Heart rate variability. Active Orthostatic sympathetic orthostatic test derangement. Raj et al J Rheumatol 2000;27:2660 Heart rate variability. Active Orthostatic sympathetic orthostatic test derangement. Furlan et al J Rheumatol 2005;32:1787 Tilt table test. Orthostatic hypotension Hypotension, less MSNA, syncope SISTEMA NERVIOSO SIMPÁTICO EN LA FIBROMIALGIA HIPERACTIVO HYPO*REACTIVE HIPO-REACTIVO Las personas con FM tienen múltiples síntomas de disfunción autonómica. Composite Autonomic Symptom Scale (COMPASS) Solano et al. J Clin Rheumatol. 2009;15:172. Disautonomía en fibromialgia, fatiga crónica, intestino irritado, cistitis intersticial. Martínez-Martínez et al J Clin Rheumatol 2014 Disautonomia en FM. Estudios genéticos Polimorfismos genéticos de la catecol-metil-transferasa y de los receptores adrenérgicos. “SNPs” de COMT en pacientes mexicanas y españolas que padecen de fibromialgia • Las pacientes españolas tienen con más frecuencia los haplotipos COMT asociados a alta sensibilidad al dolor. • En las mexicanas el SNP rs6269 y rs165599 se asocia a la gravedad del dolor, fatiga, incapacidad y rigidez matinal (FIQ). Vargas-Alarcón et al Arthritis Res Ther. 2007;9:R110 Patrocinado por The American Fibromyalgia Syndrome Association RECEPTORES ADRENÉRGICOS • Amortiguador primordial del sistema simpático en el mantenimiento de la homeostasia y la ortostasia. • Presente en diferentes estirpes celulares. • Las pacientes mexicanas y españolas que padecen de FM, tienen los haplotipos del gen de los receptores adrenérgicos asociados a un receptor disfuncional. Vargas-Alarcón et al. Arthritis Rheum 2009:60;2169 Fibromialgia. Dolor neuropático mantenido por hiperactividad simpática. DOLOR NEUROPÁTICO • Independiente de estímulos • Alodinia • Parestesias MANTENIDO POR EL SISTEMA SIMPÁTICO • Frecuente inicio posttraumático • Datos de hiperactividad simpática • Reavivado con norepinefrina. Martínez-Lavín . Curr Pain Headache Rep 2004. 5;385 Prevalencia de parestesias en la fibromialgia http://medtempus.com Martínez-Lavín et al Semin Arthritis Rheum 2003, 32 : 407 Dolor inducido por norepinefrina en personas que sufren de fibromialgia 100% 80% 80.0% 60% 40% p< 0.05 16/20 30.0% p NS 30.0% 20% 6/20 6/20 0% Fibromyalgia ( n=20 ) Rheumatoid arthritis ( n=20 ) Healthy controls ( n=20 ) Martínez-Lavín et al. BMC Musculoskel Disord 2002;3(1):2 ¿Cómo el distrés se puede transformar en dolor crónico? Modelos animales. Trauma físico – emocional o infecciones inducen dolor crónico (Kim. Pain 50;1992:355) Khasar. J Pain 2009;10:1073 Zhang et al PLoS One 2014;9:e94726 GANGLIO DE LAS RAÍCES DORSALES Trauma, infecciones: Cortocircuitos simpáticos - nociceptivos. NGF Refugio de agentes infecciosos. (herpes, HIV, Borrelia) Canales de sodio específicos (Nav 1-7) codificados en el gen SCN9A Martínez-Lavín, Solano. Med Hypotheses 2009:72:644 Canales de sodio. Porteros del dolor en los ganglios de las raíces dorsales La isoforma (Nav1.7) codificada en el gen SCN9A del cromosoma 2q24.3 se expresa en las neuronas nociceptivas de los ganglios de las raíces dorsales y en los ganglios simpáticos. Mutaciones del NAV 1.7 produce sindromes dantescos raros. Trastorno familiar de dolor extremo, eritromelalgia. También neuropatía de fibras finas. Faber et al. Ann Neurol 2012;71:26 ¿Es la fibromialgia grave una “canalopatía” sódica? A SCN9A gene-encoded dorsal root ganglia sodium channel polymorphism