esterilización y garantía de esterilidad de insumos para la salud

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Con fundamento en el numeral 4.11.1 de la Norma Oficial
Mexicana NOM-001-SSA1-2010, se publica el presente
proyecto a efecto de que los interesados, a partir del 1º de
agosto y hasta el 30 de septiembre de 2016, lo analicen,
evalúen y envíen sus observaciones o comentarios en idioma
español y con el sustento técnico suficiente ante la CPFEUM,
sito en Río Rhin número 57, colonia Cuauhtémoc, código
postal 06500, Ciudad de México. Fax: 5207 6890
Correo electrónico: consultas@farmacopea.org.mx.
ESTERILIZACIÓN Y GARANTÍA DE
ESTERILIDAD DE INSUMOS PARA LA
SALUD
Este capítulo informativo proporciona una descripción
general de los conceptos y principios que rigen el control de
calidad de los artículos que deben ser estériles. Cualquier
modificación o variación en los procedimientos para pruebas
de esterilidad respecto de los procedimientos contenidos en
MGA 0381. Esterilidad debe validarse en el contexto del
programa total de garantía de esterilidad, y esos procedimientos no están diseñados como métodos alternativos a los
descritos en dicho capítulo.
Según la definición más estricta de esterilidad, una muestra
se considera estéril solamente cuando en ella hay ausencia
total de microorganismos viables. Sin embargo, esta
definición absoluta no se puede aplicar efectivamente a un
lote entero de artículos farmacopeicos terminados debido a
las limitaciones para realizar pruebas. La esterilidad de un
lote que se presenta como estéril se define por lo tanto en
términos probabilísticos, en donde la probabilidad de que una
unidad o artículo esté contaminado es aceptablemente
remota. Tal estado de garantía de esterilidad se puede
establecer solamente mediante procesos de esterilización
validados o procesamientos asépticos siguiendo las buenas
prácticas de fabricación vigentes y no dependiendo
exclusivamente de las pruebas de esterilidad. Los principios
básicos para la validación y certificación de los procesos de
esterilización se describen del siguiente modo:
1.
2.
3.
Establecer que el equipo utilizado en el proceso es
capaz de funcionar dentro de los parámetros
requeridos.
Demostrar que el equipo y la instrumentación de
control críticos son capaces de funcionar de acuerdo
con los parámetros prescritos para el equipo del
proceso.
Llevar a cabo ciclos repetidos representativos del intervalo operativo requerido del equipo usando productos
reales o simulados. Demostrar que los procesos se han
llevado a cabo dentro de los límites prescritos en el
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4.
5.
protocolo y finalmente que la probabilidad de supervivencia microbiana en los procesos replicados
terminados no es mayor que los límites establecidos.
Supervisar el proceso validado durante operaciones de
rutina. Volver a evaluar y certificar el equipo
periódicamente según sea necesario.
Concluir los protocolos y documentar los pasos (1) a
(4) anteriores.
Los principios y la implementación de un programa para
validar procedimientos de procesos asépticos son
sustancialmente más exhaustivos que la validación de un
proceso de esterilización. En un proceso aséptico, los
componentes de la forma farmacéutica final se esterilizan por
separado y el artículo terminado se ensambla de manera
aséptica.
Para validar adecuadamente el proceso de esterilización o el
proceso aséptico es necesario poseer un amplio conocimiento
de la tecnología de esterilización y espacios limpios. Para
cumplir con los límites aceptables y alcanzables vigentes de
los parámetros de esterilización, es necesario emplear
equipos e instrumentos adecuados para controlar los
parámetros críticos como temperatura, tiempo, presión,
humedad, concentración del gas esterilizante, y/o radiación
absorbida. Un aspecto importante en el programa de
validación de muchos procedimientos de esterilización es el
empleo de indicadores biológicos (véase MGA 0501.
Indicadores biológicos). Los procesos validados y
certificados deben revalidarse periódicamente pero el
programa de revalidación no necesita ser tan extenso como el
programa original.
El programa típico de validación descrito más adelante está
diseñado para el autoclave a vapor pero algunos de estos
principios pueden aplicarse a otros procedimientos de
esterilización descritos en este capítulo informativo. El
programa comprende varias etapas.
La etapa de calificación de las instalaciones tiene el
propósito de determinar que los controles y otros
instrumentos estén diseñados y calibrados correctamente. La
documentación que demuestra la calidad de los servicios
necesarios, tal como vapor, agua y aire debe estar archivada.
