Carta Infectológica

CARTA INFECTOLOGICA
JULIO 2004 - AÑO 3 - Nº 1
Cátedra de Enfermedades Infecciosas
Carta Infectológica
JULIO 2004 - AÑO 3 - Nº 1
INDICE
1) Editorial ....................................................................................................... Página 3
1) Emergencia de un nuevo Staphylococcus aureus
meticilino-resistente comunitario (SAMR-com)
con un perfil más angosto de resistencia .................................................... Página 5
Dres. Eduardo Savio Larriera , Julio Medina, Olga Hernández
2) Bacteriuria asintomática en mujeres .......................................................... Página 11
Dra. Mariela Vacarezza
3) Parasitosis interstinales .............................................................................. Página 13
Da. Zaida Arteta
4) Nuevos antifúngicos: Un desafío terapéutico ............................................ Página 15
Dra. Olga Hernández
5) Rabia: ¿qué hacer frente a una mordedura de animal ? ............................. Página 17
Dra. María Rodríguez Rado
6) Influenza aviaria: Clínica e importancia de su vigilancia .......................... Página 21
Dres. Eduardo Savio, Mariela Vacarezza
7) Controversias y avances en terapia antirretroviral ..................................... Página 23
Dra.Alicia Cardozo
8) Aportes de la inmunoterapia en la infección por VIH ............................... Página 25
Dra. Alicia Cardozo
9) Calendario de eventos en Infectología ....................................................... Página 28
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CATEDRA DE ENFERMEDADES INFECCIOSAS
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CARTA INFECTOLOGICA
JULIO 2004 - AÑO 3 - Nº 1
EDITORIAL
Retomamos contacto con nuestros colegas en esta edición de la Carta
Infectológica, publicación en la que se expresa la opinión de docentes de la Cátedra
de Enfermedades Infecciosas de la Facultad de Medicina, graduados y técnicos de
especialidades afines. Centra especialmente nuestro interés en este número la
emergencia de Sthapylococcus aureus meticilino-resistente comunitario (SAMR-com),
y presentamos conceptos clínicos, epidemiológico-moleculares y terapéuticos en
relación a esta área temática de alto interés en salud pública .
Este artículo es seguido por otras situaciones menos conflictivas pero de real
importancia en la práctica clínica de la especialidad como lo son el manejo de la
bacteriuria asintomática en las mujeres, el diagnóstico de enteroparasitosis y aspectos
terapéuticos en infecciones retrovirales.
La hipótesis de una pandemia de gripe en un período de tiempo no muy distante,
y los focos de influenza aviar como factor potencialmente favorecedor de eventos
que conduzcan a la aparición de una cepa pandémica de virus influenza, nos lleva a
plantear un artículo sobre influenza aviaria y su transmisión a humanos. Si bien no es
un problema regional ni nacional, su conocimiento se impone para mejor comprender
las vías potenciales de aparición de una pandemia así como enfatizar la necesidad de
establecer planes concretos de vigilancia epidemiológica.
Presentamos, como es habitual, una agenda de eventos de interés en Infectología.
Muy especialmente invitamos a todos quienes nos leen a participar del Acto
Académico en celabración del Día del Infectólogo. El mismo se efectuará a las 20:30
hs. del viernes 30 de julio en el Club de Golf, y un panel integrado por una infectóloga,
una microbióloga y una internista, presentarán algunos aspectos de nuestra experiencia
en Neumonía Comunitaria a partir de un ensayo clínico independiente efectuado
durante 2003 con la Cátedra de Enfermedades Infecciosas, el Departamento Clínico
de Medicina del Hospital de Clínicas, el Laboratorio Microbiológico del mismo y la
Cátedra de Medicina Preventiva y Social.
Prof. Dr. Eduardo Savio Larriera
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CATEDRA DE ENFERMEDADES INFECCIOSAS
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CARTA INFECTOLOGICA
JULIO 2004 - AÑO 3 - Nº 1
Universidad de la Republica - Facultad de Medicina
Cátedra de Enfermedades Infecciosas
Montevideo-Uruguay
EMERGENCIA DE UN NUEVO STAPHYLOCOCCUS AUREUS METICILINO-RESISTENTE
COMUNITARIO (SAMR-COM) CON UN PERFIL MÁS ANGOSTO DE RESISTENCIA
Dres. Eduardo Savio Larriera , Julio Medina , Olga Hernández
El desarrollo de resistencia a los antimicrobianos por
la bacteria Sthapylococcus aureus es un fenómeno ya
reconocido en la década de los 50, cuando aparece la
resistencia a la penicilina. En 1961 se comunica su
resistencia a meticilina. De un punto de vista histórico,
las infecciones por S. aureus sensibles a meticilina
(SAMS) eran adquiridas en la comunidad, y aquellas
generadas por S.aureus resistente a meticilina (SAMR)
lo eran en el ambiente nosocomial. Esta separación fue
perdiendo nitidez en el transcurso de los años y
actualmente S.aureus es considerado (1) el principal
patógeno responsable habitualmente de infecciones a
nivel comunitario y nosocomial , tratándose de un agente
altamente virulento y con una creciente resistencia a los
fármacos antimicrobianos.
El Staphylococcus aureus resistente a meticilina
hospitalario (SAMR-hosp) tiene factores de riesgo
conocidos e incluye hospitalización o cirugía reciente,
residenciales o Hospitales Psiquiátricos, diálisis, y
dispositivos vasculares. Sin embargo, se han
documentado casos de SAMR en personas de la
comunidad, saludables sin los factores de riesgo
establecidos para la adquisición de SAMR-hosp. Son
infecciones adquiridas en la comunidad y se les ha
llamado infecciones por Staphylococcus aureus
resistente a meticilina comunitario (SAMR-com) (2).
Infecciones por SAMR-com se han informado tanto
en Europa, Australia, América del Norte,y Nueva
Zelanda (3-5). La reciente sucesión del genoma de un
SAMR-com (6) no sólo indicó la presencia de una nueva
variante más pequeña del sitio de resistencia a la
meticilina (SCCmec IVa) sino también el del sitio para
la Leucocidina de Panton-Valentine (LPV). Vandenesch
F et al (7) identificaron a través de un estudio
multicéntrico en 3 continentes que solo dos genes eran
idénticos en los diferentes SAMR-com, y ellos fueron:
un tipo IV cassette de SCCmec y el sitio de la
Leucocidina Panton-Valentine, documentando que la
distribución de los otros genes era bastante específica
de cada continente. Este hallazgo demuestra que la
diseminación de un solo clon de SAMR-com a nivel
mundial es poco probable y que la co-evolución
simultánea del SAMR-com es lo más planteable.
Puede discriminarse las cepas de S.aureus según su
resistencia a fármacos de esta forma:
SAMR
VISA
VRSA
Resistente a meticilina
Resistencia intermedia a vancomicina
Resistente a vancomicina
Durante el 2003 fue cuando más claramente comenzó
a percibir el cuerpo médico en Uruguay la aparición de
infecciones de piel y partes blandas , producidas por
S.aureus y originadas en personas no expuestas
previamente al medio nosocomial, y en algunos casos
emergiendo en núcleos sociales cerrados ( cárceles,
hospitales psiquiátricos, familias, etc).
A nivel comunitario S. aureus siempre ha sido agente
de forunculos, foliculitis, abscesos, hidrosadenitis ,
piomisiotis, celulitis.
La transmisión de S.aureus en infecciones cutáneas
se da generalmente desde un portador o enfermo a un
receptor por contacto directo y eventualmente por objetos
contaminados ( ropas y otros) .Si media una efracción
de la barrera cutánea o mucosa el riesgo de infección
será aún mayor.
El problema actual es que hay en nuestro paìs casos
de las entidades nosológicas mencionadas, con evolu5
CATEDRA DE ENFERMEDADES INFECCIOSAS
ción tórpida o especialmente grave en algunos casos, pudiendo hacer localizaciones a distancia (neumonía ) o
evolucionar a la disfunción orgánica múltiple.
Distintos laboratorios nacionales han aislado en,
muchos de esos casos S.aureus meticilino-resistente. Esta
cepa de circulación comunitaria, meticilino-resistente, y
de especial virulencia, se destaca por su :
Resistencia a: cefalosporinas de 1ª generación
Macrólidos
azálidos
Sensibilidad a: trimetoprim-sulfametoxasol
Clindamicina (60% fenotipo inducible)
Rifampicina
Teicoplanina
Linezolid
Telitromicina
Moxifloxacina
Acido Fusídico
Mupirocina
Gentamicina (90%)
Pedreira y Galiana comunican en junio de 2004 (8)
que desde inicios del 2002 en varios departamentos del
sur de Uruguay emergen infecciones por Staphylococcus
aureus Meticilino Resistente de origen comunitario
(SAMR-com) ,geneticamente diferente al SAMR
hospitalario. Señalan que la especial virulencia de esta
cepa obedece a la existencia de la exotocina Leucocidina
de Panton-Valentine.También cuenta con importante
capacidad de diseminaicón y de duplicación celular.esta
cepa,estudiada en conjunto con Hiramatsu y col. en la
Universidad de Jutendo, es una nueva clona que emerge
por la asociación del genotipo resistente de un
Sthapylococcus epidermidis y el genotipo más virulento
de un SAMS.
Bazet C en el Laboratorio Microbiológico del
Hospital de Clínicas de Montevideo (9) comunica el
aislamiento entre 2003 y lo que va de 2004 ,de 187 cepas
de origen comunitario de SAMR-com, sensibles en todos
los casos a trimetroprim-sulfametoxasol y resistente a
betalactámicos. Señala también la peculiaridad que desde
2003 el SAMR-com va sustituyendo al SAMS en
infeciones estafilococcicas de origen comunitario
Un estudio multicéntrico nacional realizado
recientemente que incluyó el 85% de todas las unidades
de cuidados intensivos del país y que enroló 393
pacientes durante el mes de enero del año 2004
6
documentó una prevalencia de infecciones nosocomiales
del 21% (10)
SAMR representó el 16,6 % del total de los aislamientos de bacterias multirresistentes en este
multicéntrico nacional; y 1 de cada 3 de estos SAMR
adquiridos dentro de las unidades de cuidados intensivos fueron SAMR-com, lo que marca claramente que
este patógeno está sustituyendo al SAMR-hosp.
Convencionalmente, S.aureus a partir de una puerta
de entrada cutánea o mucosa podrá dar una lesión localiza
con participación de piel, celular subcutáneo o glándulas
anexas (11) Por vía de bacteriemia eventualmente podrá
originar focos a distancia: neumonia, meningitis,abscesos
viscerales,artritis,osteomielitis,endocarditis, así como
manifestaciones sistémicas mediadas por toxinas.
Los procesos que mas frecuentemente condiciona en
la experiencia de médicos que atienden a nivel primario,
son los forúnculos y las foliculitis. El forúnculo se
caracteriza por asentar en un area de piel eritematosa y
caliente, ser doloroso y con un importante componente
fluxivo . Puede drenar espontáneamente o requerir de
drenaje quirurgico.
En otros casos la infecciòn por SAMR-com se
presenta como una celulitis de variable localizacion,
indiferenciable de la producida por Streptococcus beta
hemolitico del grupo A , factor a considerar en el
momento de abordar el tratamiento empìrico de esta
entidad.
Muchos pacientes han referido, cualquier sea las
caracteristicas de la lesiòn cutánea, la sensación de haber
recibido una picadura de insecto ,sin haberse confirmado
esa posibilidad. Domina la percepción de un inicio muy
brusco, con dolor local y corto tiempo después aparecen
los elementos fluxivos.
