DOSCIENTOS AROS DE DIGITAL Rafael Mdndez* Del empleo empirico.de remedios de o~igert~Segrtal a l empleo racional de sus principios nctiros mi manerade ver. desde el punto de vista hisA tórico, entre los numerosos medicamentos de origen vegetal existentes en la naturaleza destacan cinco en primordial importancia: el opio, la quina, la ipecacuana, las hojas de coca y la digital. E n comparación con los otros cuatro remedios citados, los 200 años de evolución en el conocimiento del empleo de la digital se antoja un tiempo corto. Hasta donde he podido ador,~i.:me en la historia del opio como remedio. SU primer registro de empleo médico se remonta a tres s i g b s antes de la era cristiana y el aislamiento de uno de sus principios activos. la morfina, no se realiza hata 1805. es decir 22 siglos después. El polvo de la raíz de ipecacuana se empleó desde tiempo inmemorial como vomitivo y para el tratamiento de la disenteria, pero el aislamiento de su principio activo, la emetina, se consiguió por dos químicos franceses. en 1817, y hasta S912 no se racionaliza su empleo en el tratamiento de la amibiasis. No he encontrado datos históricos de los primeros empleos por los indígenas sudamericanos de la corteza de quina como febrífugo. sólo he recabado el dato que se refiere al caso de un oficial del ejército español destacado en ecuador que curó de sus fiebres intermitentes con este remedio en 1630. Viene después la historia más conocida. según la cual, la Condesa de Chinchón, esposa del virrey del Perú sanó en 1638. de iguales fiebres que las del oficial del ejérci!~. E n honor a la Condesa de Chinchón. Linneo bautiza a la quina como Chinchona. Por casi dos siglos se empleó la corteza de quina como antifebrífugo hasta que en 1820 se aisló la quinina como uno de sus alcaloides. Y como todos ustedes saben otro de los alcaloides de laquina. la quinidina nocomenzó a utilizarse en'cardiología hasta 1918. Las hojas de coca se han utilizado por los indígenas peruanos como estimulante para disminuir la fatiga desde tiempos remotos, pero la cocaína no fue aislada hasta 1860 y comenz6 su empleo en medicina como anestésico corneal en 1884. Mediaron siglos entre el empleo empírico de remedios de origen veget,al al empleo racional de sus principios activos. Fueron avanzando la técnica y la metodología química. farmacológica y clínica y de siglos pasamos a décadas. S610 transcurrieron 80 arios entre la genial exposición de Pasteur sobre el concepto de antibiosis al descubrimiento y empleo de la penicilina. Y más avanzado el siglo XX. y por tanto más avanzados los Jefe del Departamento de Farmacologia del Instituto Nacional de Cardiologia. Ignacio ChBvez. de Mhico. (Tlalpan. C.P.14080. Mhxico. D.F.) Posicih actual: Coordinador de los Institutos Nacionales de Salud. Secretaria de Salud. M6xico. D.F. NOTA DEL EDITOR:este trabajo fue pblicado originalmente en la revista Archiws &l MAYO-JUNIODE 1991, VOL 33, NO.3 Instituto & Cardiología de M&o 1986;56:339-348. conocimientos en las ciencias básicas. de siglos y décadas pasamos a años. Pongamos dos ejemplos: sólo mediaron nueve años desde los primeros experimentos que relacionaron ladisminución de la dopaminaen ciertas regiones del cerebrocon el temblor producidoen ratas reserpinizadas, hasta el empleo de la levodopa en la enfermedad de Parkinson. Y sólo transcurrieron menos de siete años entre la síntesis del primer bloqueador beta adrenérgico, el dicloro isopropilaterenol, hastael descubrimiento y el empleo del propranolol que todo cardiólogo conoce. L a digital, de 1785 a 1985. Interesantes en extremo son las vicisitudes por las que ha pasado la digital desde su descubrimiento como remedio terapéutico hasta nuestros días. Adelantemos un breve resumen de los hechos. E n 1785 publica Withering' su clásico libro tituladoUAnAccount of the Foxglove and someof its Medical Uses: with practica1 remarks on dropsy and other diseases". De este clásico de la medicina poseo yo un ejemplar de laedición dada a luz en 1979 patrocinada por The Classics of Medical Library. Al parecer este es el único ejemplar que exist.e en México. Withering relata 'caso por caso los 163 pacientes en los que él mismo ensayó el nuevo remedio y 48 casos que trataron sus corresponsales médicos. a los que él envió las hojas de digital. para su estudio. Al describir Goodman2la historia de la digital en la primera edición desu libroen 1941. dice lasiguiente frase: "Todo médico que use la digital haría bien en leer el libro de Withering porque muchos de los errores comunes en su administración y vigilancia fueron ya anticipados por su famoso autor". Dice Withering que "en 1775, diez años antes de ser publicado su libro se pidió su opinión acerca de un remedio c-asero con el que se trataba la