La etapa de calificación operativa tiene el propósito de
confirmar que la cámara vacía funciona dentro de los
parámetros de temperatura en los lugares clave de la cámara
establecidos en el protocolo. Generalmente es apropiado
elaborar perfiles de temperatura, es decir, de registros de
temperaturas simultáneas en la cámara mediante el empleo de
indicadores múltiples de temperatura. Un intervalo típico y
aceptable de temperatura en el interior de la cámara vacía es
de ±1 °C cuando la temperatura de la cámara no es menor de
121 °C. La etapa confirmatoria del programa de validación
es la esterilización propiamente dicha de materiales o
equipos. Para esta determinación se necesitan sensores de
temperatura insertados en muestras de los artículos, así como
en muestras de los artículos a los que se les han agregado
concentraciones adecuadas de microorganismos de prueba
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apropiados (indicadores biológicos) en configuraciones de
autoclave a carga completa. La eficacia de la penetración del
calor húmedo en los artículos reales y el tiempo de
exposición son dos factores importantes que determinan la
letalidad del proceso de esterilización. Para la etapa fino/del
programa de validación se exige documentar datos de apoyo
durante la ejecución del programa.
Generalmente se acepta que los artículos inyectables con
esterilización terminal o los dispositivos críticos declarados
como estériles, cuando se esterilizan, alcanzan una probabilidad de supervivencia microbiana de 10-6, es decir, se
garantiza que la probabilidad de encontrar microorganismos
en el artículo esterilizado o en la forma farmacéutica es
menor o igual a uno en un millón. Para artículos termoestables, se suele exceder el tiempo crítico necesario para lograr
una probabilidad de supervivencia microbiana de 10 -6
(sobremuerte) de la biocarga previa a la esterilización que es
considerablemente mayor en población (normalmente 10 6) y
resistencia (normalmente DI 21 es igual o mayor a 1.0 min)
que la biocarga natural previa a la esterilización. Sin
embargo, para algunos artículos en donde la exposición
excesiva al calor puede dañar el artículo, no será factible
emplear un enfoque de sobremuerte (overkill). En este último
caso, el desarrollo del ciclo de esterilización depende en gran
medida del conocimiento de la población y resistencia de la
carga microbiana del producto, basándose en el examen,
durante un periodo apropiado, de un número considerable de
lotes del producto previamente esterilizado.
El valor D es el tiempo (en minutos) necesario para reducir la
población microbiana en un 90 % o 1 ciclo logarítmico (es
decir, a una fracción sobreviviente de 1/10), a una condición
letal específica tal como temperatura. Por lo tanto, cuando el
valor D de una preparación de indicador biológico, por
ejemplo de esporas de Geobacillus stearothermophilus, es
1.5 min, bajo las condiciones de proceso definidas, p.ej., a
121 °C, si se trata durante 12 min bajo las mismas condiciones, se puede afirmar que el valor de letalidad de entrada
es 8D. El efecto de aplicar este valor de entrada en el
producto depende de la carga microbiana inicial. Suponiendo
que la resistencia a la esterilización equivale a la del
indicador biológico, si la carga microbiana del producto en
cuestión es de 102 microorganismos, un valor de letalidad de
2D da como resultado una carga microbiana de 1 (10°
teórico), y un valor adicional de 6D da como resultado una
probabilidad de supervivencia microbiana calculada de 10-6.
(En las mismas condiciones, un valor de letalidad de entrada
de 12D sería un enfoque típico de "sobremuerte".) Por lo
general, la probabilidad de supervivencia obtenida para el
artículo sometido al ciclo validado de esterilización no se
correlaciona completamente con lo que puede ocurrir con el
indicador biológico. Por lo tanto, para un uso válido, es
esencial que la resistencia del indicador biológico sea mayor
que la de la carga microbiana natural del artículo esterilizado.