La gravedad de la lesion por este germen radica
básicamente en que de no mediar una antibioticoterapia
adecuada y rápidamente instituida puede evolucionarse
a formas graves, sistémicas y en oportunidades mortales.
RECOMENDACIÓN TERAPEUTICA
1) Localización en piel y partes blandas (con exclusión
de celulitis)
En casos de forunculo , foliculitis, absceso,
hidrosadenitis y considerando los patrones de
sensibilidad y resistencia del germen referido a los
antimicrobianos, consideramos que la conducta es :
CARTA INFECTOLOGICA
1) Drenaje quirúrgico del proceso en los casos que
corresponda la maniobra (absceso,hidrosadenitis),con
toma bacteriológica para identificación del germen.
2) De no haber elementos de severidad o de infección evadida, se complementará el procedimiento con
antibioticoterapia ambulatoria con control clínico
en un plazo no superior a 48 hs.
2) Iniciar requiera o no drenaje quirúrgico:
a) De elecciòn: trimetoprim-sulfametoxasol
1 comprimido de 160/800mgrs cada 12 hs por 7 dias
b) De segunda linea : clindamicina
300 mgrs v/o cada 8 horas por 7 dias
En las cepas aisladas en el Hospital de Clinicas, 80%
tienen resistencia a eritromicina y en consecuencia,
pueden contar con resistencia inducida a
clindamicina.Esto ocurre in vitro, pudiendo la expresión
clínica ser mucho más diferida en el tiempo permitiendo
la curación del paciente. La ventaja de emplear
clindamicina es que da cobertura al Streptococcus
betahemolitico del grupo A , de frecuencia también
creciente en el medio y agente de proceos clinicamente
similartes a los inducidos por SAMR-com.
c) Rifampicina A pesar de que el perfil de SAMRcom indica sensibilidad a este antibiótico, en nuestra
opinión no debe indicarse en esta localización de la
infección. En monoterapia condiciona riesgo – aunque
bajo- de desarrollo de resistencia ante enterobacterias (
12) . Indudablemente un uso inadecuado y exopandido
repercutirá en el tiempo, sobre M.tuberculosis, lo cual
crearía un problema sanitario mayor.
d) Con respecto al uso de ciprofloxacina, se han
comunicado niveles variables de resistencia en
aislamientos dentro de la ciudad de Montevideo.No se
la considera en este momento una droga adecuada para
el tratamiento de las estafilococcias, y de tener que
emplearla por el hecho de no contar con otro recurso
terapéutico se prescribirían 500 mgrs. cada 8 horas.La
asociación de ciprofloxacina con rifampicina no
necesariamente inhibirá la aparicion de resistencia a la
primera.
JULIO 2004 - AÑO 3 - Nº 1
2) Celulitis e Infección grave de partes blandas.
Si se trata de una celulitis , y sabiendo esta entidad
frecuentemente puede ser producida tambien por
Streptococcus pyogenes ( Streptococcus beta hemolìtico
del grupo A) , el cual no es cubierto por trimetropim
sulfametoxazol, la recomendación es ingresar al paciente a
un ámbito nosocomial y comenzar tratamiento empírico con:
a) Celulitis congestiva sin necrosis ni sepsis:
Clindamicina 600 mgrs i/v c/8 hs. + gentamicina 80
mgrs i/v cada 8 hs. o:
Clindamicina + Penicilina
b) Celulitis, fascitis, miositis necrotizante:
1) Penicilina + Clindamicina + Amicacina ó
Ceftazidima ó Ciprofloxacina
Se obtiene cobertura para S.pyogenes, SAMR-com
y anaerobios y con cualquiera de los terceros, para
gram-negativos.
2) Piperacilina / Tazobactam + Clindamicina
Con el primero se obtiene cobertura para
anaerobios,gram-negativos,cocos gram(+) , y con la
segunda SAMR-com y anaerobios.
Este plan referido en el numeral “b” es válido también
para una sepsis con foco en partes blandas con origen
comunitario. Compartimos las directivas del referido
numeral , analizadas en las Jornadas de Infectología
Crítica (10)
Insistimos en considerar a Str.pyogenes en el posible
diferencial de las lesiones de piel y partes blandas que
estamos considerando, ya que el tratamiento electivo con
trimetoprim sulfametoxasol para SAMR-com no es eficaz
para streptococcus y, por lo tanto , puede obligar a una
cobertura doble o a un control clinico muy estrecho para
descartar una autentica infeccion por S.Pyogenes .
S. pyogenes es tambièn agente de impètigo,
piodermitis ,lesiones erisipelatoides. , y muy fácilmente
transmisible de persona a persona por contacto
directo.este ultimo aspecto epidemiològico hace que, al
igual que las infecciones por SMAR-com, predomine en
brotes a nivel de comunidades cerradas. Los
streptococcus del grupo A estan siendo conceptualizados
como agentes de infecciones invasivas, definiendose
como tales ( 13) a aquellas con aislamiento del agente
7
CATEDRA DE ENFERMEDADES INFECCIOSAS
desde un sitio normalmente esteril ( sangre,por ejemplo)
o de un sitio no estéril si cursa concomitantemente con
fascitis necrotizante o síndrome de shock tóxico.
Con referencia a vancomicina, algunos grupos
nacionales en acuerdo con su realidad epidemiológica y
disponibilidad la emplean en este momento epidemióligo
en sus planes empíricos. Obviamente su uso debe ser-al
igual que todo antibiótico- restringoido para evitar la
emergencia de resistencia de otros patogenos. Con
germen aislado,si hay indicación deberá usarse en
sustitucion potencial del plan empirico.
3) Sospecha de infección sistémica por SAMR-com
Si el paciente se presenta en un servicio de consulta
externa o de emergencia con elementos de disfunción
multiorgánica desde piel o partes blandas, confirmada o
sospechada, debe ingresar para tratamiento
fisiopatologico y antibioticoterapia intravenosa. Se
sospechará SAMR-com en este momento epidemiológico
en nuestro medio frente a casos de neumonía necrotizante
adquirida en la comunidad , infección ósea con
antecedentes de foco cutáneo.
El plan antibiótico recomendado es similar al
considerado en el numeral 2b.
Cuando el paciente consulta por una neumonia
necrotizante , intrinsecamente se asocia el concepto de
alta mortalidad. Se ha llegado al consenso (10 ) que si se
asiste una neumonía bilateral de la comunidad en un
paciente joven o con una sepsis respiratoria, se asocie o
no a lesiones en la piel se debería realizar una terapéutica
empírica que cubra además de los microorganismos
clásicos comunitarios al SAMR-com.
Proponemos :
A) Betalactámico asociado a inhibidor de
Betalactamasas (como ampicilina-sulbactam o amoxicilina
- sulbactam) más clindamicina. Se da cobertura de
H.influenzae, S.pneumoniae, M. Catarrhalis y SAMR-com.
B) Betalactámico asociado a inhibidor de
Betalactamasas más trimetropim-sulfametoxazol.
Como alternativa al inhibidor de betalactamasas
puede emplearse ceftriaxona, cuya limitante es , de por
sí , la inducción de betalactamasas .
8
El uso de clindamicina para el tratamiento del SAMRcom que es resistente a eritromicina puede determinar la
aparición de resistencia a la clindamicina durante el tratamiento por mecanismos de resistencia vinculados.
Diferentes autores (14,15,16) plantean la efectividad
de Clindamicina como tratamiento antimicrobiano pero
advierten sobre el riesgo de las cepas de SAMR-com
sensibles a clindamicina y resistentes a eritromicina por
la posibilidad de resistencia inducible durante el tratamiento y la posterior falla terapéutica. Esta resistencia
inducible estaría dada por la presencia del “ macrolidelincosamide-streptogramin inducible “ ( iMLS)
Por lo tanto los clínicos debemos estar informados
por el laboratorio de microbiología sobre las cepas de
SAMR-com que tienen resistencia inducible, dado que
si el paciente tiene una mala evolución o una recaída
terapéutica una de las explicaciones es la adquisición de
resistencia durante el tratamiento.
En todos los casos de infección por SAMR-com
deben extremarse las medidas de higiene con
- mantenimiento de uñas cortas y evitar rascado.
- baños con abundante agua jabonosa , y en caso de
recidivas, emplear para el baño diario gel de clorexhidina
al 0.3%
4) Infecciones Intra-hospitalarias: Se debe evaluar
en forma permanente e individual la posibilidad de
incluir en el plan antibiótico empírico un antimicrobiano
eficaz contra SAMR-com, tanto para las neumonías
nosocomiales, infecciones por catéter, bacteriemias o
infecciones de partes blandas post-quirúrgicas.
El nuevo Codigo Nacional sobre Enfermedades y
Eventos Sanitarios de Notificación Obligatoria (17)
emergente del decreto Nº64/004 que engloba a
enfermedades transmisibles y no transmisibles, vigente
desde febrero de 2004, indica que la Resistencia
Antimicrobiana es un evento de notificación al
Departamento de Laboratorios de salud Pública . El
cumplimiento por parte de los laboratorios en lo que
hace a esta notificación, permitirà en los pròximos meses
conocer la prevalencia en Uruguay de este nuevo
fenómeno de infecciones de piel y partes blandas
producidas por Sthap.aureus meticilino-resistente de
origen comunitario.
CARTA INFECTOLOGICA
BIBLIOGRAFIA
1) Bearman, G.; Edmond, M. Staphylococcus aureus. In:
Wenzel, Brewer,Butzler ed.
“A Guide to Infection Control in the Hospital“. 3rd.ed. ISID.
Chap. 38, pp: 204-208 Boston, 2004.
2) Naimi TS, LeDell KH, Boxrud DJ, Groom AV, Steward
CD, Johnson SK, et al. Epidemiology and clonality of
community-acquired methicillin-resistant Staphylococcus
aureus in Minnesota, 1996–1998. Clin Infect Dis
2001;33:990–6.
3) Dufour P, Gillet Y, Bes M, Lina G, Vandenesch F, Floret
D, et al. Community-acquired methicillin-resistant
Staphylococcus aureus infections in France: emergence of
a single clone that produces Panton-Valentine leukocidin.
Clin Infect Dis 2002;35:819–24.
4) Okuma K, Iwakawa K, Turnidge JD, Grubb WB, Bell JM,
O’Brien FG, et al. Dissemination of new methicillinresistant Staphylococcus aureus clones in the community.
J Clin Microbiol 2002;40:4289–94.
5) Adhikari RP, Cook GM, Lamont I, Lang S, Heffernan H,
Smith JM. Phenotypic and molecular characterization of
community occurring, Western Samoan phage pattern
methicillin-resistant Staphylococcus aureus. J Antimicrob
Chemother 2002;50:825–31.
6) Baba T, Takeuchi F, Kuroda M, Yuzawa H, Aoki K, Oguchi
A, et al. Genome and virulence determinants of high
virulence community-acquired MRSA. Lancet
2002;359:1819–27.
7) Vandenesch F, Naimi T, Enright MC Community-Acquired
Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Carrying
Panton-Valentine Leukocidin Genes: Worldwide
Emergence. CDC Emerg Infect Dis [serial online] 2003
Aug Vol. 9, No. 8 August 2003
8) Walter Pedreira , Antonio Galiana. Alerta: “Una nueva
clona de Sthapylococcus aureus con resistencia a meticilina
y alta virulencia emergente en la comunidad y en los
grandes hospitales en Uruguay” Recurso consultado el 2806-2004 en: http://www.smu.org.uy/emc/novedades/staphau,htlm
JULIO 2004 - AÑO 3 - Nº 1
9) Bazet,Cristina. Lab.Microbiologìa Hospital de Clìnicas de
Montevideo. Comunicación personal
10) Correa H , Albornoz H, Medina J, Limongi G, Nadales P
y grupo de estudio - multicéntrico. Simposio INBARCI
(Infecciones Nosocomiales y bacterias resistentes en
Cuidado Intensivo), V Jornadas Internacionales de
Medicina Intensiva Infectología y Sepsis. Marzo 2004,
Montevideo, Uruguay.