hidropesía. Se le dijo que e r a un secreto guardado por una anciana del condado de Shropshire con el que a veces se curaban enfermos en los que habían fracasado los médicos". Y agrega Withering: "La desconocida medicina tenía en su composición. unas veinte hierbas, pero no fue dificil, para personaversada en estos menesteres, percibir que la hierba activa. de entre las veinte, e r a la digital". Hay que hacer la salvedad de que Withering e r a médico y bótánico. Y sabiendo que la digital era solamente efectiva en algunas formas de hidropesía no asoció sus efectos con una acción cardiaca sino directamente diurética. Sin embargo reconoció que afectaba al corazón al decir "esta droga tiene un poder sobre los mouimientos aei corazón que no ha sido observado con ninguna otra medicina". Probablemente se refería a casos de fibrilación auricular con los que frenaba la frecuencia del pulso. Y para satisfacción de los que hemos dedicado la mayor parte de nuestra vida a la farmacología. merece la pena consignar que fue el farmacólogo inglés Robert Cushny' quien describió en 1906 la fibrilación auricular como entidad clínica. El siglo XIX constituye una época de controversia y casi de repudio al empleo de la digital. Intervinieron en ello varios factores: la diferente potencia de algunas especies de digital según el moment,o de su recolección, el desigual contenido en glicásidos de las preparaciones oficiales de las hojas. las que se administraban en forma de píldoras. tintura. cocimiento. infusión. jarabe, supositorio~.etc.; la irregular dosificación era otro de sus inconvenientes. dando dosis bajas ineficaces y otras veces tan altas que producían intoxicación a veces mortal. Aparte de estas consideraciones, el repudio a la digital en casi todo el siglo XIX se debe a que encontró algún enemigoen la propia Inglaterra) dos detractores en FranciaJ que combatían su empleo. Estos fueron el célebre clínico francés Corvisart y. después. su discípulo. no menos famoso. Laennec. Sucedió con estos dos hombres. como cuando en tiempos antiguos alguien desafiaba la opinión de Galeno y cuando algún fisiólogo, farmacólogo o clínico discutía las aserciones de Sir Thomas Lewis en el primer cuarto de nuest.ro siglo. En 1872, NativelleJ. después de varios intentos comenzados en 1866. descubrió su dig,italinacristalizada pura, que para fines prácticos podía considerarse como la actual digitoxina. Otro principio activo de las características de la digitalina Nativelle fue aislado y descubiert.0eh 1874 por el farmacólogo alemán Schmiedeberg4 uno de los grandes pioneros de la farmacología, con la ayuda del químico. también alemán. Killiani4. Por entonces comenzó la valoración de los preparados digitálicos en ranas y estos dos acontecimientos marcan el comienzo del empleo racional de la digital en Europa Occidental en forma de tintura alcohólica al 10% y de digitalina NativeIle. E s curioso señalar que el farmacólogo y clínico americano Harry Gold' descubriera setenta años después, en 1942. en artícuio publicado en el Journal de la American Medical Association, la digitalina Nativelle como un preparado digno d e emplearse como digitálico en la clínica. Bosqitejo de la qrcímica de los tligitdicos hasta wtest ros d í a s Muy variadas investigaciones de naturaleza química fueron realizadas en el primer cuarto de nuestro siglo por químicos y farmacólogos. El .-* primer glicósido cardiaco que s e aisló fue l a ouabaina por Arnaudh en 1888. llamada también estrofantina G por los alemanes.,Era el primer glicósido obtenido d e dos plantas diferentes, el estrofanto g r a t u s y el acocanthera ouabaio. E n cuanto a la digital. no fue sino hasta 1926 cuando Cloetta' di6 a conocer que los tres principios activos d e la digital p u r p ú r e a eran la digitoxina. la gitoxinay lagitalina. De estos tres glicósidos sólo h a perdurado en la practica cardiologica la digitoxina. S u estructura química era. no obstante, desconocida. Sólo fue hasta 1936, debido a las minuciosas investigaciones principalmente d e Windaus. alemán. y d e Jacobs y Fieser'. americanos. cuando se supo que los glicósidos cardiacos d e las variadas plantas que los cont,enian y a fuer a n la cligi!al. el estrofanto. l a escila o el laurel rosa entre otras. e r a n derivados del núcleo esteroideo general o núcleo ciclopen!anoperhidrofenantmno al cual pertenecen el colesterol y los ácidos 1)iliares. las hormonas sexuales. las hormonas corticoadrenales y la vitamina D. Existe. según puede verse en In Fi!po.u 1. u n a diferencia e n t r e los glicosidos cardiacos y los otros esteroides mencit)nados. Los glicósidos cardiacos a p a r t e d e tener una o más moléculas d e azúcar en el carbono 3 del núcleo esteroideo contienen un anillo lactónicu engarzado al cabono 