Así resulta apropiado formular una hipótesis del peor caso
posible y tratar la carga microbiana como si su resistencia al
calor fuera equivalente a la del indicador biológico, aunque
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no es probable que el microorganismo aislado más resistente
de una carga microbiana típica muestre una resistencia al
calor de la magnitud mostrada por esta especie,
frecuentemente empleada como indicador biológico en la
esterilización por vapor. En el ejemplo anterior se considera
adecuado un ciclo de 12 min para la esterilización si el
producto tiene una carga microbiana de 102
microorganismos. Sin embargo, si el indicador tiene
originalmente un contenido de 106 microorganismos, se
puede esperar realmente una probabilidad de supervivencia
de 10-2; es decir, que 1 de cada 100 indicadores biológicos
podría generar resultados positivos. Esta situación se puede
evitar mediante la selección del indicador biológico
adecuado. Alternativamente, se puede utilizar un alto
contenido de indicadores sobre la base de una dirección
predeterminada y aceptable de recuentos.
El valor D para la preparación de Geobacillus stearothermophilus determinado o verificado para estas condiciones
debe restablecerse cuando se cambia un programa de
validación dado. La determinación de curvas de supervivencia (véase MGA 0501. Indicadores biológicos, o lo que se
conoce como enfoque de ciclo fraccionado, puede emplearse
para determinar el valor D del indicador biológico preferido
para cada procedimiento específico de esterilización. El
enfoque de ciclo fraccionado también puede usarse para
evaluar la resistencia de la carga microbiana. Los ciclos
fraccionados se estudian para la reducción del recuento
Microbiano o para lograr una fracción de crecimiento microbiano negativo. Estos valores pueden emplearse para
determinar la letalidad del proceso en condiciones de
producción. La información puede usarse en equipos de
producción calificados para establecer los ciclos apropiados
de esterilización. Durante la rutina de esterilización se puede
utilizar un indicador biológico apropiado como la
preparación de Geobacillus stearothermophilus. Cualquier
proceso de esterilización basado en la carga microbiana
requiere una vigilancia adecuada de la resistencia microbiana
del artículo para detectar cualquier cambio, además de la
vigilancia periódica de otros atributos.
MÉTODOS DE ESTERILIZACIÓN
En este capítulo informativo se describen cinco métodos de
esterilización terminal, incluyendo la eliminación de
microorganismos mediante filtración, así como las pautas
para procesos asépticos. Sin embargo, el desarrollo
tecnológico moderno ha conducido al uso de procedimientos
adicionales. Éstos incluyen el moldeo por soplado (a
temperaturas elevadas), las formas de calor húmedo
diferentes al vapor saturado e irradiación UV, así como el
llenado continuo en línea en los procesamientos asépticos.
Para elegir un proceso adecuado para una forma farmacéutica
o un componente se necesita un amplio conocimiento de las
técnicas de esterilización e información relacionada con los
efectos del proceso sobre el material que se esteriliza.
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Esterilización por vapor
El proceso de esterilización térmica que emplea vapor
saturado a presión se lleva a cabo en una cámara llamada
autoclave. Probablemente éste es el proceso de esterilización
más empleado. El principio básico de operación consiste en
que el aire en el interior de la cámara de esterilización es
desplazado por el vapor saturado mediante el uso de válvulas
de escape o trampas. Para desplazar el aire de la cámara y del
interior de los artículos con mayor eficacia, el ciclo de
esterilización puede incluir etapas de evacuación de aire y de
vapor. El diseño o elección de un ciclo para determinados
productos o componentes depende de varios factores que
incluyen la termolabilidad del material, conocimiento de la
penetración del calor en los artículos y otros factores
descritos en el programa de validación (véase arriba). Aparte
de esa descripción de los parámetros del ciclo de esterilización, usando una temperatura de 121 °C, puede ser apropiado
el concepto de F0. El F0, a una temperatura específica
diferente a 121 °C, es el tiempo (en minutos) necesario para
proporcionar la letalidad equivalente a la proporcionada a
121 °C en un tiempo determinado. Los autoclaves modernos
trabajan generalmente con un sistema de control significativamente más sensible que la válvula de reducción de vapor
de las unidades más antiguas que han estado en servicio
durante muchos años. Para que estas unidades antiguas
logren la precisión y el nivel de control del ciclo mencionado
en este capítulo, podría ser necesario actualizar o modificar el
equipo y los instrumentos de control de estas unidades. Esta
modificación sólo se justifica si la cámara y la camisa de
vapor están intactas para uso seguro continuo y si los
depósitos que interfieren con la distribución de calor pueden
eliminarse.