11) Eduardo Savio. Estafilococcias. En :A.Braselli,
H.Purtscher.E.Savio. “Enfermedades Infecciosas” Tomo
I. Oficina del Libro,AEM. 1a.ed. Cap.VIII, pp: 148-160.
Montevideo, 1993.
12) Cunha,B.A. Antibiotic essentials. Physicianss´Press
Editors. New York, 2002.
13) Otrowsky, B. “Streptococcus pyogenes (Group A
Streptococcus Infections).” In: Wenzel , Brewer,Butzler
ed. “ A Guide Infection Control in the Hospital” 3rd.edISID.
Chapter 37, pp.128-203 Boston, 2004
14) Siberry GK, Tekle T, Carroll K, Dick J Failure of
clindamycin treatment of methicillin-resistant
Staphylococcus aureus expressing inducible clindamycin
resistance in vitro Clin Infect Dis. 2003 Nov 1;37(9):125760. Epub 2003 Oct 03.
15) Marcinak JF, Frank AL. Treatment of community-acquired
methicillin-resistant Staphylococcus aureus in children.
Curr Opin Infect Dis. 2003 Jun;16(3):265-9.
16) Frank AL, Marcinak JF, Mangat PD, Tjhio JT, Kelkar S,
Schreckenberger PC, Quinn JP. Clindamycin treatment
of methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections
in children. Pediatr Infect Dis J. 2002 Jun;21(6):530-4.
17) Ministerio de Salud Pública.Dirección General de la Salud.
Div.Salud de la Población. “Código Nacional Sobre
Enfermedades y Eventos Sanitarios de Notificación
Obligatoria”. Montevideo, junio 2004.
Eduardo Savio Larriera , Julio Medina, Olga Hernandez
Facultad de Medicina – UdelaR
Cátedra de Enfermedades Infecciosas
Montevideo , julio 01 , 2004
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CATEDRA DE ENFERMEDADES INFECCIOSAS
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CARTA INFECTOLOGICA
JULIO 2004 - AÑO 3 - Nº 1
BACTERIURIA ASINTOMÁTICA EN MUJERES
Dra Mariela Vacarezza
Dpto. de Docencia en Comunidad
En nuestra práctica clínica nos encontramos con
bastante frecuencia pacientes asintomáticas a las cuales
les fue solicitado urocultivo ya sea por sedimento urinario
patológico, chequeo, preoperatorio, etc y presentan en
el mismo más de 105 unidades formadoras de colonias
de patógenos en vías urinarias por mililitro. Presentan
una bacteriuria asintomática.
El término bacteriuria literalmente significa bacterias
en la orina. La bacteriuria asintómatica describe la
presencia de bacteriuria en un paciente sin síntomas y
esta definida por la presencia de al menos 105 unidades
formadora de colonias de patógenos de vías urinarias
por mililitro en un cultivo de una muestra de orina del
chorro medio obtenido a partir de una mujer asintomática
o en una visita programada de rutina. Recordemos que
el tracto urinario en pacientes sin patologia es estéril,
exepto la uretra distal.
La bacteriuria asintomática en la mujer joven es
común pero poco se conoce con respecto a su
patogénesis, historia natural, factores de riesgo y la
asociación temporal con la infección sintomática de las
vías urinarias.
La prevalencia de bacteriuria asintomática en mujeres
sanas de 18 a 40 años de edad es de aproximadamente
5%, este porcentaje aumenta a 20% o más en las mujeres
mayores de 65 años ambulatorias y en mujeres residentes
en casa de salud el rango asciende esta entre 25 a 50%.
Múltiples estudios en la comunidad han documentado el
importante incremento de la prevalencia de bacteriuria
asintomática con la edad.(1)
Alrededor del 5% de las mujeres residentes en casa de
salud tienen colocada sonda vesical. Este grupo
generalmente presenta bacteriuria, nos vamos a referir aquí
a las mujeres con bacteriuria asintomática sin sonda vesical.
Como mínimo, un 10 a 20% de la población femenina
padece una infección del tracto urinario bajo en algún
momento de su vida.
En la edad adulta la prevalencia de bacteriuria es
mayor en la población femenina que en la masculina. La
prevalencia de bacteriuria entre los hombres adultos es
baja, menor al 0.1%, hasta una fase avanzada de la vida
en donde comienza a aumentar relacionada a la
enfermedad prostática. En suma en los adultos jóvenes
la bacteriuria es aproximadamente 30 veces mas
frecuente en las mujeres que en los hombres, pero
después de los 65 años de edad la proporción relativa se
modifica radicalmente, con una disminución progresiva
de la proporción mujer/hombre.
Existen factores de riesgo que predisponen la
presencia de bacteriuria asintomática. Las mujeres con
diabetes tipo 1 o 2 tienen mayor prevalencia de
bacteriuria asintomatica que las mujeres no diabeticas(2).
En las mujeres diabeticas tipo 1 la bacteriuria esta
relacionada con la duración de la diabetes, neuropatia
autonómica, y macroalbuminuria. En las mujeres con
diabetes tipo 2 la edad es un fuerte factor de riesgo, la
glucosuria (por una pobre control metabólico)(3) junto
a la macroalbuminuria y las infecciones urinarias en el
año previo actuan como factores favorecedores
En las mujeres sin diabetes, la frecuencia de las
relaciones sexuales, el uso de diafragma y la ausencia de
micción después de una relacion sexual son factores de
riesgo para el desarrollo de bacteriuria asintomática
(4,5,6,7).
En las mujeres añosas el aumento de la frecuencia se
asocia con el vaciamiento defectuoso de la vejiga debido
a un prolapso, la contaminación del periné con material
fecal en mujeres seniles con incontinencia fecal y
enfemedades neuromusculares y en el aumento de la
cateterización vesical. Una sola cateterización uretral
provoca una infección urinaria en alrededor de un 1%
de los pacientes ambulatorios.
Un importante grupo de investigadores encontró la
asociación de un riesgo aumentado de infección
sintomática de vías urinarias en pacientes que
previamente tenían una bacteriuria asintomática. Esta
asociación fue mayor si presentaban piuria, sugiriendo
que algunos episodios de bacteriuria asintomática pueden
ser infecciones de vías urinarias tempranas o subclínicas
que eventualmente luego conduzcan al desarrollo de
síntomas.
En mujeres no embarazadas la bacteriuria
asintomática parece ser benigna, no se asocia con
desarrollo de hipertensión arterial, insuficiencia renal ni
con mortalidad aumentada
Los microorganismos considerados como patógenos
de vías urinaria son: bacilos gram negativos (E. Coli,
Klebsiella, Proteus) , S. saprophyticus, S. aureus,
enterococos, y estreptococos del grupo B.
E. coli es el patógeno mas comunmente encontrado
11
CATEDRA DE ENFERMEDADES INFECCIOSAS
(80%) en las pacientes con bacteriuria asintomática. Los
datos sobre clasificación de ARN ribosómico mostró que
cepas idénticas de E. coli pueden causar tanto bacteriuria
asintomática como infección de las vias urinarias en la
misma mujer.
Las cepas de E. coli que causan bacteriuria asintomática
e infección sintomática de vías urinarias en mujeres adultas
provienen del mismo pool de cepas fecales.
Si bien el E coli es el germen predominante, en
diferentes series existe una mayor frecuencia bacteriuria
asintomática por estafilococo coagulasa negativo y el
enterococcus faecalis.
Si bien el tratamiento puede conducir a la curación,
no hay estudios que demuestren que el tratamiento
de la B.A. cambie el pronóstico a largo plazo del
individuo, porque las recidivas y las reinfecciones son
frecuentes.
Estudios prospectivos de seguimiento con urocultivos
a mujeres asintomáticas han observado el “turnover” de
la bacteriuria, es decir que las pacientes adquieren la
bacteriuria y sin mediar tratamiento esta desaparece. Existe
un alto índice de curación y reinfección espontánea.
Por consiguiente la bacteriuria asintomática en
mujeres no justifica ningún tratamiento antibiótico(ATB),
pues el tratamiento puede favorecer el desarrollo de
gérmenes resistentes. Son excepción a esta conducta:
las mujeres embarazadas, los pacientes que tienen
coordinada una cirugía génito- urinaria o en quienes
está planeada una instrumentación vesical.
Mas del 30% de las mujeres embarazadas desarrollan
pielonefritis aguda si tienen un BA no tratada. En ellas el
tratamiento antibiótico es efectivo en reducir el riesgo de
pielonefritis, y el parto pretermino.(8)
Existe una tendencia en la práctica clínica en tratar con
ATB la bacteriuria asintomática en la mujer diabética, pero
aun no hay ningún estudio concluyente que avale esa conducta.
Es muy discutido el tratamiento de la B.A. en la
paciente diabética, escasos trabajos han encontrado que
el tratamiento de este subgrupo disminuye la tasa de
infección urinaria altas, pero aun faltas estudios
controladas que avalen esta conducta.
El tratamiento de la BA en mujeres con diabetes no
disminuye las complicaciones infecciosas del tracto
urinario, ni justifica su screening.(9)
El screening y tratamiento de la BA en las mujeres
añosas no disminuye la mortalidad.(10)
Si es necesario establecer un tratamiento antibiótico,
debemos recordar que en la bacteriuria asintomática no
existe una urgencia terapéutica.
El tratamiento de estos pacientes debe ser demorado
hasta obtener dos cultivos de una muestra de orina del
chorro medio con el desarrollo del mismo
microorganismo patógeno en títulos significativos en
ambos cultivos, para confirmar la presencia de
bacteriuria. Para entonces se conocerán la identidad y la
sensibilidad antimicrobiana del microorganismo
infeccioso.
El screening sistemático de BA en mujeres y su tratamiento posterior, no ha demostrado que reduzca las
complicaciones infecciosas o la mortalidad, con excepción de las embarazadas, quienes van a ser sometidos a
cirugia genito urinaria o a instrumentación vesical.
BIBLIOGRAFIA
6) Fihn SD, Boyko EJ, Normand EH, Chen C, Grafton JR,
Hunt M, Yarbro P, Scholes D, Stergachis A: Association
between use of spermicide-coated condoms and Escherichia
coli urinary tract infection in young women. Am J Epidemiol
144:512-520, 1996
7) Fihn SD, Boyko EJ, Chen CL, Normand EH, Yarbro P,
Scholes D: Use of spermicide-coated condoms and other
risk factors for urinary tract infection caused by
Staphylococcus saprophyticus. Arch Intern Med 158:281287, 1998
8) Smaill F. Antibiotics for asymptomatic bacteriuria in
pregnancy (Cochrane Review). In: The Cochrane Library,
Issue 2 2002. Oxford: Update Software.
9) Harding GK, Zhanel GG, Nicolle LE, Cheang M.
Antimicrobial treatment in diabetic women with asymptomatic
bacteriuria. N Engl J Med. 2002;347:1576-83.
10) Abrutyn E, Mossey J, Berlin JA, et al. Does asymptomatic
bacteriuria predict mortality and does antimicrobial treatment
reduce mortality in elderly ambulatory women?Annals of
Internal Medicine. 120(10):827-33, 1994 May 15.
1) Nicolle LE. Asymptomatic bacteriuria in the elderly. Infect
Dis Clin North Am. 1997;11:647-662.