17. ellos eran, a p a r t e d e otros que no han sido usados en la clínica. el lanatósido C y un derivado d e éste, la digoxina. No es necesario elogiar esta importante cont.ribuci1.n si se tiene e n cuenta el uso generalizado d e que han sido objeto el lanatósido C y la digoxina. Preocupación d e clínicos y farmacólogos h a sido el estrecho margen d e seguridad d e lbs digitálicos. es decir. el estrecho margen entre su dosis terapéutica y su dosis tóxica. origen de la frecuenciacon que puede intoxicarseun enfermoen su proceso d e digitalización. Mucho se ha intentado corregir este inconveniente verificando variaciones en la molécula d e los digitálicos sin que sus hipótesis de trabajo fueran coronadas por el ésito. Quizá escape a esta consideración la metildigoxina a la cual s e ha adscrito una mejor biodisponibilidad que l a digoxina. ACTODIGINA (AY-22,241) Fit, 2. Ftirmulade laactodiginal.4T-22.241) La lactonaesta uiiitla al C-17 del nucleo esteroideo por su C - 2 . Digitoxoso Núcleo e s t e r o l d r o k'it:. 1 Fhrmula de la d i g i t o x i n ; ~como ejemplo d+ la estructura de los glictisitlos ro~.diaco?;. La lactona esta unida al núcleo esteroideo por s u ('4. El 4guient.e paso trascenden!al fue dado por Stollv hacia 1935. Este qiiímico suizo. al servicio entonces d e la casa Sandoz d e Basilea. descubrió q u e las hojas d e l a digital lanata contenían dos glicósidos. que noexistían en ladigit.al purpurea; MAYO-JUNIO DE 1991, VOL 33,NO.3 - E n nuestro laboratorio d e farmacología hemos t r a t a d o d e intentar la posible, y quizá nocercana. solución d e este problema. A comienzos d e los anos setenta solicitó nuestra colaboración el químico canadiense. Romano Deghenghii". director d e investigación d e la empresa f a r m a c é u t k a Ayerst. Deghenghi practico modificaciones en el anillo lactónico. que u n a d e ellas consisitió en rotar la inserción d e éste. p a r a que se fijara en el núcleoesteroideo por su carbono número 2 en vez d e hacerlo por su carbono número 3 como ocurre Figura 2). Así en los glicósidos naturales(i~cícis~~1n s e tuvo un compuesto. la actodigina (AY-23-2-11) que fue ensayada en el laboratorio d e Farmacologia y en la Clínica del Instituto Nacional d e Cardiología d e México".". S u s m á s importantes efectos fueron su rapidez d e acción y d e disipación muy superiores a los d e laouabaina. Como la ouabaina. la actodigina actuaba. pero con mucha mayor rapidez, en la insuficienciacardíaca, en la taquicardia paroxística supraventricular y en la conversión del flutter auricular en fibrilación. Ultimamente hemos descubiert,~ que la presencia del anillo lactónico. consideradc desde principios d e los años cuarenta como indispensable p a r a la acción característica d e los esteroides digitálicos en el corazón del mamífero. no es un principio inmutable. Substituyendo al anillo lactónico ( F i q r r t r 4 ) por ciertos grupos químicos como un grupo furilo o la ciclohexenona se obtienen compuestos que poseen todas las acciones farmacológicas de los digitálicos naturales. GLUC-O FII,.3. Acción de la actodiginaen un paciente con insuficienciacardiacay fibrilación auricular. Parte A. trazode control: parte B: a los 14 minutos de infusinn continua de actodigina: parte C: a los 20 minutos: parte D: a los 7.5 minutosdesuspentlida la infusijn. FC: frecuencia cardiaca: PVC: presih venosa central. E n la F i g ~ c t . n.] puede observarse como la actodigina, administrada en infusión continua, corrige la insuficiencia y baja la frecuencia ventricular d e un enfermo con insuficiencia y fibrilación auricular. descendiendo la presión venosa central d e 200 ( P a r t e A ) a 108 (Part.e C ) en 20 minutos. volviendo casi a las cifras cont.rol de presión venosa central y d e frecuencia ventricular, a los 95 minutos ( P a r t e D). Por ser necesario administ r a r l a en infusión intravenosa: porque producía vómito al bajar la frecuencia ventricular alrededor d e 75 a a0 por minuto y por la carestía d e la síntesis se abandonó su estudio clínico. En el trabajo d e su estudio experimental que publicamos en 1974" y en v i s t a d e que la relación d e su dosis terapéutica a su dosis tóxica e r a muchas veces mayor que l a d e los glicósidos naturales post.ulamos la existencia d e dos diferentes receptores p a r a los digitálicos. uno p a r a s u acción inotrópica y otro p a r a su acción tóxica. E s t a teoría se ha debatido por varios investigadores. pero está siendo apoyada por otros. Nuestro proyecto d e investigación en digitálicos sintéticos continúa desde hace unos años con otro químico canadiense. el profesor Karel ~ i e s ! ner d e la Universidad d e New Brunswick. Hemos ensayado hasta a h o r a 36 nuevos productos sinté'ticos. en algunos d e los cuales,hemos encontrado relaciones d e e s t r u c t u r a química y acción farmacológica muy interesantes que no son del caso relatar y d e las q u e s e h a dado cuenta en sendos G LU: Fic;. 