Esterilización por calor seco/despirogenación
El proceso de esterilización térmica de artículos farmacopeicos mediante calor seco se puede llevar a cabo mediante
un proceso en partida en un horno diseñado expresamente
para tal propósito o en un túnel de calor seco en el cual los
recipientes de vidrio se mueven continuamente a través del
sistema. Un sistema de esterilización/despirogenización por
calor seco está provisto de aire calentado y filtrado por
HEPA, distribuido uniformemente a través de la unidad por
convección o radiación y empleando un sistema de soplado
con sensores y dispositivos de monitoreo y control de todos
los parámetros críticos. Un intervalo de temperatura típico y
aceptable en el interior de la cámara vacía es de ± 15 °C
cuando la unidad funciona a una temperatura, de no menos de
250 °C.
Además del proceso de esterilización por partidas descrito
anteriormente, el sistema de túnel continuo por lo general
requiere una temperatura mucho mayor que la mencionada
anteriormente para el proceso en partidas debido a un tiempo
de permanencia mucho menor. El proceso continuo también
necesita generalmente una etapa de enfriamiento rápido antes
de la etapa de llenado aséptico. En vista del tiempo corto de
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permanencia, el programa de calificación y validación debe
establecer parámetros para la uniformidad de la temperatura y
particularmente para el tiempo de permanencia.
Debido a que la despirogenización representa un desafío más
riguroso para los sistemas de procesamiento por calor seco
que la inactivación de un indicador biológico, por lo general
no es necesario incluir indicadores biológicos al validar
procesos por calor seco si se demuestra la validación de la
despirogenización. Una reducción de 3 unidades logarítmicas
o mayor es un criterio de aceptación adecuado para la
despirogenización y, cuando se demuestra con éxito,
asegurará no sólo la despirogenización adecuada de los
artículos farmacopeicos, sino también la esterilización. Las
pruebas de despirogenización por lo regular se realizan
usando artículos inoculados con estándar de referencia de
endotoxina. Los artículos se evalúan después de la exposición
para determinar los niveles residuales de endotoxina usando
valoraciones basadas en lisado de Limulus. Para información
adicional sobre la valoración de endotoxinas, véase MGA
0316. Determinación de endotoxinas bacterianas.
Esterilización por gases
La esterilización por gases es una alternativa a la
esterilización por calor que se emplea cuando el material a
esterilizar no soporta las altas temperaturas alcanzadas en los
procesos de esterilización por vapor o por calor seco. El
método más comúnmente usado de esterilización gaseosa es
el óxido de etileno. Entre las desventajas del óxido de etileno
están su alta naturaleza inflamable, a menos que se mezcle
con gases inertes; sus propiedades mutagénicas y la
posibilidad de que deje residuos tóxicos en los materiales
tratados, particularmente los que contienen iones cloruro. El
proceso de esterilización se lleva a cabo generalmente en una
cámara preparada para presión y vacío con un diseño similar
al de la autoclave pero con características adicionales (véase
más adelante) sólo presentes en los esterilizadores que
emplean este gas. Las unidades que emplean este agente
esterilizante deben estar diseñadas para permitir una
desgasificación posterior a la esterilización con el fin de
determinar la supervivencia microbiana y reducir al mínimo
la exposición del personal al gas potencialmente nocivo.
La validación del proceso de esterilización que utiliza óxido
de etileno se realiza según lo descrito anteriormente. Sin
embargo, el programa es más extenso que para los otros
procedimientos de esterilización, ya que además del control
de temperatura también se requiere un control paramétrico
apropiado para la humedad, la presión de vacío, la presión
positiva, y la concentración de óxido de etileno. Es importante demostrar que todos los parámetros críticos del proceso
en la cámara son adecuados durante el ciclo completo. Dado
que los parámetros de esterilización aplicados a los artículos
de esterilización son de importancia crítica, con frecuencia se
recomienda acondicionar previamente la carga para obtener
la humedad necesaria, con el fin de reducir al mínimo el
tiempo de exposición a la temperatura requerida antes de
colocar la carga en la cámara de óxido de etileno. La
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validación por lo general se lleva a cabo empleando un
producto inoculado con indicadores biológicos apropiados
tales como las preparaciones de esporas de Bacillus
atrophaeus. Para validación, estos indicadores pueden usarse
en cargas completas de la cámara con producto real o con
producto simulado. Para supervisar la concentración de
humedad y de gas se necesitan instrumentos sofisticados que
sólo las personas con conocimientos y experiencia pueden
calibrar, operar y mantener las condiciones de
funcionamiento. También se pueden emplear indicadores
biológicos en la supervisión de ciclos de rutina.