2) Suzanne E. Geerlings, MD, Ronald P. Stolk, MD, PHD,
Marielle J.L., et al. Asymptomatic Bacteriuria May Be
Considered aComplication in Women With Diabetes.
Diabetes Care 23(6):744-749, 2000. © 2000 American
Diabetes Association.
3) Patterson JE, Andriole VT. Bacterial urinary tract infections
in diabetes. Infect Dis Clin North Am. 1997;11:735-50.
4) Strom BL, Collins M, West SL, Kreisberg J, Weller S: Sexual
activity, contraceptive use, and other risk factors for
symptomatic and asymptomatic bacteriuria. Ann Intern Med
107:816-823, 1987
5) Hooton TM, Scholes D, Hughes JP, Winter C, Roberts PL,
Stapleton A, Stergachis A, Stamm WE: A prospective study
of risk factors for symptomatic urinary tract infection in young
women. N Engl J Med 335:468-474, 1996
12
CARTA INFECTOLOGICA
JULIO 2004 - AÑO 3 - Nº 1
PARASITOSIS INTESTINALES
Dra. Zaida Arteta
Departamento de Parasitología y Micología
Facultad de Medicina, Universidad de la República
Las parasitosis interstinales comprenden un conjunto de enfermedades producidas por protozoarios y
helmintos capaces de producir diversos cuadros clínicos de filiación no solamente digestiva, que abarcan desde el estado asintomático hasta el fallecimiento del paciente en algunos casos.
Son de distribución cosmopolita si bien existe variación de su prevalencia de acuerdo al ambiente, clima,
condición de eliminación de excretas, nivel
socioeconómico entre otros factores. En Uruguay son
de alta prevalencia en algunos grupos de riesgo, aumentando los determinantes del círculo de la pobreza, como
veremos más adelante. Estas parasitosis pueden ser por
largos períodos asintomáticas o presentarse como cuadros agudos y graves; el estudio coproparasitario con
fines diagnósticos requiere actualmente, una fluida comunicación entre el médico tratante y el parasitólogo
del laboratorio dado que según la orientación clínica, se
realizarán diferentes técnicas y coloraciones para la búsqueda de agentes parásitos que no pueden ser demostrados simplemente con el método utilizado más frecuentemente en nuestro medio (método de Ritchie). El objetivo de este trabajo es guiar desde el punto de vista clínico práctico cómo realizar el diagnóstico y seguimiento
en estos pacientes tomando en cuanta las
enteroparasitosis presentes en el país hasta el momento.
Para obtener más información específica sobre el
diagnóstico y tratamiento de estas y otras parasitosis recomendamos el sitio web del “Centers for Disease Control and Prevention” (CDC) http://www.cdc.gov/ncidod/
dpd/professional/default.htm
Diarrea aguda disenteriforme en el individuo
inmunocompetente:
Sin duda que los agentes más frecuentemente
implicados en esta presentación son bacterianos, dentro
de los agentes parasitarios destacamos a Entamoeba
histolítica, protozoario de distribución cosmopolita, de
baja prevalencia en nuestro país (1) más frecuente en
centroamérica donde constituye un verdadero problema
de salud pública. El reservorio lo constituyen los
individuos infectados así como agua, alimentos y suelos
húmedos ya que el quiste (elemento infectante) resiste
bajas temperaturas y cloración de aguas. La vía de
transmisión es fecal – oral, a través de contacto con los
elementos contaminados o de vectores mecánicos. Es
conocida su capacidad de invadir la pared intestinal lo
que explica las características de la materia fecal
(presencia de sangre y mucus), así como de producir
abscesos principalmente a nivel hepático. Actualmente
se reconoce una especie no patógena Entamoeba dispar
indistinguible morfológicamente de E. histolítica, que
sería responsable de la mayoría de los hallazgos en
nuestro medio, una vez visualizados los quistes por medio
del estudio coproparasitario, para diferenciarlas es
necesario realizar técnicas de tipificación de antígeno
en materias fecales por inmunofluorescencia y búsqueda
de anticuerpos circulantes estos últimos solo están
presentes en el caso de amebiasis por E. histolítica. El
tratamiento es recomendado según la gravedad de la
forma clínica de presentación, con paromomicina o
metronidazol/tinidazol (4)
Agentes parasitarios causantes de diarrea aguda (y/o
prolongada) sin elementos disenteriformes en hospederos
inmunocompetentes
En niños con diarrea aguda el agente parasitario más
frecuentemente implicado es Cryptosporidium parvum,
8% en diarrea aguda infantil (1) según datos obtenidos
de los niños hospitalizados por diarrea en el Centro
Hospitalario Pereira Rossell. Su transmisión es fecal-oral
y también puede considerarse una enfermedad
transmitida por alimentos sobre todo a través del agua,
también se ha demostrado la existencia de portadores
asintomáticos que pueden diseminar ooquistes, para
realizar el diagnóstico de esta parasitosis es necesario la
visualización de dichos ooquistes en las materias fecales
a través de la coloración de Kinyoun o Ziehl Neelsen
modificado, en el inmunocompetente la diarrea es
autolimitada por lo que se realiza tratamiento sintomático
solamente. (4)
Los microsporidios son protozoarios, agentes de
13
CATEDRA DE ENFERMEDADES INFECCIOSAS
diarrea recientemente descritos en nuestro país donde se
ha presentado como diarrea del viajero o diarrea en
inmunodeprimidos (2), existen más de 1000 especies
descritas capaces de determinar variadas infecciones en
vertebrados. Lo cierto es que para realizar el diagnóstico
de diarrea por microsporidios es necesario utilizar
coloraciones específicas como Gram-cromotrope ó
tricrómica y evaluación del frotis por personal entrenado,
por lo que seguramente estamos asistiendo a un subdiagnóstico de esta parasitosis. En el caso de demostrarla
el tratamiento se realiza con albendazol (5)
Diarrea crónica en niños con presencia de elementos
clínicos (o no) de malabsorción intestinal
El agente implicado en esta entidad es Giardia
lamblia, la cual se aloja en el intestino delgado
determinando diarrea crónica, pudiendo cursar
asintomática pero con consecuencias a largo plazo como
desnutrición proteico-calórica en la edad infantil. Se trata
de una parasitosis de grupo, de alta contagiosidad por
liberación de quistes que son inmediatamente infectantes,
de alta prevalencia en preescolares (hasta de 40% en
algunas zonas) (1,3).
El diagnóstico se realiza observando la presencia de
quistes por medio del estudio coproparasitario el cual debe
ser solicitado en tres oportunidades en el caso de ser
negativos dado que la eliminación de los quistes es
intermitente, el tratamiento se efectúa con metronidazol (4).
Diarrea en inmunodeprimidos
En nuestro medio el agente más frecuentemente
implicado es Cryptosporidium parvum, 12% (1)
provocando una diarrea crónica o intermitente que
determina deshidratación, desnutrición secundaria a la
malabsorción y repercusión general, el diagnóstico se
realiza de la misma forma que para el inmunocompetente
y el tratamiento con azitromicina o nitazoxanida (4).
Isospora belli 6% le sigue en frecuencia entre los
agentes parasitarios se acompaña de eosinifilia en sangre
periférica y a diferencia de C. parvum se puede realizar
un tratamiento eficaz a base de trimetroprim
sulfametoxazol, el diagnóstico es a través del exámen
coproparasitario visualizando los ooquistes
característicos que se ponen aún más en evidencia con
la coloración de Kinyoun.
Los microsporidios son agentes de diarrea en
inmunodeprimidos en los cuales se les ha encontrado más
frecuentemente en nuestro medio (2), se realiza diagnóstico
como describimos anteriormente y tratamiento con
albendazol.
Giardia lamblia es agente de diarrea prolongada en estos
pacientes adultos a diferencia de los adultos sanos donde
predomina el estado asintomático cuando existe infección
por este agente.
Helmintiasis Intestinales
Son infecciones por helmintos Cestodes, Trematodes
o Nematodes de los cuales los individuos adultos se alojan
en variados sitios del tubo digestivo del hospedero humano,
en nuestro país vamos a destacar por frecuencia e
importancia a las geohelmintiasis, se trata de
enteroparasitosis cuyo mecanismo de transmisión es por
fecalismo, pero los elementos infectantes (huevos o larvas)
requieren de una etapa en el suelo luego de la cual son
infectantes, requieren por tanto contacto estrecho con tierra
contaminada la cual debe ser ingerida para producirse
infección; son también consideradas enfermedades
transmitidas por alimentos en los casos en los que estos
son el vehículo de la infección. Los agentes más importantes
son Ascaris lumbricoides, Trichuris trichiura y
Strongyloides stercoralis, los cuales llegan a prevalencias
elevadas cercanas a 30% en zonas carenciadas (1,3) Los
síntomas de estas parasitosis son variados pudiendo
presentarse como digestivos o extradigestivos dentro de
lo que son clásicos los elementos inmunoalérgicos con
hipereosinofilia en la ascaridiasis y la presencia de anemia
vinculada a pérdidas intestinales en la tricocefalosis. El
tratamiento se realiza con mebendazol, albendazol e
ivermectina en el caso de S. stercoralis (4)
BIBLIOGRAFÍA
1) Acuña A; Zanetta E; Alfonso A; Da Rosa D.
Enteroparasitosis en Uruguay: situación actual. Jornal
Brasileiro de Patología, Suplemento Científico; Vol 37,
Nº4:131, oct-nov-dic 2001.
2) Fernández N; Combol A; Zanetta E; Acuña A; Gezuele E.
Primer diagnóstico de microsporidiosis humana en Uruguay.
Rev Med Uru. Vol.18-Nº3:251-255, Diciembre 2002
14
3) Acuña A; Da Rosa D; Colombo H; Saúl S; Alfonso A;
Combol A; Castelló R; Zanetta E. Parasitosis intestinales en
guarderías comunitarias de Montevideo. Rev Med Uru.
Vol.15-Nº1:24-33, Abril 1999.
Rakel R; Bope E; “Conn´s, Current therapy” Intestinal
Parasites. 2004: 588-898.
CARTA INFECTOLOGICA
JULIO 2004 - AÑO 3 - Nº 1
NUEVOS ANTIFUNGICOS: UN DESAFIO TERAPEUTICO
Dra. Olga Hernández
Cátedra de Enfermedades Infecciosas
Las infecciones micóticas son cada vez mas frecuentes y mas graves,se comportan como infecciones
oprtunistas y la poblacion blanco son los pacientes
inmunodeprimidos y los críticos. El aumento de estas
infecciones reconoce varios factores la mayor sobrevida
de los pacientes hematóncologicos, los inmunodeprimidos
por el VIH, pacientes receptores de órganos sólidos y de
médula ósea etc.
El uso de antibioticos de amplio espectro en forma
indiscriminada constituye un factor de alto riesgo para
el desarrollo de infecciones mícoticas sistemicas.
En los últimos años la incidencia de candidiasis invasora se ha multiplicado en altas proporciones al igual
que las infecciones por hongos filamentosos.
El objetivo de esta publicación es conocer y
familiarizarnos con nuevas drogas antifungicas que aún
no se encuentran en nuestro medio pero que están
demostrando ser una herramienta terapéutica de gran valor.
Nos referiremos a dos grupos diferentes como lo son
los azólicos y las equinocandinas,repasaremos
mecanismos de acción,sensibilidad y el uso clínico.
NUEVOS AZOLES
Las drogas de este grupo lo constituyen voriconazol,
posaconazol y ravuconazol,ellos son derivados triazólicos
fluorados conocidos como azoles de segunda generacion.
Los azoles actuan inhibiendo la sintesis del
ergosterol,compuesto fundamental de la pared del
hongo,en ausencia de esta vía las células buscan vías de
síntesis alternativas que son menos efectivas y en las que
también actuan los azoles.