4. Fórmulas del furanósido y del hexanósido. En el furanósido la lactona ha sido substituida por un grupo fur~loy en el hexanósido por una ciclohexenona. Estos dos compuestos como los otros estudiados han mostrado experimenta1ment.e acción y eliminación demasiado rápidas. por lo que no hemos intentado su estudio clínico. pues al tratarse d e nuevos grupos químicos insert.ados en la moléc u l a e r a necesario préviamente hacer unacadena d e pruebas d e naturaleza bioquímica y tóxica tan laboriosas y costosas. que d e antemano creimos que no compensaban el esfuerzo. Pero acabamus d e observar. y el hallazgo está en vias d e publicaciónI6. que insertando tres moléculas d e digitoxosa. el azúcar d e la digitoxina. en uno d e las compuestos mencionados. el nuevo glicósido obtenido tiene una larga duración d e acción. Esto nos hace albergar la esperanza, por l a r g a que esta sea, y aunque no laveamos nosotros, d e que s e está en camino. a r d u o camino. d e encontrar un compuesto d e sintesis capaz d e substituir a los glicósidos con las ventajas o los inconvenientes que la suerte nos d e p a r e o les d e p a r e a los q u e continuen con este fascinante estudio. O El afinnzamietito del vttc/)leo (le los t1i~gitcílico.v. Despuésde las viscisitudes quesufrióel empleo d e los digitálicos en el siglo X I X . u n famoso trio d e prominentes investigadores ingleses1'. S i r Thomas Lewis, Robert Cushny y Jarnes Mackenzie emprendieron una serie d e estudios con los que lograron que el empleo d e los d i ~ i t á l i c o s e afianzara racionalmente en el tratamiento d e la insuficiencia cardíaca y d e la fibrilación auricular que con frecuencia la acompaña. sobre !odo en SALUD PÚBLICADE M¡?XICO sus grados avanzados. Ejemplo de colaboración de estos tres grandes hombres es el párrafo que copio de uno de los escrit.0~de MackenzieI8 en 1910: "Debo mucho de mi trabajo a la ayuda y sugerencias del profesor Cushny que fue mi asoA ciado. asistiéndome en la interpretación de mis resultados y analizando experimentalmente la eficacia relativa de los medicamentosutilizados. En casos de duda. en los que necesit.abamos información más precisa, acudíamos al Dr. Thomas Lewis. quien con sus observaciones electrocarcliopráficas interpretabasabiamente nuestros resultados". La lecturade los trabajos fundamentales de Maclienzie. Lewis y Cushny acercade la fibrilación auricular y su tratamiento por digitálicos sirve de recreo al espíritu del investigador médico moderno y d a ejemplo desapasionado y generoso entre hombres de elevada categoría mental. Ladigital quese usabaentonces y hasta muchos años después en Inglaterra y en los Estados Unidos era en forma de tintura alcohólica al 10"i~ estandarizada por los llamados métodos. primero de la rana y posteriormenteel métodode Hatcher en infusión intravenosa en gatos. En Francia. España y México. y en algún otro país. se utilizaba la tiigitalina Nativelle que como antes dije conteníacasi puradigitoxina. Hacia mitadde los anos veinte se comenzó a usar la ouabaina intravenosa (el maestro Chávez e r a un enamorado de esta terapéutica) en la insuficiencia cardiaca en inyección diaria cincoo seis días a lasemana. Por aquella mismaepoca se preconizóel empleo de la ouabaina en las crisis de taquicardia paroxística siipraventricular. En 1940 entraron la casa Sandoz y la Hurroughs Wellcome en la competencia entre la ouabaina y la digitalina Nativelle con los glicósidos descubiertos por Stoll. el lanatósido C y la cligosina. Y por efectode la propaganda. los dos nuevos gliccísidos de Stoll han ganado la partida comercial, principio y fin de las empresas farmacéuticas. La investiaación experimental del efecto inotrópico cligitálico cuenta con antecedentes en el siglo pasado. En 1855, Vulpian describió la contractura ventricular del corazón de la rana por . intoxicación digitálica. En 1897, Cushny'delineó la acción digitálica sobre la contractilidad de la aurícula y del ventriculo del corazón "in situ" del perro. La investigación formal de la acción inotrópica digitálica cuent;l con multitud de trabajos que se inician en las decadas de los veinte y los treinta. Citaremos tres trabajos fundamentales de aqueIlaépocaa ~uisatleejemplo:Wiggersy Stimsonlq MAYO-JUMO DE 1991, VOL 33, NO.3 demuestran en curvas de presión intravent2icu: lar con manómetros de frecuencia natural adecuada. y con la frecuencia cardíaca y la presión diastólicacontr~.iadas.que los digitálicos aumentan la máxima depresión intraventricular con acortamiento de la sistole y del periodo de relajación. Cattell y Gold:" instrumentan la