Según se indica en este capítulo, los indicadores biológicos
pueden emplearse en una modalidad de fracción negativa
para establecer la probabilidad de supervivencia
microbiológica definitiva en el diseño de un ciclo de
esterilización con óxido de etileno usando producto
inoculado o producto simulado inoculado.
Uno de los factores limitantes principales de este proceso de
esterilización es la capacidad restringida del gas para
difundirse a los lugares más internos del producto que
requieren esterilización. Por lo tanto, se debe determinar el
diseño del empacado y los patrones de distribución de la
carga dentro de la cámara para permitir la penetración
necesaria del gas. Referirse a ISO 11135 para una descripción
completa del desarrollo del proceso, validación y control
rutinario de los procesos de esterilización por óxido de
etileno.
Esterilización por radiación ionizante
La rápida proliferación de dispositivos médicos incapaces de
resistir la esterilización por calor y la preocupación por la
seguridad del óxido de etileno han aumentado el uso de la
esterilización por radiación. Este método también puede
aplicarse a ingredientes farmacéuticos activos y a formas
farmacéuticas finales. Entre las ventajas de la esterilización
por irradiación se encuentran la baja reactividad química,
bajos residuos cuantificables y el hecho de que hay menos
variables para controlar. De hecho, la esterilización por
radiación es única en el sentido de que la base del control es
esencialmente la dosis de radiación absorbida, la cual se
puede medir con precisión. Generalmente se usan procedimientos de establecimiento de dosis y de sustanciación de
dosis para validar la dosis de radiación requerida para lograr
un nivel de garantía de esterilidad.
La irradiación causa solamente un aumento mínimo de
temperatura pero puede afectar ciertos grados y tipos de
plásticos y vidrios. Los dos tipos de radiación ionizante que
se usan son la desintegración de isótopos (radiación gamma)
y la radiación de haz electrónico. En cualquier caso la dosis
de radiación establecida para producir el grado requerido de
garantía de esterilidad debe ser tal que, dentro del intervalo
de dosis mínima y máxima, las propiedades del artículo que
se esteriliza sean aceptables. Referirse a ISO 11137-1, - 2 y
-3 para una descripción completa de desarrollo del proceso,
validación y control rutinario de los procesos de radiación
ionizante.
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Esterilización por filtración
La esterilización de fluidos mediante filtración es un proceso
separativo y difiere de otros métodos de esterilización que se
basan en mecanismos destructivos. La filtración a través de
materiales que retienen microorganismos se emplea frecuentemente para esterilizar soluciones termolábiles mediante la
remoción física de los microorganismos presentes. El
ensamblaje del sistema de filtración por lo general consta de
una matriz porosa integrada o sujeta dentro de una carcasa.
La eficacia de un medio de filtración depende del tamaño de
poro del material poroso, de la biocarga previa a la filtración,
y puede depender de la adsorción de bacterias sobre o dentro
de la matriz del filtro o de un mecanismo de tamizado. Existe
evidencia de que el tamizado es el componente más
importante de mecanismo. Aunque se debe evitar el uso de
filtros que desprendan fibras a menos que no sea posible
utilizar otros procedimientos de filtración, se debe tomar en
cuenta que está prohibido el uso de filtros que contengan
asbestos. Cuando sea necesario usar un filtro que desprenda
fibras, es obligatorio que el proceso incluya un filtro que no
desprenda fibras colocado después o secuencialmente con
respecto al paso de filtración inicial.
Clasificación de Filtros. El tamaño de poro de las membranas
de filtración se clasifica mediante una clasificación nominal
que refleja la capacidad de la membrana de filtración para
retener microorganismos de tamaños representados por cepas
específicas, y no mediante determinación de un tamaño
promedio de poro ni informe de distribución de tamaños. Los
filtros de esterilización no se pueden definir estrechamente
debido a que, dependiendo de la biocarga presente en la
corriente de fluido, diversos filtros pueden considerarse
efectivos para la esterilización. En la actualidad, el filtro de
esterilización se puede definir como "un filtro que, cuando se
valida apropiadamente, eliminará todos los microorganismos
de una corriente de fluido, produciendo un efluente estéril".
Las clasificaciones nominales de los filtros de esterilización
basadas en las propiedades de retención microbiana difieren
cuando la clasificación se realiza por otros medios, p.ej.,
mediante retención de esferas de látex de diversos diámetros.