La síntesis del ergosterol se realiza por un sistema
similar en el hospedador por lo que los efectos tóxicos
de los azoles es bien conocida, los nuevos triazoles tienen
una afinidad mayor sobre la vía del ergosterol de los
diferentes hongos y de allí la mayor efectividad y la
menor toxicidad de estos compuestos, sobre todo la
hepática
El prototipo de este grupo es voriconazol,tiene una
biodisponibilidad oral próxima al 95% similar a la via
endovenosa.El pico de concentración sérica se alcanza
entre 1 a 2 horas de ingerido, no disminuye con la
administración de inhibidores de la secreción acida
gastrica y mejora la absorción con comidas grasas.Tiene
una amplia distribución en los tejidos y logra
concentraciones altas próximas al 50% de las séricas en
el líquido cefaloraquídeo.
Voriconazol tiene una metabolización hepática
mediante el sistema de enzimas del citocromo P450 de
allì la potencial interferencia con drogas que usan esta
vía.La eliminación renal es muy baja y no requiere ajuste
de dosis en la insuficiencia renal.Los efectos adversos
mas frecuentemente comunicados son los hepáticos, los
visuales y los dermatológicos, de ellos los mas frecuentes
y mas graves son los hepáticos.
USOS CLINICOS
La indicación mas importante de voriconazol la constituye
las infecciones sistémicas por Aspergillus. Cuando se realizaron
estudios comparativos de anfotericina B o itraconazol a dosis
plenas como tratamiento de inicio voriconazol demostró ser
mas eficaz (60%) en la respuesta clínica inicial con dos días
endovenosa y lugo via oral así como en los tratamientos de
rescate(40%). En la respuesta clinica sostenida a los 12 semanas
voriconazol fue mas efectivo y menos tóxico que los
tratamientos anteriormente usados.
Con respecto a Candida la mayor diferencia radica en
su comportamiento frente a especies de Candida resistentes
a fluconazol como lo es la Candida krusei o cepas que
desarrollan resistencia por la exposición prolongada al
fármaco.Es efectiva en los tratamientos de rescate y en las
candidemias refractarias
En los pacientes neutropénicos febriles considerando
los de mayor riesgo para adquirir una infección fúngica los
trasplantados de médula ósea y los que recibían
quimioterapia por recaída leucémica los tratamientos
empíricos no mostraron diferencia entre voriconazol y
fluconazol.
Frente a otras infecciones micóticas invasivas
(Scedosporium apiospermunn y Fusarium) la experiencia es
muy escasa. Esta demostrado que voriconazol no es efectivo
para zigomicetos y frente a Scedosporium prolificans.
15
CATEDRA DE ENFERMEDADES INFECCIOSAS
EQUINOCANDINAS
Las equinocandinas representan un grupo de
antimicóticos con un mecanismo de acción diferente a otros
grupos.Inhibe la 1,3-b-glucanosintetasa enzima esta que
sintetiza polímeros de glucano de la pared celular del
hongo.Esta síntesis no se realiza en el humano por lo cual
este grupo farmacológico es poco tóxico para el hombre.
El prototipo de este grupo es la caspofungina droga
aprobada por la FDA para el tratamiento de la
aspergilosis invasora que no responda el tratamiento
antifungico convecional y para la candidiasis invasora
en adultos no neutropénicos
Caspofungina es una equinocandina semisintética ,tiene una biodisponibilidad oral muy pobre por lo que se
administra en forma
parenteral exclusiva. La vida media es de 9 a 11 horas,
se une fuertemnete a la albúmina y no se elimina por
dialisis.Su administracion diaria lleva una acumulación
continua,se metaboliza lentamente en el higado, logra
altas concentraciones en hígado, riñón y bazo,
concentraciones menores en cerebro. Para lograr
concentraciones adecuadas se debe infundir una dosis
carga de 70 mg seguido por dosis diarias de 50 mg día,
en los pacientes con insuficiencia hepática leve se debe
disminuir la dosis a 35 mg día.
BIBLIOGRAFIA
1) Herbrecht R, Dering JJ, Patterson TF. Voriconazole vs
anphotericin B for primary therapy of invasive
aspergillosis.N Eng. J. M 2002;347:408-415.
2) Denning DW, Riboud P, Milfied N et al. Efficacy and safety
of Voriconazol in the treatment of acute invasive
aspergillosis. Clin.Infect. Dis.2002;34:563-574.
3) Cauda R. New agents and new strategies for treatment of
candida. International J.of Infect.Dis.2004;8:169-170.
4) WalshTJ, PappasP, WistonDJ et al. Voriconazole compared
with liposomal anphotericin B for empirical therapy in
patients with neutropenia and fever. N. Eng. J. Med.
2002;346:225-234.
16
Los efectos secundarios son menores que los
observados con anfotericina B y similares a los del
fluconazol.
Caspofungina tiene un amplio espectro
antifúngico.Aspergillus y Candida son los mas
sensibles,posee meno efecto frente a Histoplasma
capsulatum,Coccidiodes immitis y Blastomyces
dermatidis,no tiene actividad frente a Criptococcus
neoformans.
Caspofungina tiene una eficacia equivalente a la
anfotericina B en las infecciones diseminada por
Candida,su mecanismo de acción que no interactua con
el ergosterol de la membrana le da una actividad frente
a cepas resistentes a los azoles o los polienos.La CIM
90 para Candida albicans oscila entre 0,6 y 1 ng/ml y
es inferior a 2ng/ml para el resto de las especies,a
exepción deCandida parapsilosis.
El espectro de actividad para Aspergillus se
encuentra con una CIM90
de 0,25 ng/ml y 2 ng/ml .tiene una eficacia de 40%
en las Aapergilosis invasivas .
La actividad de caspofungina frente a otros hongos
filamentosos es variable.
Como uso en el tratamiento empírico del
neutropénico febril o en la profilaxis en pacientes de
riesgo no es superior a los tratamientos clásicos usados.
Se necesitara mayor experiencia para esta indicación.
5) Lumbreras E,Lizasoain M,Aguado JM. Antifúngicos de
uso sistémico. Enf.Inf.Microbiol.Clin.2003;21:366-380.
6) Cornely OA,SchemitzK, et al. The first echinocandin:
caspofungin. Micosis J. 2002;3;56-60.
7) Letscher-Bun V,Hebrecht R.Caspofungin: the first
representative of the new antifungal class.
J.Antimicrob.Chermoth2003;51: 513-521.
8) Deresinchi JC. Stevens DA. Caspofungin.
Clin.Inf.Dis.2003;36:1445-1457.
9) Bouza E,Muñoz P. Papel de la caspofungina.Enf.Inf.
Microbiológia Clin 2002;1:38-42.
10) Mora-Duarte J,Betts R,Rotstein C. Comparison of
caspofungin and anphotericin B for invasive
candidiasis.N.Engl.J.Med.2002;347:2020-2029.
CARTA INFECTOLOGICA
JULIO 2004 - AÑO 3 - Nº 1
RABIA: ¿qué hacer frente a una mordedura de animal?
Dra. María Rodríguez Rado
Cátedra de Enfermedades Infecciosas
La rabia es una enfermedad viral que produce una
encefalitis fatal en la mayoría de los mamíferos incluyendo el hombre. Presenta una distribución mundial,
siendo los perros la principal fuente de rabia humana.
La exposición al virus determina consecuencias médicas y económicas muy importantes; aproximadamente 4
millones de personas al año reciben tratamiento
posexposición para prevenir la rabia.1
En la última década se destaca una tendencia decreciente del número de casos humanos y animales de esta
enfermedad. Durante 1999, 11 países, todos de América
Latina notificaron 73 casos, 16% menos que el año anterior y 71% que en 1990. 2 En nuestra región, Argentina, presenta casos aislados esporádicamente cada 3 o 4
años, Chile, luego de 24 años de silencio epidemiológico
confirmó un caso en un niño en 1996, Paraguay y Brasil
registran casos anualmente, pero con una tendencia claramente decreciente. Nuestro país fue declarado libre
de rabia en 1960, pero en esa misma década se notifican
3 víctimas humanas, afectando 866 animales, posteriormente en la década de los 80 se notifican 3 casos de
rabia en animales y hasta la fecha, afortunadamente no
se han vuelto a diagnosticar nuevos casos.
El agente de esta enfermedad, pertenece a la familia
Rhabdoviridae, genero Lyssavirus, serotipo 1.3 Se caracteriza por presentar una única cadena ARN de polaridad negativa, provista de una envoltura lipoproteica, a
partir de la cual se proyectan espículas de la
glucoproteína, denominada proteína G. La importancia
de la proteína G radica en que: participa en la adherencia celular, actúa como antígeno, su variabilidad es responsable de las diferencias serotípicas entre los lyssavirus
y sus mutaciones altera la virulencia de dicha molécula.
Las lesiones que se vinculan con la transmisión de la
rabia son básicamente producidas por los dientes y secundariamente por las uñas de los animales. Ambas producen soluciones de continuidad en piel y mucosas que
son la puerta de entrada para el virus. En la mayoría de
los casos, los perros son los animales involucrados, pero
en zonas donde se inmuniza estos animales, la rabia
humana se debe a exposición a animales salvajes rabiosos (coyotes, mapaches, murciélagos). En Uruguay, la
mayoría de las mordeduras de animales son producidas
por perros con dueños en la vía publica; dichos accidentes podrían evitarse si se conduce al animal de forma
adecuada (con collar y correa). El 25% de los mordidos
son niños menores de 11 años y la agresión en el 90% es
en cara y mano, en adultos el 50% ocurre en miembros
inferiores.2
Luego de penetrar a través de una mordedura en la
piel ó a través de una mucosa e inclusive del tracto respiratorio (inhalación de aerosoles virales), el virus se
replica localmente, luego se disemina en forma centrípeta por los nervios periféricos, hacia el sistema nervioso central, allí prolifera y se difunde en forma centrífuga por los nervios periféricos al resto del organismo. La
alta concentración del virus en la saliva se debe a que es
eliminado desde las terminaciones nerviosas sensitivas
en la mucosa oral, así como por la replicación en las
glándulas salivales.4 Una vez que el virus penetró el nervio periférico, las técnicas terapéuticas no evitan la posterior diseminación y el daño es irreversible, por lo cual
se requiere instaurar en forma rápida el tratamiento para
impedir su difusión al sistema nervioso, lo cual resulta
muy difícil, dado la rapidez con que se disemina. Los
mecanismos de acción del virus, no son claros, interferiría con la neurotransmisión, con los sistemas opioides
endógenos, aumento en la producción de óxido nítrico,
lo que sugiere un mecanismo excitotóxico.
El riesgo de desarrollar rabia luego de la exposición
a un animal enfermo, es mayor si se trata de un inóculo
mayor(varias mordeduras, en cara o cuello).
Luego de un período de incubación, que en un 70%
es menor a 3 meses4, comienzan los síntomas iniciales,
de aproximadamente una semana de duración, caracterizados por cefalea, fiebre, malestar general, vómitos,
parestesias o dolor en el sitio de la herida. Dado lo inespecífico del pródromo; con escasa sintomatología
neurológica, es que la rabia rara vez se diagnostica en
forma temprana, por lo cual siempre se debe de tener en
cuenta el antecedente de exposición, para actuar en forma oportuna.
El período de estado, se presenta de dos formas diferentes, como rabia encefálica que ocurre en la mayoría
17
CATEDRA DE ENFERMEDADES INFECCIOSAS
de los casos y rabia paralítica.