técnica de medida de tensión isométrica en el músculo papilar del gato y Krayer". sienta las bases para el estudio de la acción inotrópicaen el corazpn insuficiente del preparado cardiopulmonar del perro sometido a cargas diastólicas de diferente magnitud. En los años 40. con el desarrollo de la hemodinámica. seestudió laacción de losdigitálicosen pacientes con insuficiencia cardiaca por el grupo de Cournand" y por otros. demostrando el aumento del gasto cardíaco y del volumen latido y sus efectos sobre la frecuencia cardíaca, las presiones periférica y pulmonar y la presión diastólica del ventriculo derecho. Contribución importante de los anos sesenta que complementa los referidos estudios experimentales y clínicos es la de Mason y Braunwald" al determinar simultáneamente la acción de los digitálicos sobre el DPIDT,la presión intraventricular, la fracción de expulsión el volumen latido y el índice cardíaco. En años recientes. se ha estudiado también la acción de los digitálicos en experimentos a largo plazo. sobre la velocidad de acortamiento circunferencia1 de los ventrícu40s con implantación de marcadores radiopatos?"'. con lo cual se han confirmado los estudios experimentales de la acción digitálica sobre las curvas de longitud-tensión y fuerza-velocidad. Poco antes. se habíaobservado que medianteecocardiografíase llegabaa conclusiones sir ni la re^'^. Los estudios que pueden servir de introducción a la acción metabólica y en ampliación del término a la acción bioquímica de los digitálicos. comienzan al investigar Peters y Visscher:' en 1936 la eficiencia cardiaca definida como la relación del trabajo con el consumo de oxígeno. y llegan a la siguiente conclusión: los digitálicos incrementan el trabajo del corazón sin afectar apreciablemente el consumo de oxígeno, lo cual puede explicarse por la disminución de la longitud diastólica de las fibras del corazón insuficiente, ya que existe una relación definida entre la longitud inicial de la fibra y su consumo de oxígeno. Bing2"onfirmó estos hallazgos en el corazón humano. Las investigaciones realizadas para relacionar la acción de los digitálicos sobre el metabolismo intermediario de los hidrocarbonados y de elementos protéicos como la fosfocreatina y los fosfatos de alta energía no han conducido a buen fin. La participación de iones en el proceso d e la contracción cardiaca se ha centrado principalmente en derredor del calcio. Esta ha sido la vía en la que se han encontrado explicaciones m& satisfactorias. En el acoplamiento excitación- contracción, el calcio constituye el vehículo de un eficiente sistema de amplificación de sefiales moleculares: la pequeña cantidad de iones de calcio que penetran a la célula cardíaca durante el potencial de acción, o la despolarización inducida por éste, provoca en el retículo sarcoplásmico una importante liberación de calcio ionizado que que& a disposición de la maquinaria contráctil. Por lo que respecta a los digitálicos, los esfuerzos por detectar un incremento en la corriente de entrada de calcio durante el potencial de acción han resultado negativos. Su acción parece estar en relación con la cinética de transferencia de calcio del retículo sarcoplásmico hacia las proteínas contráctiles. Esta es la hipótesis admitida hasta ahora y está basada en experimentación que la apoya. Citaremos como ejemplo que Allen y BlinksZ9en 1978. han observado una mayor disponibilidad del Ca mediante la introducción a las células cardíacas de una proteína. la aequorina, que adquiere luminiscencia cuando se halla en presencia de calcio ionizado, la que aumenta en presencia de digitálicos. Como este calcio. según se hadicho anteriormente, noes aportadodurante el desarrollo del potencial de acción. tiene que ser liberado necesariamente por loselementos subceMares. Se ha observado también con aplicación de. microelectrodos de sensibilidad selectiva al calcio, el aumento de la liberación intracelular de calcio por los digitálico~'~. Hasta aquí se asienta en terreno, al parecer seguro. el conocimiento del mecanismo intracelular d e la acción inotrópica digitálica. Se ha pretendido ir un poco más allá con la elaboración de una hipótesis que sostiene que el efecto inotrópico d e los digitálicos resulta de su acción inhibidora sobre la ATPasa dependiente de sodio y de potasio, encargada del transporte activo de estos iones. Sin embargo. esta hipótesis se enfrenta cada vez más ante hechos experimentales que no armonizan con sus postulados, puesto que se han ensayado varios inhibidores de la ATPasa. como el ácido etacrínico por Michaels y Kabela", y la quinidina, la harmalina y la oligomicina por R o b i n ~ o n ~ ~que . ~ ' ,no producen ni el más leve efecto inotrópico positivo. y sí algunos de los efectos Mxicos de