associated with severe fibromyalgia. Implicaciones terapéuticas ? Vargas-Alarcón et al BMC Musculoskel Dis 2012 Financiado por la American Fibromyalgia Syndrome Association Neuropatía de fibras finas en fibromialgia Afecta fibras nociceptivas y simpáticas epidérmicas Dolor, parestesias y síntomas disautonómicos EMG, VCN normales Diagnóstico; biopsia de piel, prueba cuantitativa de reflejo sudomotor Varios estudios controlados han mostrado neuropatía de fibras finas en fibromialgia Uceyler et al. Brain 2013 Small fiber neuropathy in fibromyalgia Controlled studies First author/year Method Skin biopsy results Other results Üçeyler 2013 Skin biopsy, QST, Decreased intrapain-evoked epidermal nerve potential fiber density. Oaklander 2013 Skin biopsy, autonomic test Serra 2014 Microneurography Giannoccaro 2014 Skin biopsy, Decreased intraepidermal nerve fiber density Abnormal adrenergic fibers Caro 2014 Skin biopsy. Serum cytokines Decreased intraepidermal nerve fiber density Abnormal IL-2R Kosmidis 2014 Skin biopsy Decreased intraepidermal nerve fiber density. Majority of FM patients have abnormal results Decreased intraepidermal nerve fiber density Hyperexcitable silent nociceptors Microscopía confocal corneal • La cornea recibe del ganglio de Gasser, la innervación más densa de fibras finas de todo el cuerpo • La microscopía confocal corneal, nuevo método no invasivo para estudiar en tiempo real la morfología de los nervios más delgados Muller: Exp Eye Res 2003; 76:521. Objetivos y métodos Defininir la morfología de los nervios del estroma corneal y la densidad nerviosa del plexo sub-basal en mujeres con fibromialgia, mediante la microscopía confocal corneal. Correlacionar la morfología de los nervios con la gravedad de la fibromialgia. Metodos Microscopio Confoscan. Un solo oftalmólogo. Mediciones cegadas. 17 mujeres con fibromialgia, 17 controles. Cuestionarios de gravedad de FM (LANSS). Gover T D et al. J. Neurosci. 2003;23:4793 Results Fibromyalgia n=17 Controls n=17 P value Age (mean ± SD) 43 ± 5 43 ± 5 NS Total FIQ score 69 ± 14 17 ± 18 < 0.0001 Neuropathic pain 21 ± 4 score (LANSS) 0.1 ± 0.7 < 0.0001 Average stromal nerve thickness per person 6.1 ± 1.3 µm 0.01 107 ± 26 0.02 5.0 ± 1.0 µm Sub-basal plexus 85 ± 29 nerve density per square mm Ramírez et al. Semin Arthritis Rheum 2015;45:214 A Stromal nerve thickness B Stromal corneal nerve confocal microscopy in a 39 year old female with fibromyalgia (A), and a 40 year old healthy control (B) Corneal sub-basal plexus nerve density 42 y/o control. Sixteen nerves in the same area Forty two year/old female with FM Nine nerves and branches in a 340 x 255 micrometer scanned area. Association between stromal nerve slenderness and neuropathic symptoms in FM patients Ramírez et al. Semin Arthritis Rheum 2015;45:214 Longitud de los nervios corneales en fibromialgia Oudejanz et al. Scientific Rep 2016 Síndrome post-vacunación contra el virus del papiloma humano y fibromialgia •La vacunación, una de las estrategias preventivas más exitosas en la historia de la medicina. •El péndulo parece haber oscilado demasiado lejos. •Enfoque en la vacuna frente al virus del papiloma humano. Síndrome post-vacunación VPH Martínez-Lavín J Clin Rheumatol 2014:20;392 Síndrome post-vacunal VPH. Estudio basado en cuestionarios • 3 cuestionarios validados (ACR-fibromialgia, COMPASS-31 y S-LANSS) enviados a personas que tuvieron el