En la forma encefálica el síntoma que más se asocia
es la hidrofobia4, que se caracteriza por un reflejo irritante exagerado el tracto respiratorio, que al inicio sobreviene frente a la deglución de líquidos, pero que en
pocas horas le impide la deglución de saliva, e inclusive
puede ser excitado por impresiones mentales, visuales o
auditivas; pensar, ver o escuchar el sonido del agua.
Los espasmos se tornan cada vez más frecuentes y
estresante para el paciente, hay un esfuerzo inspiratorio,
en el cual participan al inicio los músculos de la deglución, de la respiración e incluso los músculos faciales,
posteriormente se extiende a todos los músculos del cuerpo, constituyendo un paroxismo generalizado. Se acompaña de agitación, delirio, sialorrea, sudoración,
piloerección, taquicardia, bradicardia, hiperventilacion,
apnea, coma.
La forma paralítica, ocurre en un 20% aproximadamente4 de los casos, y el compromiso de medula espinal
y tronco cerebral centra el cuadro. Se caracteriza por
una parálisis ascendente que puede ser más acentuada
en la extremidad por dónde fue introducido el virus. Se
puede acompañar de cefaleas, rigidez de nuca con sensorio normal hasta etapas evolucionadas dónde sobreviene confusión y coma.
La evolución de los síntomas en ambas formas, lleva
entre 2 y 14 días, pero una vez de instalado el coma, la
muerte ocurre entre una y dos semanas; a pesar de las
medidas intensivas de apoyo instauradas.
El diagnóstico de rabia ofrece muchas dificultades
en etapas iniciales de la enfermedad, dado que ninguna
técnica resulta útil, y en muchos casos no diferencia este
cuadro de otras encefalitis. La técnica diagnostica
estándar de la rabia es la inmunofluorescencia directa4.
Se realiza a través del análisis directo con anticuerpos
fluorescentes de una biopsia de piel, tomada en la línea
de implantación del cabello(alta concentración del virus
en los folículos pilosos). Otras técnicas con las que se
cuenta son: prueba fluorescente rápida de inhibición
focal, que determina la presencia de anticuerpos
antirrábicos neutralizantes, la reacción en cadena de la
polimerasa (PCR) en diferentes muestras; LCR, saliva o
tejidos, determinando en forma más especifica el origen geográfico y la especie del huésped del virus. En
nuestro país se realiza inmunofluorescencia directa en
el Instituto Miguel C Rubino del MGAP, allí pueden
enviarse las muestras de animales en caso de sospecha
de enfermedad.
En cuanto al tratamiento, una vez comenzados los sín18
tomas no hay ningún tratamiento específico para esta enfermedad. La terapia intensiva puede prolongar la supervivencia pero la evolución es hacia la muerte, salvo casos
aislados de recuperación pero que no es lo habitual.
Lo fundamental para prevenir la rabia es el control
de la enfermedad en animales. Pocos países lo han logrado, en Uruguay desde el año 1983 no se notifican
casos en animales, respondiendo con campañas de vacunación masiva y al control de la población de caninos
callejeros. 2 Las medidas de profilaxis están dirigidas a
los animales domésticos y a grupos de población seleccionados que comprende a las personas con riesgo de
exposición al virus; veterinarios, laboratorios que manipulan virus rábico, turistas que ingresan a zonas de alta
prevalencia de rabia animal. En Uruguay desde el año
1993 se utiliza vacuna de células diploides humanas,
que se caracteriza por ser segura y eficiente. Es administrada en el interior del país por la CHLA, previa consulta con el Servicio de atención al mordido (S.A.M) del
MSP y en Montevideo por S.A.M. Se administran en el
deltoides, 3 dosis a los días 0- 7- 28 con un refuerzo al
año en los individuos con alta exposición. 2
Frente a una mordedura, lo más importante para prevenir la rabia es la limpieza de la herida, que disminuye
el riesgo de enfermar en un 90%. Las recomendaciones
del S.A.M son, lavado de la herida con abundante agua
y jabón, aplicando el agua a presión repitiendo varias
veces el procedimiento, aplicar antiséptico de preferencia yodopovidona. Se debe realizar denuncia policial,
quienes ubicaran al animal y comunicaran a Zoonosis y
Vectores del MSP por otro lado denunciar en el S.A.M
(02 628 72 06), allí el médico decidirá si corresponde o
no realizar tratamiento posexposición. En las áreas libres de enfermedad o en vías de serlo como en nuestro
caso, ante cada mordedura se debe de proceder a una
investigación epidemiológica de todos los factores de
riesgo con el fin de solo inmunizar a las personas que lo
requieran.
Para el tratamiento postexposicion (TPE), se debe
tener en cuenta la especie de animal involucrado. En
nuestro país si es perro o gato se procede a la observación, los animales salvajes no se observan porque se
desconoce su período de incubación en condiciones naturales por lo que en estos casos se realiza el tratamiento. Los roedores es difícil que participen como
reservorios o como transmisores de la rabia, ya que de
presentarse la enfermedad mueren sin poder transmitir. 2
Es muy importante los antecedentes del animal si fue
mordido, si caza, si está vacunado, si ha viajado, como
CARTA INFECTOLOGICA
JULIO 2004 - AÑO 3 - Nº 1
también, las circunstancias de exposición; si el accidente fue provocado o si hubo alguna justificación(si el animal estaba comiendo), posteriormente se procede a la
observación clínica del animal(perro o gato) que la realiza el médico veterinario, por un período de 10 días y es
la clave para determinar la conducta médica a seguir. Si
el animal desarrolla signos clínicos de rabia se procede
a su sacrificio, se somete a pruebas de laboratorio(
inmunofluorescencia directa), y se comienza el TPE. En
caso de que las pruebas de inmunofluorescencia del
animal son negativas se procede a suspender dicho tratamiento.5,6 El TPE comienza con limpieza de la herida,
se continúa con la administración de Inmunoglobulina
antirrábica (IgR) de la cual se dispone en forma humana
(20U / Kg), y equina (40 UI / Kg), la que se infiltra alrededor de la lesión. Se realiza 5 dosis de vacuna de células diploides humanas, en área deltoides 2,6(zona distante de donde se aplicó la IgR),los días 0- 3- 7- 14- 30- y
un refuerzo el día 90. En caso de haber recibido vacunación previamente (preexposición o postexposición) no
debe de administrarse IgR.4
La OMS recomienda no utilizar vacunas atenuadas,
tipo Semple, por el riesgo de complicaciones
neurológicas que presenta en un número importante de
pacientes pero muchas veces son las utilizadas en países
subdesarrollados por su bajo costo. Las vacunas recomendadas por la OMS son: vacuna antirrábica producida en células diploides humanas (Imovax Rabies),vacuna
producida en células diploides de mono rhesus(vacuna
antirrábica) y vacuna producida en embrión de pollo
purificado(Rav Avent).
El personal de salud que asiste al paciente con rabia,
además de tomar las medidas de precaución universales, deben de recibir inmunización preexposicional y en
casos de exposición de alto riesgo( tejidos potencialmente
contaminados) deben de recibir TPE.
BIBLIOGRAFÍA
4) Bleck PT, Rupprecht CE. Rabies virus.En Mandell GL,
Benett JL, Dolin R, eds.
Principles and Practices of Infectious Diseases. 5th. ed. New
York: Churchill Livingtone; 2000:2207-2217.
5) Fishbbein DB, Bernard KW. Rabies virus. En Mandell GL,
Benett JL, Dolin R, eds.
Principles and Practices of Infectious Diseases. 4th. ed. New
York: Churchill Livingtone; 1995:1527.
6) De Advisory Committee on Inmunization Practices. Rabies
prevention. Unites Estates Recomendations of the
Inmunization Practices Advisory Committee.MMWR
Morb Mortal Wkly Rep 1999;48.
1) Meslin F- X, et al. Rationale and prospects for rabies
elimination in developing country. in:Rupprecht CE,
Dietzschold B, Koprowsh H. Eds. Lyssaviruses. Berlin:
Springer- Verlag,1994:1-26.
2) Datos aportados por la Dirección de Epidemiología,
departamento de Zoonosis. Ministerio de Salud Pública.
3) Rupprecht CE, et al. The ascensión of wildlife rabies: A
cause for public health concern or intervention?. Emerging
Infect Dis. 1995: 1: 107- 114.
19
CATEDRA DE ENFERMEDADES INFECCIOSAS
20
CARTA INFECTOLOGICA
JULIO 2004 - AÑO 3 - Nº 1
INFLUENZA AVIARIA: Clínica e importancia de su vigilancia
Dres. Eduardo Savio Larriera; Mariela Vacarezza; Olga Hernández
Cátedra de Enfermedades Infecciosas . Facultad de Medicina.
En Uruguay no hay casos reportados de influenza
aviaria a nivel veterinario ni humano. A pesar de ellos,
la situación epidemiológica en el sudeste asiàtico y
Canadá durante el año 2004 hace necesario que los
médicos reciban información conceptual sobre la
enfermedad y su transmisión potencial a humanos, que
es el objetivo de este artículo. En el contexto de la
globalización, la influenza aviaria no debería ya
considerarse como una enfermedad ni lejana ni exótica
y si bien el riesgo es muy bajo para la instalación en
nuestro medio , la misma debe ser conocida y ser
esencialmente objeto de vigilancia. A nuestro entender,
la vigilancia involucra tanto al Ministerio de Ganaderìa
Agricultura y Pesca (MGAP) como al Dpto. de Vigilancia
Epidemiológica del Ministero de Salud Pùblica en una
actividad coordinada .
La influenza aviaria es producida por los subtipos
H5 y H7 del virus influenza A, que es eliminado por
heces y secreciones respiratorias de aves infectadas.
Periódicamente se han comunicado casos de transmisión
de la influenza aviaria a humanos. A fines del año 2003
en una granja de Corea , aparece un foco de la
enfermedad en gallinas por el viurus A (H5N1). Esta
situación se extiende a múltiples regiones el sudeste
asiático .El brote actualmente en curso y que afecta a
numerosas aves de corral en 8 países asiáticos, carece
de precedentes en lo que refiere a su magnitud y rapidez
de extensión . De las 64 provincias que integran Vietnam
, 52 tenian brotes de influenza aviaria por una cepa
altamente patógena de virus A (H5N1) en sus aves de
corral ya en la primera semana de febrero de 2004.
También se reportaron brotes de influenza aviaria en
Taiwan, China Pakistan y Estados Unidos , coincidiendo
temporalmente pero por cepas H7 .
Dos países comunicaron casos confirmados de
transmisión de aves a humanos desde el inicio del brote.
Oficialmente al 12 de febrero de 2004 se habían
comunicado un total de 23 casos confirmados por pruebas
de laboratorio, de los cuales 18 murieron (1),
consignandose 5 en Tailandia (mortalidad 100%) y 18
en Vietnam (13 muertes). En forma lenta la comunicación
de casos humanos aumenta semanalmente.
La circulación de virus de influenza aviaria altamente
patógeno afectando a numerosas aves, favorece las
posibilidades de transmisión a humanos de este virus. A
su vez esta situación genera dos motivos de preocupación
en la comunidad médica:
a) Podrán darse casos de transmisión interhumana? Esta
hipótesis de momento no pudo ser demostrada y se
sospechó en un caso reciente que luego se descartó .
b) La transmisión de virus A(H5N1) a humanos puede
favorecer el intercambio de material genético de éste
con virus de influenza humana, llevando a la
emergencia de una cepa mutante capaz de iniciar una
pandemia.
Estos dos puntos son los que básicamente convocan
la atención de las personas en la influenza aviaria, al
igual que la alta mortalidad que está produciendo en los
afectados. También es de destacar de por sí que los virus
influenza son genéticamente inestables y cuentan con un
comportamiento impredecible, por lo que la actual
situación de relativa baja tasa de ataque a humanos puede
variar.