los digitálicos. Esto apoya nuestra teoría, antes mencionada d e la existencia de dos receptores celulares para los digitálicos, uno para su scción inotrópica y otro para su acción Mxica. L a s llamadas propiedades electrofisiológicas: Nuestra incursión en este campo se produjo en el aíio 1949. La Electrofisiología estaba entonces poco desarrollada. Nuestros registros de los fenómenos eléctricos del corazón se hacían con un electroencefalógrafo d e Grass que adaptamos para nuestros experimentos. Después adquirimos los entonces modernos polígrafos y pasados ' . varios años iniciamos investigaciones con microelectrodos insertados en fibras de los tejidos cardíacos. Recuérdese que en el año 1950 se registraron por Woodbury" en Estados Unidos y por Weidman" en Suiza los primeros potenciales de reposo y de acción celular cardíaca con implantación de microelectrodos siguiendo la técnica ideada por Ling y Gerard'" para los potenciales celulares de fibras aisladas de músculo estriadoy de ner\.io. Los estudios realizados mediante registros eléctricos intracelulares concuerdan y confirman las investigaciones del Departamento de Farmacologia del Instituto Nacional de Cardiologia de Mexico que recordaremos aquí: "A comienzos de siglo se estudiaron en Alemania las acciones de la digital sobre la excitabilidad, el automatismo y la conducción en el corazón de la rana. Otros investigadores estudiaron susefectos sobre las mismas propiedades fisiológicas dcl corazón. pero la imprecisión de las técnicas de entonces dió lugar a resultados contradictorios que duraron casi medio siglo". En 1948. dos arios después de haber llegado yo a México. Gordon Moe, nos hizo el honor de trabajar durante algunos meses en el Departamentode Farmacología del Instituto Nacional de Cardiología. Nos propusimos estudiar juntos la acción de los digitálicos sobre la excitabilidad, la velocidad de conducción y el automatismo cardíaco. Como conclusión más importante de nuestro trabajo". deshicimos. primero. el error generalizado hasta entonces en cuanto a que los latidos y ritmos ectópicos causados por la intoxicación digitálica eran debidos a un aumento de laexcitabilidad o. como algunos autores le llamaban entonces. a la irritabilidad de los teiidos cardiacos. pues según muestra la Figura 5-con el progreso de la intoxicación que como se sabe. se exalta más y más el automatismo se deprime al mismo tiempo más y más la excitabilidad. Hicimos por tanto hincapié en que excitabilidad y automatismo eran dos propiedades independientes de los tejidos cardiacos. Otra conclusión fue que la depresión de la velocidad de conducción en el ventrículo se hacía a expensas del tejido de Purkinje y no del tejido m u s c ~ l a ordinario r del ventrículo. Por aquel mismo año de 1948, en a s ciación con Mandoki y Carlos Méndez'" basándonos en metodología de Rosenblueth para determinar. el periodo refractario funcional del nervio. hicimos las primeras det.erminaciones del periodo refractario funcional de la aurícula y del ventrículo, que tuvimos el honor de presentar en el primer Congreso Mundial de Cardiologíaen Parísen 1950. Un año después de la, estancia de Moe en México. pasó un verano con nosotros el profesor Otto Krayer quien junto con Mandoki y Carlos MéndezIv diseñaron en el departamento de farmacologia a mi cargo, un método para medir el SALUD PÚBLICADE MÉXICO periodo refractario funcional del nodo aurículoventricular. Con esta experiencia de metodología decidímos. con Carlos Méiidez, en 1951, emprender un estudio publicado en 19.53"'acercade la acción de los digitálicos sobre el periodo refractario funcional de tres tejidos cardíacos, la aurícula. el ventrículo y el nodo A-V. La confusión en la literatura. y aún en los libros de texto, respecto a estas acciones de los glicósidos cardíacos era evidente. Por ejemploen la primeraedición del libro de Goodman y Gilman' y en el libro de Movit" se decía que el periodo refractario del ventrículo aumentaba con la energía de la contracción provocada por la acción de los digitálicos. No se hablaba entonces de posibles diferencias entre la acción de los fármacos en los distintos tejidos cardíacos. Con nuestro trabajo se hicieron en la literatura las rectificaciones pertinentes (véase la Figioa 6 ) . Nuestras conclusiones fueron: 1) los glicósidos cardíacos acortan el periodo refractario del músculoauricular cuando este tejido mantiene su inervación vaga1 y aello se debe la transformación del flutter auricular en' fibrilación: 2) el periodo refractario del nodo A-V aumenta progresivamente por acción de los digit,álicos hasta producir bloqueo A-V total. A la prolongación del periodo refractario del nodo. y no al retardo en la conducción. se debe la disminución de la frecuencia ventricular en los