inicio de su enfermedad poco después de la vacunación vs VPH. • 45 personas de 13 países. Edad promedio; 14+/-5 años. • 29% inicio inmediato (en la siguientes 24 hrs) post-vacunación. • Síntomas cardinales: Dolor musculo-esquelético 66%, fatiga 57%, cefalea 57%, mareos-vértigo 43%, parestesias-alodinia 36% • 53% cumplen con el diagnóstico de fibromialgia • Calificación Compass-31: 43+/- 21 • 83% con S-LANSS > 12 • 4 años post-vacuna; 93% continúan incapacitadas, Martínez-Lavín et al. Clin Rheumatol 2015 Fibromialgia Causas Predisposición genética Enzima COMT Deficiente. Medio ambiente hostil Mecanismos Alteración Fundamental HIPERACTIVIDAD SIMPÁTICA Fenómeno de techo Disfunción de receptores HIPO-REACTIVIDAD Factor Disparador Traumatismo Infección Vacunas Manifestaciones clínicas Neuroplasticidad Cortocircuitos vías simpáticas y vías dolorosas en los ganglios de las raíces dorsales Neuropatía de Fibras finas Dolor Neuropático Dolor Alodinia Parestesias Insomnio Ansiedad Sequedad de mucosas Intestino irritable Otras Fatiga Martínez-Lavín. Pain Res Treat 2012 Conclusiones • Fibromialgia. La enfermedad del estrés convertido en dolor neuropático. • Intento fallido de adaptarse a un medio ambiente hostil. • Quebranto del elemento clave del sistema de respuesta al estrés (el sistema nervioso simpático) que sensibiliza a los receptores del dolor. ¿ganglios de las raíces dorsales? • Dolor neuropático mantenido por hiperactividad simpática. (neuropatía de fibras finas). • La fibromialgia grave ¿una canalopatía sódica? • Disfunción autonómica: explicación coherente para las manifestaciones multisistémicas incluyendo en dolor crónico. • Microscopía confocal corneal. Un método objetivo , no invasivo para corroborar el diagnóstico de FM. • Este paradigma valida la enfermedad y tiene implicaciones terapéuticas novedosas. • Vacuna VPH, ¿disparador de FM? Tratamiento holístico Información: • • • • • • • • Pacientes y familiares, actores protagónicos. Validación de síntomas. Modelo disautonómico. Papel de la genética y el medio ambiente hostil en el estado hiperadrenérgico. Característica neuropática del dolor. Armonizar los sistemas adaptativos. Grupos de auto-ayuda (sistemas adaptativos complejos) (Bennett et al. J Rheumatol. 1996;23:521). Asesoramiento sicológico y/o siquiátrico (catastrofismo = rémora) Martinez-Lavin. The Rheumatologist July 2008 FM. Tratamiento holístico • Dieta vegetariana. (La mayoría de pacientes tienen intestino irritado). • Investigar intolerancia a lactosa o gluten. (Holton et al Rheum Dis Clin North Am. 2009 ;35:409) • Evitar sustancias parecidas a la adrenalina (cafeína , nicotina). • Ejercicio. Acuático, danza, aeróbico, diafragmático, tai-chi. (Wang et al N Engl J Med 2010; resources.edb.gov.hk 363:743) • Técnicas de retroalimentación biológica basadas en electromiografía o variabilidad del ritmo cardiaco. (Hassett . Appl Psychophysiol Biofeedback. 2007;32:1-10 • Consejos para dormir mejor. • Terapia cognitivo-conductual y otras técnicas de “auto-eficacia”. (Rivera-Redondo Arthritis Rheum 2004;51:184) www.completewellbeing.com www.counsel.ufl.edu TRATAMIENTO HOLÍSTICO Medicamentos: • Evitar polifarmacia. • Analgésicos: paracetamol tramadol. (Bennett et al Am J Med. 2003;114:537) • Agentes antineuropáticos (pregabalina, gabapentina) (Crofford et al Arthritis Rheum. 