El espectro de manifestaciones clínicas de la
infección humana por H5N1 está siendo observado y
reconocido a medida que nuevos casos son confirmados.
De momento los casos son diagnosticados en un nivel
terciario de asistencia, con una situación clinica grave,
lo cual no necesariamente indica que esta presentación
extremadamente grave sea en realidad representativa de
la influenza aviaria en humanos . En consecuencia, como
clínicos debemos preguntarnos si en el futuro se
reconocerán y comunicaran casos leves y
oligosintomáticos tal como está sucediendo con el SARS.
En tal sentido es de interés la comunicación de
técnicos vietnamitas (2) sobre 10 casos actuales de
enfermedad humana por influenza A H5N1 confirmados
21
CATEDRA DE ENFERMEDADES INFECCIOSAS
por cultivo del virus o por reacción en cadena de
polimerasa (PCR) . En su experiencia, señalan como
características relevantes :
• Fiebre mayor de 38°
• Disnea
• Tos
Estas manifestaciones altamente inespecíficas se
acompañan de una historia funcional de deposiciones
diarreicas o blandas en casi la mitad de los casos y la
auscultación de estertores al exámen físico. Señalan la
ausencia de conjuntivitis, rush cutáneo y odinofagia.
En lo paraclínico lo más constante es la linfopenia en
sangre periférica y las anormalidades en la radiografia de
tórax, con infiltrados difusos o multifocales, y en otros casos
condensación parenquimatosa con broncograma aéreo
Hasta el momento, se considera que el tiempo de
incubación es de 2 a 4 días con una media de 4 , siendo
alta la tasa de mortalidad.
Como antecedentes, el conocimiento clínico de la
influenza aviar en humanos es muy limitado, habiendo
una comunicación del año 1997 por el estudio de 18 casos
ocurridos en Hong Kong (3). En esa oportunidad se
asumió que H5N1 se caracterizaba por un compromiso
sistémico mayor que el virus de influenza A en humanos,
ya que no predominaron tanto los síntomas respiratorios
sino el toque hepatocitico, insuficiencia renal,
pancitopenia y síntomas gastrointestinales. En ese brote
también se objetivo que, a diferencia de lo que ocurre
con la gripe humana, en la influenza aviar las personas
mueren más por la propia infección viral que por
infecciones bacterianas secundarias.
La influenza aviar dejó de estar circunscripta a
establecimiento de cría de pollos .En la segunda semana
BIBLIOGRAFIA
1) AGS net. ACIH-WHO Outbreak Information. Avian
Influenza A (H5N1)
2) WHO. Preliminary clinical and epidemiological description
of influenza A (H5N1) in Viet Nam. En: http://
www.who.int.csr/avian_influenza. Recurso consultado el
13.02.04
22
de febrero de 2004 las autoridades sanitarias de Tailandia
identifican 3 aves migratorias muertas en una región a
250 kilometros al norte de Bangkok, en un área muy
cercana a una granja de pollos. Esas aves estaban
infectadas por el virus de la influenza aviaria, con lo que
se comienza a plantearse la posible expansión de esta
epizootia mediante la migración de aves.
El 13 de marzo de 2004 se comunica el primer caso
de influenza aviar por A (H7) en humanos en Canadá
(Columbia Británica) , el mismo sew presentò en una
persona que trabajaban con aves infectadas y que estuvo
expuesto accidentalmente a la transmisión por mucosa
ocular (4) . El paciente fue tratado con oseltamivir con
curaciuòn completa. Un segundo caso se comunicò el 2
de abril de 2004 en un paciente que desarrollò
conjuntivitis trabajando con aves , curando tambièn
conoseltamivir. En ese momento el brote que estaba
produciendose en Canadá llevò a que la OMS elevara –
en Canadá- el Nivel de Preparación Para una Pandemia
de 0.1 a 0.2 . El referido Nivel se correlaciona con la
situacxiòn epidemiològica de un evento registrado
localmente.
Un nivel de Preparación 0.2 significa que más de un
caso humano se produjo por un nuevo subtipo de virus
influenza en un área geográfica determinada .
Recientemente (5) M.Hortal y col. conceptualizan
que es bajo el riesgo de pandemia vinculada a influenza
aviar y su eventual repercusión en nuestro medio , pero
que de todas formas la contención de focos en Asia, el
alerta a nivel nacional y la restricción a la importación
de aves , son importantes a los efectos de mantener ese
riesgo en un nivel bajo.
En la situación epidemiológica actual, consideramos
que lo más relevante es implementar un sistema de
vigilancia en aves que actúe a modo de centinela
3) WHO. Avian Influenza A(H5N1) – update 22.
En: http://www.who.int.csr. Recurso consultado el 12.02.04
4) Avian influenza A(H7) human infections in Canada (5 April
2004) En: http://www.who.int/csr/don/2004_04_05/en/
5) María Hortal, Bremen de Mucio, Inés Iraola. Prevenciòn y
control de la influenza en el hombre y en las aves: dos
situaciones epidemiológicas diferentes. Rev. de Salud
Pùblica. Abril 2004; Año 2, ( 3 ): 28-30
CARTA INFECTOLOGICA
JULIO 2004 - AÑO 3 - Nº 1
CONTROVERSIAS Y AVANCES EN TERAPIA ANTIRRETROVIRAL
Dra. Alicia Cardozo
Cátedra de Enfermedades Infecciosas
Desde el año 1996, cuando se produce el primer
cambio fundamental en el tratamiento antiretroviral
(TARV) de los pacientes con VIH, al introducirse el
concepto de la triterapia o combinación de drogas para
lograr el control de la infección, se incorporan en forma
permanente nuevos conocimientos y nuevas drogas al
armamento terapéutico.
El objetivo de la TARV no es, al menos por ahora,
erradicar la infección por VIH; sino obtener la máxima
y más durable supresión de la carga viral (CV); restaurar
y preservar la función inmunológica, mejorar la calidad
de vida y disminuir la morbi mortalidad de los pacientes
infectados.
Entre los cambios y avances planteados en los últimos
años se destaca:
1.
2.
3.
4.
5.
definición del momento óptimo de iniciar la TARV
regímenes potenciados con ritonavir
interrupciones terapéuticas programadas
nuevas drogas
estimulación inmune.
1. Definición del momento óptimo de iniciar TARV.
El momento ideal para iniciar TARV en los pacientes con infección crónica por el VIH, ha sido motivo de
discusión. Existe acuerdo general que aquellos pacientes que presenten menos de 200 CD4/ml deberán iniciar
TARV, cualquiera sea la CV que presenten. El problema
mayor se presenta con los pacientes que tienen entre 200
y 350 CD4. Los 2 mayores trabajos realizados para definir el momento óptimo de iniciar TARV son un
metaanálisis realizado por Meibohom et al. y un trabajo
de Montaner et al. Ambos llegan a conclusiones opuestas: el primero que el iniciar más tardíamente el tratamiento afectaba la respuesta de la CV y el segundo lo
contrario. Existe fuerte evidencia sin embargo hoy en
día que deben tratarse todos los pacientes con menos de
350 CD4/ml o CV > 55.000 copias (medidas por RTPCR o bDNA).
2. Regímenes potenciados con ritonavir
Hoy es una práctica común la utilización de ritonavir
para aumentar el efecto de otros inhibidores de
proteasas(IP). La acción de ritonavir se realiza tanto en
la absorción en el tubo digestivo como en la inhibición
del citocromo P450. En algunos casos prolonga la vida
media del IP y en otros aumenta notoriamente su
concentración en sangre. En todos los casos permite
disminuir el número de comprimidos a ingerir y aumentar
la efectividad del fármaco. Puede efectuarse esta
asociación practicamente con todos los fármacos,
excepto con nelfinavir.
3. Interrupciones terapéuticas programadas
El fundamento de interrumpir en forma programada
la terapia es intentar mejorar la inmunidad frente al HIV,
permitir la reaparición de cepas susceptibles al eliminar
por un tiempo la presión selectiva de las drogas y por
otra parte es claro que existe una reducción de costos y
de toxicidad a largo plazo. El mayor estudio fue realizado
por Hirschel et al. , incluyendo 122 pacientes que tenían
menos de 50 copias con el tratamiento instituido y se
realizó un tipo de tratamiento con 8 semanas de TARV y
2 sin medicación. Al año de seguimiento se observó que
los niveles de CD4 permanecieron estables en todos los
pacientes y en cuanto a los rebotes en la carga viral, se
observaron diferentes patrones, pero todos respondían
una vez reintroducido el tratamiento. Un solo paciente
desarrolló resistencia. Están bajo investigación otros
sistemas de STI, por ejemplo 1 semana con tratamiento
y 1 no. Hasta el momento no hay ninguna evidencia que
permita, en la práctica clínica diaria, plantear la
interrupción terapéutica en pacientes. Se trabaja aun a
nivel de protocolos de investigación clínica.
4. Nuevas drogas
Se están desarrollando además nuevos agentes
antiretrovirales entre los que merece destacarse el
tenofovir, que es un inhibidor nucleosídico de la
transcriptasa reversa, ya aprobado por la FDA bien tolerado, que puede administrarse una sola vez al día y que
en los trabajos de seguimiento a las 48 semanas ha demostrado provocar una importante caída de la CV.
Entre las drogas más nuevas que se están
desarrollando, se ha enfocado la atención ahora en la
23
CATEDRA DE ENFERMEDADES INFECCIOSAS
inhibición de la entrada del VIH a la célula. Las ventajas
de estas drogas serían que actuarían fuera de la célula,
no interactuarían por lo tanto con el citocromo p450 y
no se producirían trastornos de la homeostasis lipídica.
Los más estudiados son los inhibidores de fusión, pero
también se han estudiado inhibidores de adherencia y
bloqueadores de receptores de chemoquinas. Se destacan:
el AMD3100, que inhibe la unión del VIH con el receptor
de CD4. En estudios realizados no logró demostrarse
una disminución de la CV pero sí que los virus tendieron
a utilizar como coreceptor únicamente el CCR5, se
desconoce que ventajas podría tener este cambio. Es un
fármaco altamente tóxico. SheringC, es un bloqueante
del coreceptor CCR5 que mostró una importante
disminución dela CV, pero presenta toxicidad cardíaca
importante. Entre los inhibidores de fusión se encuentra
T20 que podría jugar un rol importante en terapia de
salvataje. El S1360 es un inhibidor de la integrasa
desarrollado en Japón, muy potente y selectivo, pero se
desarrolla resistencia a su acción muy rápidamente, no
ha sido probado en ensayos clínicos todavía.
5. Estimulación inmune
Se está utilizando interleuquina 2, que ha demostrado ser capaz de provocar un importante aumento de los
CD4, podría ser útil en pacientes con enfermedad avanzada, que tienen CV indetectable pero pobre respuesta
inmune.
BIBLIOGRAFÍA
1) Treatment of ART-Experienced Patients and ImmuneBased Therapy By Gregory M. Lucas, M.D. Accesed as:
http://hopkins-aids.edu/publications/report/report_toc.html
el 01/07/02
2) New Drugs in Clinical Development and Treatment of
Naïve Patients By Joel E. Gallant, M.D., M.P.H.: Accesed
as:http://hopkins-aids.edu/publications/report
report_toc.html el 01/07/02
24
3) New Drugs: Attacking Chemokine Receptors By Charles
Flexner, M.D: Accesed as:http://hopkins-aids.edu
publications/report/report_toc.html el 01/07/02
4) Inonye RT; Hammer SM. Initiation of therapy En: Dolin
R; Masur, H; Saag MS. Aids Therapy, Churchill
Livingstone, Phyladelphia, 1999, 248-162.