enfermos de fibrilación auricular: 3)el periodo refractariodel ventrículo se abrevia y a ello se debe el acortamiento del intervalo QT del elect,rocardiograma como signo de impregnación digitálica. Nuestra última conclusión se ant.ojaextrañaen nuestros días. En ella decíamos "Es necesario sehalar que de aquí en adelante hay que referirse a la acción específica de los agentesfarmacológicos sobre cada una de las propiedades fisiológicas de los tejidos cardíacos y no generalizar a la acción sobre el corazón los resultados obtenidos en alguno de siis t~jidos". En trabajo posterior", en 1957. estudiamos minuci0sament.e con técnicas más depuradas la acción de los digitálicos sobre la excitabilidad y la velocidad de conducción en la aurícula de mamífero, observando que ambas propiedades fisiológicas de la aurícula se deprimen por acción del 30 al 35'Yo de la dosis letal. es decir. con concentraciones dentro de la esfera terapéutica, mientras que en el ventrículoestadepresión ocurre con el 6 3 de la dosis letal. La auricula es pues mucho más sensible que el ventrículo a la depresión de la excitabilidad y la velocidad de conducción. lo que contribuye. con el acortamiento del periodo refractario de la aurícula, a la transformación del flutter auricular en fibrilación. Y para abundar en el tema de las diferentes acciones de los digitálicos sobre los distintos tejidos cardíacos viene a colación referir un reciente hallazgo de Pastelín y colaboradores en que MAYO-JUNIO DE 1991, VOL 33, NO.3 ' 0 10 o . o . O . $00 TAhTOFUR-DELA DOSIS LETAL Fii.. 5. Accinn de un ~lic6sidocardiaeosi~bre la excitabilidad g la velocidad deconducciónde laauricula~circulo~abiertos) y del ventriculo (puntos) O 20 40 60 00 lb0 TANTO POñ CIENTO DE L A DOSIS L E T A L Fic;. 6. Acción de un ulicosido cardiaco sobre el periodo refractario de la auricula (circulas abiertos): del ventriculo (cruces) y del nodo A-V (puntos). demuestran que los glicósidos cardíacos actuan de manera diferente sobre el músculo auricular. acortando su periodo refractario, y sobre el tejido específico de conducción auricular. alargándolo. Estos experimentos han contribuido a reafirmar la importancia fisiológica y farmacológica de los haces internodales señalados por Eyst.ery Meek4" hacia 1915 que quedaron en el olvido desde que Sir Thomas Lewis no quiso reconocer su existencia, la que fue revivida por Thomas JamesJ' en 1971 y ampliada en 1980 con bellas imágenes microscópicas y ultramicroscópicasJ<, Después del inciso que acabamos de relatar sobre la diferencia de acción de los digitálicos en el tejido auricular ordinario y el tejido específico de conducción -investigación publicada en 1984- volvenios al orden cronológico de las contribuciones del Instituto Nacional de Cardiologia de México a la acción de los digitálicos sobre los tejidos cardiacos. En 1961 con la preciada colaboración de Carlos Méndez y Jorge AcevesJVescribimos la acción antiadrenérgica periférica de los digitálicos sobre el sistema de transmisión auriculoventericular. Este trabajo fué precedido por otros del mismo año4' en el que se demuestra la inhibición por los digitálicos de la aceleración cardiaca adrenérgica del nodo sinusal y del nodo A-V. ya sea obtenida por administración de adrenalina o por la estimulación de las fibras posganglionares del ganglio estrellado. La disminución de la frecuencia ventricular provocada por los digitálicos en los enfermos de fibrilación auricular había sido adscrita por Mackenziel%n 1909 y por CushnyJxen 1912 a dos factores: uno, la acción vagal de los digitálicos. el otro. una acción depresora directa sobre el nodo A-V. A estos dos factores les llamó después GoldJV factor vagal y extravagal. Al observar nosotros en 1953 que la acción de los digitálicos sobre el periodo refractario del nodo A-V. era la responsable de la reducción de lafrecuenciaventricular en los enfermos fibrilados; reconociendo por otro lado que la acción vagal había sido demostrada por los autores ingleses. y con la observación de que el efecto acelerador del simpático era antagonizado por los digitálicos. pensamos en que esta acción inhibidora sobre el sistema simpático pudiera ser la responsable del llamado factor extravagal. La demostración de que esto es así queda explicada en la Figura 7. E n la parte A de esta figura puede verse que en perros vagotomizados, con el sistema simpático intacto, la administración de un glicósido car- díaco. en este caso la acetildigitoxina. aumenta la duración del periodo refractario casi en un 20 por ciento. comenzando a ejercerse el efecto a partir del 20 por ciento de la dosis letal. La parte B demuestra que en el perro vagotomizado y con las cadenas simpáticas torácicas extirpadas desde el ganglio estrellado. el efecto del digitálico