2005;52:1264) • Agentes anti-adrenérgicos. benzodiacepinas, propranolol? • Antidepresivos tricíclicos (amitriptilina, Ciclobenzaprina). • Duloxetina, milnaciprán. (Arnold et al Arthritis Rheum. 2004;50:2974) Independent-seniors.com Por qué muchos medicos rechazan el concepto de fibromialgia • Prejuicios y consejas. • Multiplicidad de síntomas. • Componente sicológico. • Fallas terapéuticas. • Falta de marco teórico coherente Martínez-Lavín, Infante, Lerma. Semin Arthritis Rheum 2008:37:260 PARADIGMA CIENTÍFICO VIGENTE • Lineal (Correlación anatomo-clínica) • Reductionista (Imagenología) (Especialidades médicas) COMPLEJIDAD • Estudio de sistemas complejos. • Sistemas compuestos de unidades autónomas que interactúan de manera nolineal para adaptarse al medio ambiente usando circuitos de realimentación (sistemas complejos adaptables). http://www.cs.iastate.edu/~honavar/alife.isu.html, CONCEPTOS COMPLEJOS APLICABLES A LA MEDICINA. Sistemas complejos (autoorganizado. Unidades en inter-acción. Aparente desorden). Adaptables. (circuitos de realimentación). ¿ Medio ambiente degradado? Propiedades emergentes (pensamiento). Caos. (sensibilidad a las condiciones de partida “efecto mariposa”). Fractales. (autosimilitud a diferentes escalas. Resiliencia). Holismo científico (El todo es diferente a la suma de sus partes). ww.calresco.org/lucas/cas.htm Goldberger Lancet 1996;347:1312 , Teoría de la complejidad en la medicina • • • • • • • El ser humano es un plexus de sistemas complejos que trabajan en aparente desorden. El desorden (hasta cierto punto) es saludable, la uniformidad dañina (VFC, sistema inmune). La esencia de la enfermedad es la disfunción. Enfermedades “complejas”. la epidemia del siglo XXI. Intento fallido (estresante) de adaptación a un ambiente hostil El todo es diferente a la suma de sus partes. Holismo científico . Goldberger Lancet 1996;347:1312 Martínez-Lavín, Infante, Lerma. Semin Arthritis Rheum 2008:37:260 Degradación de la complejidad de los sistemas adaptables (SNA) en fibromialgia. Estudio de “prueba del concepto” mirando la fractalidad de los ritmos cardiacos. • En individuos sanos, la fractalidad de la frecuencia cardiaca refleja un sistema nervioso autónomo resiliente. • El “análisis de las fluctuaciones sin tendencia” es un método validado que aprecia la fractalidad de los ritmos cardiacos. Peng et al. Chaos 1995;5:82 Análisis de fluctuaciones sin tendencia de los latidos cardiacos Análisis de fluctuaciones sin tendencia de los latidos cardiacos en fibromialgia P= 0.031 Lerma et al. Scand J Rheumatol 2015 ABORDAJE • ¿Por qué no se entiende la FM? • Paradigmas complejos en medicina. Holismo científico. • FM; degradación de nuestros sistemas adaptativos complejos (el sistema nervioso autónomo). • FM; dolor neuropático mantenido por hiperactividad simpática. • Modelos animales. Cómo distrés se convierte en dolor. • Tratamiento holístico. Fibromialgia. Acercamiento terapéutico vigente • Lineal-reduccionista; múltiples molestias, múltiples médicos, analítica para cada síntoma. • Terapia basada en medicamentos – cirugía. • Paciente, receptor pasivo. • Paciente; múltiples síntomas. Médico; poco tiempo y falta de información. • Terapias fallidas, cirugías innecesarias. • Rechazo institucional. • FRUSTRACIÓN Rheumatologist July 2008 MartinezLavin. The Terapia de la fibromialgia y otras enfermedades complejas en las instituciones públicas. • Porcentaje importante de todas las consultas médicas (≈ 25%). Goldenberg DL. Am J Med. 