5) Novel Therapeutic Strategies. Accessed as: http://
www.medscape.com/viewprogram/528_pnt el 13/6/02.
CARTA INFECTOLOGICA
JULIO 2004 - AÑO 3 - Nº 1
APORTES DE LA INMUNOTERAPIA EN LA INFECCION POR VIH
Dra. Alicia Cardozo
Cátedra de Enfermedades Infecciosas
El objetivo más importante de las investigaciones actuales es la obtención de una vacuna que prevenga la
infección por VIH. En este campo están bajo estudios
clínicos de fase I por lo menos 17 vacunas.
Por otra parte la estimulación del sistema inmune está
siendo objeto de fuertes investigaciones también en el
campo terapéutico.
Para comprender mejor las estrategias en ese sentido es imprescindible recordar brevemente algunos conceptos de la inmunopatogenia de infección por VIH.
Una vez producida la infección por el VIH esta tiene
como características principales:
• disminución cuantitativa y funcional de los linfocitos
CD4
• alteración de la regulación de citoquinas
• aumento de las citoquinas proinflamatorias: TNF,
IL1, IL6.
• Disminución de las citoquinas T helper
estimulantes: IL2, IL12. IFNg.
• alteración en el repertorio de células CD4 y CD8.
Desde que se ha comenzado a utilizar la terapia
antiviral altamente efectiva (HAART, por sus siglas en
inglés), se han observado efectos sobre el sistema inmune tanto cuali como cuantitativos, que en parte consiguen revertir estas anomalías. Se observa un aumento en
el número y función de los linfocitos CD4 y un aumento
de las células CD4 y CD8 tanto naïve como memoria.
Sin embargo a pesar de esto aproximadamente un
7% de los pacientes no tienen una efectiva respuesta
inmune frente al VIH, no logran aumentar sus cifras de
CD4 por encima de 200/mm3 y especialmente se produce una falla en la respuesta específica frente al virus, lo
que permite su replicación incontrolada.
Con el objetivo de estimular la respuesta inmune frente al virus se están desarrollando diferentes estrategias:
• continuar HAART para disminuir la replicación vira
• estimular la inmunidad mediada por células a través
de citoquinas
• estimular la respuesta inmune frente al VIH ya sea
en forma directa, con vacunas terapéuticas, ya sea en
forma indirecta con interrupciones terapéuticas
programadas.
Estimulación de la Inmunidad
a través de citoquinas
INTERLEUQUINA 2
Fue uno de los primeros agentes en evaluarse. Un
estudio randomizado sobre 60 pacientes, comparó la cifra de CD4 entre pacientes que recibieron IL2 18 millones de UI administrados en forma intravenosa contínua
por 5 días consecutivos cada 8 semanas más tratamiento
antiretroviral y un grupo control que sólo recibió tratamiento antiretroviral. Se observó un aumento significativo de la media de CD4 en el grupo tratado con IL2
comparado con el grupo control.
Se ha observado que la IL2 produce una proliferación de los linfocitos tanto en sangre periférica como en
los ganglios linfáticos sin que se produzca un rebote de
la carga viral (AIDS 2002).
En trabajos muy recientes se demostró que el agregado de IL2 al tratamiento antiretroviral provocó significativos aumentos de células CD4 naïve, y aumento de
los niveles plasmáticos de células CD4+ CD7+ así como
de IL7 en comparación con quienes sólo habían recibido tratamiento antiretroviral. (JID 2002).
Otros estudios se han llevado a cabo mostrando los
mismos resultados. La proliferación de CD4 es tanto de
células naïve como memoria, pero la mayor proporción
es de células naïve.
A pesar de estos resultados, queda por evaluar el beneficio clínico a largo plazo, por lo que se está esperando el resultado de dos grandes estudios (ESPRIT y
SILCAAT) antes de poder recomendar la utilización de
esta citoquina como un estándar de tratamiento.
Se ha utilizado también la administración de IL2 en
conjunto con factores de estimulación de colonias de
granulocitos y macrófagos, lo que se ha demostrado eficaz en la reconstitución de la respuesta inmune frente al
VIH en estadíos tardíos de la infección.
El inmunomodulador sintético Murabutide se ha evaluado dado que in vitro sería capaz de regular la función
de las células presentadoras de antígeno y de activar
selectivamente los linfocitos CD4, llevando a una dramática supresión de la replicación viral. Al momento se
25
CATEDRA DE ENFERMEDADES INFECCIOSAS
han realizado 2 estudios administrandoa 18 pacientes
Murabutide, En estos se observó una selectiva inducción de citoquinas y chemoquinas así como la
subexpresión de los coreceptores de entrada al linfocito
y aumento de las rspuestas linfoproliferativas, efectos
observables durante y aún después de las 3 semanas en
las que se administró el fármaco.
UTILIZACIÓN TERAPÉUTICA DE VACUNAS
Otra línea intensamente estudiada en el momento
actual es la utilización de vacunas capaces de estimular
la respuesta inmune del organismo frente al VIH, con el
objetivo de lograr un mejor y mayor control de la infección.
El fundamento para su utilización es que si bien el
HAART es capaz de restablecer células T naïve y memoria, estas no han sido expuestas a antígenos de VIH,
y esta exposición es necesaria para mantener la adecuada respuesta frente al virus ya sea de linfocitos T
citotóxicos como de anticuerpos neutralizantes frente al
virus libre en sangre, particularmente en las fases tempranas de la infección. Esto podría llevar a suprimir la
replicación viral y en consecuencia permitiría disminuir la utilización drogas o aún su interrupción por algunos períodos.
Los potenciales obstáculos en esta línea de investigación serían:
• que las alteraciones inmunes fuesen tan marcadas que
impidieran una adecuada respuesta
• que la variabilidad genética del VIH pudiera evitar
el desarrollo de vacunas con real capacidad
inmunogénica
• el escape inmunológico del virus
• una presentación de antígenos defectuosa o no
apropiada
• insuficiente función de células T-helper.
Dentro de las vacunas posibles se realizaron entre 1993 y
1994 en estudios clínicos de fase 2 una vacuna con antígeno
p24 y p17, no encontrándose diferencias significativas en el
número de CD4, pero este estudio se llevó a cabo en la era
pre HAART, por lo que sus resultados no son concluyentes.
El uso de un VIH inmunogénico (Remune) mostró que
los pacientes tratados con este tuvieron un significativo
aumento en el número de células CD4 y de la respuesta
inmune específica frente al VIH medida por la proliferación de linfocitos, comparado con el grupo testigo (HIV
Medicine 2001).
26
Se utilizó también una vacuna recombinante con gp160
observándose un franco aumento en la respuesta de
linfocitos T citotóxicos medidos por la expresión de
interferón –gama. El escaso número de pacientes, así
como la ausencia de un adecuado grupo control, no permitió sacar conclusiones.
En un reciente trabajo se utilizó una vacuna que expresaba los genes virales env, gag, pol y nef junto con
gp160 recombinante en pacientes recientemente infectados tratados con HAART. Todos los pacientes desarrollaron buena respuesta inmune a la vacuna con aumentos transitorios de células CD4 y CD8.
INTERRUPCIONES TERAPÉUTICAS
PROGRAMADAS
Una que vez que se ha logrado que la carga viral sea
indetectable por tiempos prolongados se comienza a investigar la posibilidad de suspender el tratamiento
antiretroviral por múltiples motivos. Entre ellos uno de
los más importantes sería el potencial beneficio para el
sistema inmune.
En los trabajos en los que se ha llevado a cabo esta
interrupción se observó que si bien la carga viral podía
aumentar también se incrementaba la respuesta de células T-helper lo que permitió un mejor control de la infección.
Como se observa son varias las estrategias bajo investigación para mejorar el control de la infección por VIH
ya sea en etapas tempranas como tardías de la infección
y se necesitan nuevos y más intensos estudios para poder extraer conclusiones definitivas.
CARTA INFECTOLOGICA
BIBLIOGRAFÍA
1) Mitsuyasu, RT. Immune Therapy: non HAART management
of HIV infected patientes. http://www.medscape.com/
viewarticle/412897_6. Con acceso el 23/9/02.
2) Marchetti, G; Meroni, L; Varchetta, S; et al. Low dose
prolonged intermittent interleukin-2 adjuvant therapy: results
of a randomized trial among human immunodeficiency viruspositive patients with advanced immune impairment. JID
2002; 186: 606-616.
3) Gotch, FM; Hardy, G. Candidate vaccines for immunotherapy
in HIV. HIV Medicine 2001; 2, 260-265.
4) Mitsuyasu, RT. AIDS vaccine 2001: looking to the future.
En http://www.medscape.com/viewarticle/408279_print.
Con acceso el 23/9/02.
5) Jin, X; Ramanathan, M; Barsoum, S et al. Safety and
immunogenicity of ALVAC vCP1452 and recombinant gp
160 in newly human immunodeficiency virus type 1-infected
patients treated with prolonged highly active antiretroviral
therapy. Journaol of Virology, 2002; 76, 5: 2206-2216.
JULIO 2004 - AÑO 3 - Nº 1
6) McCormick, AL; Thomas MS. Immunization with an
interferon –ã-gp120 fusion protein induces enhanced
immune responses to immunodeficiciency virus gp120. JID
2001; 184:1423-30.
7) Interleukin-2 increases CD4+ T cells in patients with
advanced HIV infection. En http://www.medscape.com/
viewarticle/440715. Con acceso el 23/9/02.
8) Rizzardi GP, Lazzarin A, Pantaleo G. Potential role of
immune modulation in the effective long-term control of
HIV-1 infection. J Biol Regul Homeost Agents 2002; 16
(1):83-990.
9) Graham bs. Clinical trials of HIV vaccines. Annu Rev Med
2002; 53:207-21.
10) Amiel c, De la Tribonniere X, Vidalv, et al. Clinical
tolerance and inmunologic effects after single or repeated
administrations of the synthetic immunomodulator
murabutide in HIV-1 infected patients. J Acquir Immune
Defic Syndr 2002; 30(3):294-305.
27
CATEDRA DE ENFERMEDADES INFECCIOSAS
CALENDARIO DE EVENTOS EN INFECTOLOGIA
3ª Jornada de Actualización en Antimicrobianos
Organiza : Cátedra de Enfermedades Infecciosas .Facultad de Medicina
Sala de Conferencias. 2º piso del Instituto de Higiene
Viernes 30 de julio, 2004. 8 a 17 horas
Acto Académico en celebración del Día del Infectólogo
Organiza : Cátedra de Enfermedades Infecciosas. Facultad de Medicina
Neumonía Comunitaria. Nuestra experiencia.
Viernes 30 de julio, 2004. Hora 20:30
Club de Golf
III Congreso Centroamericano y del Caribe de Infectologìa
VII Congreso Dominicano de Infectologìa
Agosto 24-29, 2004 Hotel Jaragua, Santo Domingo
Informes: arbajetours@codetel.net.do
World Conference on Dosing of Antiinfectives
Nürnberg, Alemania
Setiembre 9 a 11, 2004
Informes: www.ehrlich2004.org
44th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy
(ICAAC)
Washington, D.C. Octubre 30 - Noviembre 2, 2004.
Informes: www.icaac.org
Congreso de Infectología del Cono Sur
Asociación Panamericana de Infectologìa
Sao Paulo, diciembre 2 a 4, 2004
41 Congreso Brasileño de Medicina Tropical y 1er. Encuentro de
Medicina Tropical del Cono Sur
Florianópolis, marzo 2005
Información complementaria sobre estos eventos puede ser encontrada
en www.clinfec.org, ítem “Eventos”
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