Es responsabilidad del usuario seleccionar un filtro con la
clasificación correcta para el propósito particular, dependiendo de la naturaleza del producto (especialmente
considerando su biocarga potencial) que se va a filtrar. No es
factible repetir las pruebas de capacidad de filtración en las
instalaciones del usuario. Las pruebas de desafío microbiano
para cada lote de membranas de filtración fabricadas se
llevan a cabo de preferencia en las condiciones del fabricante.
El usuario debe determinar si los parámetros de filtración
empleados en la fabricación influyen significativamente en la
eficiencia de la retención microbiana.
Basado en un análisis de riesgo, la validación de los filtros
esterilizantes debe efectuarse con el número suficiente de
filtros determinando como mínimo la prueba de reto
microbiano y compatibilidad del producto con el filtro, las
cuales deben efectuarse con producto.
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Otras cuestiones importantes en la validación del proceso de
filtración incluyen la compatibilidad del producto, la
adsorción del fármaco, presencia de conservantes u otros
aditivos, y el contenido de endotoxinas del efluente inicial.
Dado que la eficacia del proceso de filtración también está
influenciada por la carga microbiana de la solución a filtrar,
un aspecto importante de la validación del proceso de
filtración es determinar la calidad microbiológica de las
soluciones antes de la filtración, así como establecer los
demás parámetros del procedimiento de filtración, como las,
presiones, temperatura, pH, velocidades de flujo y
características de la unidad del filtro. Por lo tanto, otro
método para describir la capacidad de retención de los filtros
es el empleo del índice de reducción logarítmica (LRV, por
las siglas en inglés). Por ejemplo, un filtro de 0.2 µm que
puede retener 107 microorganismos de una cepa especificada
tendrá un LRV de no menos de 7 en las condiciones
establecidas.
El usuario debe validar primero la compatibilidad e
integridad de los ensamblajes de los recipientes y filtros
elegidos. Es posible combinar ensamblajes y membranas
filtrantes producidos por diferentes fabricantes pero antes se
debe validar la compatibilidad de estos ensamblajes híbridos.
Además, el fabricante de los filtros de membrana debe
realizar otras pruebas que generalmente el usuario no necesita
repetir. Estas pruebas incluyen, pruebas de desafío
microbiológico. Los usuarios deben solicitar al fabricante los
resultados de estas pruebas para cada lote de membranas y
guardarlos en sus archivos.
La filtración con fines de esterilización generalmente se lleva
a cabo con unidades que tienen membranas cuya clasificación
por tamaño de poro nominal es de 0.2 µm o menos. La
integridad inicial de un ensamblaje de filtro de membrana se
debe probar antes de su uso, siempre que dicha prueba no
afecte negativamente la seguridad, integridad y validez del
sistema, y dichas unidades deben probarse después del
proceso de filtración para demostrar que la integridad de la
unidad se mantuvo durante todo el procedimiento de
filtración. Las pruebas de punto de burbuja, flujo de aire
difuso, presión sostenida y flujo de salida hacia adelante son
pruebas comúnmente efectuadas. Estas pruebas deben
correlacionarse con la retención de microorganismos.
Procesamiento aséptico unidireccional
Si bien hay un consenso general de que la esterilización final
de los envases llenos como forma farmacéutica o de los
dispositivos empacados es el proceso preferido para garantizar un riesgo mínimo de contaminación microbiana en un
lote, hay una clase importante de productos que no se
esterilizan terminalmente sino que se preparan mediante una
serie de pasos asépticos. Estos pasos están diseñados para
impedir el ingreso de microorganismos viables en componentes ya estériles o en productos a granel o sus componentes
una vez que se han esterilizados mediante un proceso
intermedio. La diferencia fundamental entre productos
estériles producidos asépticamente y productos esterilizados
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terminalmente es la presencia de un paso en el cual el
empaque final se somete a condiciones que demuestran la
muerte de los contaminantes viables que puede ser validado.