2010;123:675 • Múltiples síntomas vs. poco tiempo e incredulidad. • Altos costos en análisis paraclínicos. • Coagulación del sistema. • Diagnóstico de fibromialgia = Callejón sin salida. • ¿ Solución: Clínicas de enfermedades complejas ? ANÁLISIS COMPUTACIONAL DE LA VARIABILIDAD DEL RITMO CARDIACO Arritmia respiratoria Análisis espectral (Pomeranz et al. Am J Physiol 1985;248:H151) ALOSTASIS El esfuerzo adicional necesario para reestablecer el equilibrio. Sterling P. 1988 En FM: incesante hiperactividad simpática ante un medio ambiente hostil Martínez-Lavín et al. Rheum Dis Clin North Am 2009 http://elproyectomatriz.files.wordpress.com/2008/10/equilibrio.jpg CARGA ALOSTÁTICA • El precio que paga el cuerpo por el esfuerzo constante de adaptarse a un entorno físico o sico-social adverso. McEwen BS. New Engl J Med 1998;171 En FM; incapacidad para responder a estímulos adicionales (sistema exhausto) . Cortocircuitos simpático – nociceptivos) Martínez-Lavín. Rheum Dis Clin North Am 2009;35:285 FIBROMIALGIA COMO SÍNDROME DE DOLOR NEUROPÁTICO DEFINICIÓN “Dolor producido por daño o disfunción del sistema nervioso”. International Association for the Study of Pain CARACTERÍSTICAS Dolor independiente de estímulos. Alodinia. Parestesias. Woolf. Lancet 1999:353:1959 www.nepknowmore.ca/.../en/home_page_neuro.jpg Prevalencia de parestesias (sensaciones anormales) en la fibromialgia • Wolfe et al Criterios ACR > 80% Arthritis Rheum 1990;33:160 • Simms & Goldenberg. > 80% J Rheumatol 1988, 15:1271) • Martínez-Lavín et al. (LANSS) >80 % tienen parestesias en los ámbitos disestésicos, inducido, térmico, y paroxístico. Semin Arthritis Rheum 2003, 32 : 407) • Perrot et al. Las parestesias diferencian a la FM de otros padecimientos reumáticos (Pain 2010:150;250) http://medtempus.com GANGLIOS DE LAS RAÍCES DORSALES Traumatismo, infecciones ; cortocircuitos entre neuronas simpáticas y neuronas de dolor. Refugio de virus. Canales de sodio; porteros de dolor. Martínez-Lavín, Solano. Med Hypotheses 2009:72:644 Fundamentos del concepto de dolor mantenido por el sistema simpático El dolor y las alteraciones autonómicas tienen la misma distribución espacial. Las maniobras simpatolíticas disminuyen la intensidad del dolor. La aplicación de nor-epinefrina reaviva el dolor. Inicio post-traumático frecuente. Modelos animales bien establecidos. Baron. Lancet 2002, 359:1655–1660 Trauma El boqueo simpático disminuye el dolor en la fibromialgia. Pain. 1988 May;33(2):161-7. Regional sympathetic blockade in primary fibromyalgia. Bengtsson A, Bengtsson M. Department of Internal Medicine, University Hospital, Linkoping, Sweden. Twenty-eight patients with primary fibromyalgia participated in the study. Eight patients received a stellate ganglion blockade with bupivacaine, and 14 days later an intravenous regional sympathetic blockade with guanethidine. The remaining patients served as controls and were randomly allocated to receive either a sham (placebo) injection with physiologic saline superficial to the stellate ganglion (n = 10) or bupivacaine intramuscularly (n = 10). The efficiency of the stellate ganglion blockade was evaluated by measuring skin blood flow (using a laser Doppler flowmeter), skin temperature, and skin conductance responses Dolor inducido por norepinefrina en personas que sufren de fibromialgia 100% 80% 80.0% 60% 40% p< 0.05 16/20 30.0% p NS 30.0% 20% 6/20 6/20 0% Fibromyalgia ( n=20 ) Rheumatoid arthritis ( n=20 ) Healthy controls ( n=20 ) Martínez-Lavín et al. BMC Musculoskel Disord 2002;3(1):2 Disautonomia en FM. Estudios genéticos Catechol-Omethyl-transferase (COMT) enzyme “SNPs” de COMT en pacientes mexicanas y españolas que padecen de fibromialgia • Las pacientes españolas tienen con más frecuencia los haplotipos COMT asociados a alta sensibilidad al dolor. • En las mexicanas el SNP rs6269 y rs165599 se asocia a la gravedad del dolor, fatiga, incapacidad y rigidez matinal (FIQ). Vargas-Alarcón et al Arthritis Res Ther. 2007;9:R110 Patrocinado por The American Fibromyalgia Syndrome Association RECEPTORES ADRENÉRGICOS • Amortiguador primordial del sistema simpático en el mantenimiento de la homeostasis. • Presente en diferentes estirpes celulares. • Las pacientes mexicanas y españolas que padecen de FM, tienen los haplotipos del gen de los receptores adrenérgicos asociados a un receptor disfuncional. Vargas-Alarcón et al. Arthritis Rheum 2009:60;2169 Fibromyalgia Etiology Genetic predisposition Deficient COMT enzyme or Adrenergic receptors Clinical features Pathogenesis Fundamental alteration HYPERADRENERGIC STATE SYMPATHETIC HYPERACTIVITY (Allostasis) Hostile environment Ceiling effect SYMPATHETIC HYPO-REACTIVITY Triggering event Trauma Infection Neuroplasticity DRG SYMPATHETIC SPROUTING ? Neuropathic pain Pain Allodynia Paresthesias (Allostatic load) Insomnia Anxiety Dry mouth/eyes Irritable bowel Others (TMJ, livedo, cystitis) Fatigue Martínez-Lavín. Arthritis Res Ther 2007:9;216 CONCLUSIONES El modelo médico vigente, linear y reduccionista, parece incapaz de entender enfermedades complejas como la FM. Los paradigmas derivados de las nuevas ciencias de la complejidad pueden dar una explicación coherente a lo abigarrado del síndrome. La FM se puede conceptualizar como un intento fallido de nuestro principal sistema adaptativo complejo (el SNA) para amoldarse a un medio ambiente hostil. La alostasis y la carga alostática son dos conceptos aplicables a la FM. La disautonomía explica las manifestaciones multisistémicas de la FM. Los síntomas cardinales (dolor/alodinia generalizados) tienen características neuropáticas probablemente mantenidos por hiperactividad simpática. Estudios genéticos recientes sustentan el modelo disautonómico de la FM. Terapia holística encaminada a recuperar la complejidad de nuestros sistemas adaptativos. DETALLES CLÍNICOS Alodinia inducida por esfigmomanometría “..dígame si la presión le provoca dolor”.. Prueba positiva en 69% de pacientes vs. 10% de controles. 143 (+/-40) mmHg en FM vs. 176 (+/-11) en controles. Asociación negativa entre la esfigmomanometría y la calificación del FIQ. Vargas et al. J Clin Rheumatol 2006;12:272 Livedo reticular ~30% de pacientes con FM muestran livedo Herrero et al Actas Dermosifiliogr. 2008;99:598 Hiperlaxitud articular Acasuso-Diaz et al Arthritis Care Res. 1998::39 Exámenes paraclínicos NORMALES Anticuerpos antinucleares + Imágenes: desgaste por la edad. Objetivos • Definición de estrés, distrés y alostasis. • Nuestro sistema de respuesta a estrés (sistema nervioso simpático). • Modelos animales. Trauma físico, emocional o infecciones > dolor crónico. • Canales de sodio de los ganglios de las raíces dorsales. Elementos claves en la interfase distrés – dolor. • Fibromalgia. Una enfermedad relacionada al estrés. • Alteración simpática en la fibromialgia. • ¿ Canalopatía sódica? • Fibromialgia. Dolor neuropático mantenido por hiperactividad simpática. Sofisma clínico A la paciente le duele el cuello (o la región lumbar) La imagenología muestra desgaste (o hernia de disco) en esa región. El dolor es debido al desgaste (o a la hernia). DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL • Artropatías inflamatorias. • Lupus. • Síndrome de Sjögren. • Polimialgia reumática. • Radiculopatías, neuropatías. Traslapos www.uptodate.com aldrichdental.com bse.wisc.edu Martinez-Lavin et al Curr Pain Headache Rep. 2001;4:347 Diagnóstico diferencial Enfermedad mutisistémica ¿perfil de FM? (dolor difuso, parestesias fatiga, insomnio) SÍ NO Otra enfermedad ¿alodinia ? SÍ NO Otra enfermedad Fibromialgia ¿daño orgánico? NO sí fibromialgia “primaria” traslapo Martinez-Lavin et al Curr Pain Headache Rep. 2001;4:347 FIBROMIALGIA Enfermedad común 2 – 5 % de la población general 90% mujeres Dolor generalizado crónico Parestesias Fatiga Insomnio Alodinia Perrot et al. Pain 2010:150;250 Patogénesis de la FM: Evidencia de sensibilización central- fMRI Los estudios de fMRI muestran aumento cortical/subcortical del procesamiento del dolor en la FM Intensidad del Dolor 14 12 Áreas de procesamiento del dolor en el cerebro 10 Regiones activadas por estímulos de gran intensidad en controles 8 6 4 Fibromialgia Control subjetivo del dolor 2 Control de presión del estímulo 0 1.5 2.5 3.5 Intensidad del estímulo 4.5 (kg/cm2) fMRI = exploración de resonancia magnética funcional Gracely, et al. Arthritis Rheum 2002; 46: 1333-1343. Regiones activadas por estímulos de baja intensidad en pacientes con fibromialgia Regiones de actividad traslapada • Estímulo de baja intensidad en pacientes con fibromialgia •Estímulo de gran intensidad en los controles Holismo científico Investigación de sistemas complejos. Estudio de realimentaciones. Su relación con el medio ambiente. Bio-sico-social. Wilson, BMJ. 2001; 323: 685 Sistemas complejos Sociedades democráticas. Bolsa de valores. Cardumen. Sistema nervioso autónomo. ORTHOSTATIC SYMPATHETIC DERANGEMENT IN FIBROMYALGIA Low frequency (“sympathetic”) band power (0.050.150 Hz) Posture Supine Standing Patients Controls 0.23 ± 0.13 0.18 ± 0.09 0.18 ± 0.10 0.25 ± 0.12 Δ p < 0.05 Martínez-Lavín et al. J Rheumatol 1997;24:714 Orthostatic stress tests in fibromyalgia patients Martínez-Lavín et al J Rheumatol 1997:24;714 Heart rate variability. Active Orthostatic sympathetic orthostatic test derangement. Bou Holaigah et al Clin Exp Rheumatol 1997:15;239 Passive tilt table testing Kelemen et al J Rheumatol 1998;25:823 Heart rate variability. Active Orthostatic sympathetic orthostatic test derangement. Raj et al J Rheumatol 2000;27:2660 Heart rate variability. Active Orthostatic sympathetic orthostatic test derangement. Furlan et al J Rheumatol 2005;32:1787 Tilt table test. Orthostatic hypotension Hypotension, less MSNA, syncope Medio ambiente hostilizado • Hemos perdido la noche. • Contaminación ambiental. • Dietas aberrantes. Nicotina. Fibromialgia: un intento fallido de adaptación a un medio ambiente hostil Parámetros nocturnos de Variabilidad del ritmo cardiaco. Correlación con la gravedad de los Síntomas. Fibromyalgia (n = 22) r Control (n = 22) P value FIQ total score FIQ VAS pain SDNN SDANN SDSD pNN50 -0.65 -0.62 SDNN SDANN SDNN SDANN SDNN SDANN FIQ VAS anxiety FIQ VAS depression SDNN -0.53 Mean NN -0.53 P value < 0.001 0.003 0.001 0.002 FIQ VAS fatigue COMPASS constipation HADS depression r 0.69 0.60 0.010 0.010 0.65 0.57 0.62 0.53 0.52 0.51 0.001 0.005 0.002 0.011 0.012 0.015 Correlaciones opuestas entre pacientes y controles Lerma et al Arthritis Res Therapy 2011 Ramón y Cajal 1899. Textura del Sistema Nervioso del Hombre y los Vertebrados. Fibromyalgia Etiology Genetic predisposition Deficient COMT enzyme or Adrenergic receptors Clinical features Pathogenesis Fundamental alteration HYPERADRENERGIC STATE SYMPATHETIC HYPERACTIVITY (Allostasis) Hostile environment Ceiling effect SYMPATHETIC HYPO-REACTIVITY (Allostatic load) Triggering event Trauma Infection Neuroplasticity DRG SYMPATHETIC SPROUTING ? Neuropathic pain Pain Allodynia Paresthesias (Allostatic load) Insomnia Anxiety Dry mouth/eyes Irritable bowel Others (TMJ, livedo, cystitis) Fatigue Martínez-Lavín. Pain Res Treat 2012 PARADIGMA CIENTÍFICO VIGENTE • Lineal (Correlación anatomo-clínica) • Reductionista (Imagenología) (Especialidades médicas) PARADIGMA CIENTÍFICO EMERGENTE. LA COMPLEJIDAD Cálculos computacionales avanzados. Sistemas complejos(autoorganizado. Unidades en interactuación). Caos. (sensibilidad a las condiciones de partida “efecto mariposa”). Propiedades emergentes (pensamiento). Fractales. (autosimilitud a diferentes escalas. Resiliencia). Adaptativos. (circuitos de realimentación). Holismo científico (El todo es diferente a la suma de sus partes). Goldberger Lancet 1996;347:1312, http://www.calresco.org/lucas/cas.htm Neuropatía de fibras finas • • • • • Daño en la parte más distal de los nervios sensitivos y simpáticos Dolor, parestesias, alodinia y alteraciones autónomicas Biopsia de piel, disminución de las fibras nerviosas intraepidérmicas Mutación del gen SCN9A, que hiperexcita a los ganglios de las raíces dorsales. Varios estudios han mostrado disminución de las fibras intraepidérmicas en personas con fibromialgia. Uceyler et al. Brain 2013 • • La cornea recibe del ganglio de Gasser, la innervación más densa de fibras finas de todo el cuerpo La microscopía confocal corneal método no invasivo para estudiar la morfología de los nervios delgados Small Fiber Neuropathy in Women with Fibromyalgia. A Clinical-Pathological Correlation Using Corneal Confocal Biomicroscopy Authors: Manuel Ramírez, Laura-Aline Martínez-Martínez, Everardo Hernández-Quintela Jorge Velazco-Casapía Angélica Vargas Manuel Martínez-Lavín Asociación para evitar la ceguera, Instituto Nacional de Cardiología. México. Exámenes paraclínicos NORMALES Anticuerpos antinucleares + Imágenes: desgaste por la edad. Sofisma clínico A la paciente le duele el cuello (o la región lumbar) La imagenología muestra desgaste (o hernia de disco) en esa región. El dolor es debido al desgaste (o a la hernia). DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL • Artropatías inflamatorias (espondiloartropatías). • Lupus. • Síndrome de Sjögren. • Polimialgia reumática. • Radiculopatías, neuropatías. • Esclerosis múltiple. Traslapos www.uptodate.com aldrichdental.com Cirugías innecesarias (buscar perfil de FM) bse.wisc.edu Martinez-Lavin et al Curr Pain Headache Rep. 2001;4:347 Fibromialgia • • • • • • • Padecimiento común. 2-5% de la población en general 90% mujeres. Mala calidad de vida. Carga económica importante. Mal entendido, maltratado. Diagnósticos erróneos. Cirugías innecesarias. • PROBLEMA PRIMORDIAL DE SALUD DE LA MUJER CONTEMPORÁNEA.