Por consiguiente, un producto asépticamente llenado etiquetado como estéril debe usar un sistema de evaluación de
riesgos para establecer que se ha conseguido un nivel
aceptable de garantía de esterilidad. La tecnología actual no
puede proporcionar una evaluación de seguridad adecuada
basada en una prueba de unidades individuales. En los
métodos de monitoreo individual usados en la actualidad, las
simulaciones de proceso no han mostrado una correlación
directa con productos terminados contaminados. Las pruebas
destructivas para producto terminado (pruebas de esterilidad)
se pueden aplicar solamente al examen de un porcentaje muy
pequeño de un lote y, por tanto, sólo son capaces de detectar
lotes extremadamente contaminados. Esta sección
proporciona una revisión de los principios aplicados para la
producción de artículos procesados asépticamente con un
riesgo mínimo de contaminación microbiana en el lote de
formas farmacéuticas terminadas.
Es probable que un producto procesado asépticamente
contenga componentes que han sido esterilizados mediante
uno de los procesos descritos anteriormente en este capítulo.
Por ejemplo, el producto a granel, si es un líquido filtrable,
puede haber sido esterilizado por filtración. Los componentes
de envases vacíos finales probablemente estén esterilizados
por calor, los viales de vidrio con calor seco y los tapones de
caucho con autoclave. Las áreas de preocupación especial
son el entorno microbiano inmediato al que quedan expuestos
los componentes previamente esterilizados durante el
ensamblaje para producir la forma farmacéutica terminada y
la operación de llenado aséptico.
Los requisitos de diseño, validación y mantenimiento
adecuados para una instalación de llenado aséptico u otro
procesamiento aséptico tienen como objetivo principal: (1)
un medio ambiente con aire que está adecuadamente
controlado con respecto a partículas viables y no viables,
diseñado adecuadamente para permitir el mantenimiento
eficaz de las unidades de suministro de aire, y (2) la provisión
de personal operativo capacitado con el equipo y ropa
apropiados. El ambiente deseado se puede lograr gracias al
alto nivel de tecnología de filtración de aire, lo que
contribuye al aporte de aire con la calidad microbiológica
requerida. Las instalaciones incluyen sistemas de barreras
primarias (en las cercanías del artículo expuesto) y
secundarias (en donde se lleva a cabo el procesamiento
aséptico).
Para una instalación de procesamiento aséptico o un área de
llenado aséptico diseñadas apropiadamente se deben considerar características tales como superficies lisas y no porosas,
incluyendo paredes y cielo rasos que puedan soportar la
descontaminación rutinaria; salas de vestuario con espacio
suficiente para el personal y almacenamiento de vestimenta
estéril; separación adecuada entre las áreas donde el personal
se prepara y las áreas de procesamiento aséptico final, con
disponibilidad, donde sea necesario, de dispositivos tales
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como esclusas de aire y duchas de aire; diferencia de presión
adecuadas entre salas con más presión positiva en los cuartos
y zonas de procesamiento aséptico; empleo de flujo de aire
unidireccional en las proximidades del producto o componentes expuestos, y su exposición a aire filtrado, con la
frecuencia adecuada de cambio de aire; controles apropiados
de humedad y temperatura, y programa de higienización
documentado. Se debe emprender el adiestramiento personal
en técnicas higiénicas y sobre vestimenta para que, por
ejemplo, las batas, guantes y otras protecciones para el
cuerpo cubran sustancialmente todas las superficies de piel
expuestas.
La certificación y validación del proceso aséptico e instalaciones se logra al establecer la eficacia de los sistemas de
filtración, mediante el empleo de procedimientos de monitoreo ambiental microbiológico, así como mediante el
procesamiento de un medio de cultivo estéril como producto
simulado.
El monitoreo de la instalación aséptica debe incluir
evaluaciones y pruebas periódicas del filtro HEPA, así como
monitoreo ambiental de partículas y microbiológico rutinario.
También se deben realizar pruebas periódicas de llenado de
medios o de simulación del proceso.
PRUEBAS DE ESTERILIDAD DE LOTES
Se debe reconocer que la prueba decisiva de esterilidad
podría no detectar la contaminación microbiana si sólo está
presente en un pequeño porcentaje de los artículos
terminados del lote porque el número especificado de
unidades a tomar impone una limitación estadística
significativa al valor de los resultados de la prueba. Esta
limitación inherente, sin embargo, tiene que aceptarse porque
el conocimiento actual no ofrece alternativas no destructivas
para evaluar la calidad microbiológica de cada artículo
terminado del lote, e incrementar significativamente el
número de muestras no es una opción factible. Para
información relacionada con la realización de la prueba de
esterilidad, referirse al MGA 0381. Esterilidad.
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