es mucho menor. En la parte C. la acción es casi nula, cuando además de la vagotomía y de la extirpación de las cadenas simpáticas torácicas. se han extirpado las cápsulas suprarrenales. La parte D muestra. como contraprueba el restablecimiento de la acción del digitálico cuando en el perro vagotomizado y simpatectomizado se le administra una infusión de adrenalina o de noradrenalina. Esta demostración de que la acción extravagal de los digitálicosesdebida a inhibición simpática periférica abrió desde entonces una nueva perspectivaal tratamientode aquellos pacientes -un 3 ó 4 por ciento- de fibrilación auricular crónica en los que ladigital no hace descender la frecuencia ventricular a la cifra de 70-75 latidos por minuto deseada por el cardiólogo. En estos casos la juiciosa asociación de un bloqueador betaadrenérgico al digitálico sirve para conseguir el efecto deseado. Se completó la influencia adrenérgica. ahora en la intoxicación digitálica. al demostrar con la colaboración de David Erlij", que en animales simpatectomizados o reserpinizados. o por administración de un bloqueador beta-adrenérgico, el corazón de la intoxicación digitálica muere en paro cardíaco en vez de hacerlo en fibrilación ventricular y que no se presentan las arritmias ventriculares clásicas de la intoxicación digitálica avanzada. Las endodiginas. Fic;. 7. Accibn de un digitálico (acetildigitoxina) sobre el periodo refractario del sistema de propagacinn A-V en el perrovagotomizado(A): con las cadenas torácicassimpáticas extirpadas (B)y con las suprarrenales aisladas (C). Explicación complementaria en el texto. , E n la historia reciente de la fisiología del sistema nervioso central ha tenido lugar un descubrimiento muy interesante:'la identificación de las endorfinas: problema a tratar en este mismo Congreso por el Dr. Julián Villarreal. E n analogía con el descubrimiento de las endorfinas, se investiga en la actualidad la posible existencia de substancias endógenas con acción digitálica. Se les ha llamado endodiginas o factor digitálico endógeno. Sin embargo. en esta área. la investigación no ha sido tan afortunada como en el caso de las endorfinas. E n la Revista Federation Proceedings correspondiente al mes de septiembre de 1985 se publica el contenido d e un simposio dedicado a las endodiginas". También se ha identificado un factor natriurético endógeno, diferente a las endodiginas, al,que se le atribuye una función reguladora de la diuresis. Otro ejemplo de como la inmunologia ha contribuido al conocimiento de los digitidicos hasido el siguiente: los glicósidos cardiacos, considera- dos como haptenos. son susceptibles de conjugarse con albúmina a través de sus grupos glicosidicos. pudiendo así despertar en los animales la formación de anticuerpos específicos. La obtención de anticuerpos antidigitálicos ha dado lugar, por una parte. a métodos de radioinmunoanálisis útiles para cuantificar digitálicos en los líquidos corporales". por otra parte, la exist,encia de anticuerpos antidigitálicos puede considerarse en toxicologia como prototipo de una futura terapéutica inmunológica con alto potencial de anulación de efectos de fármacos circulantes. Se cuenta ya con numerosa experiencia clínica en la que la administración de anticuerpos antidigitálicos ha revertido en minutos. graves estados de intoxicación digitálica que de otra manera habrían resultado mortalesJ'". El comienzo de esta terapéutica se hizo a base del empleo de los anticuerpos que se utilizaban para la determinación de las concentraciones de digitálicos en sangre. Cada glicósido forma sus anticuerpos específicos y en vista de ello se están utilizando en nuestros dias, en algunos países como Estados Unidos, Inglaterra y Australia, anticuerpos m o n ~ c l o n a l e obtenidos s~~ en cultivos celulares, los que tienen mayor especificidad y están libres de fracciones protéicas que pueden producir reacciones secundarias. Consideraciones finales. Comence esta plática* haciendo unas consideraciones sohre el largo tiempo transcurrido entre el empleo empírico de algunos remedios de origen vegetal y el empleo racional de sus principios activos. Mi interés estaba en llamar la atención sobre algo de lo que se ha debido a la terapéutica empírica durante siglos. y en mi subconciente flotaba la idea de que falta por explorar seriamente la posible utilidad de la flora medicinal mexicana. No es sólo por efecto placebo lo que miles de personas de todas las clases sociales, logran cuando tratan algunas de sus dolencias, al aplicarse el consejo de los yerberos de los mercados populares. He hablado de este tema en muchas reuniones científicas sin lograr que se preste la Conferenciamagistral dictadaen el XIV Congreso Nacional de Cardiologia Acapulco. Mexico, noviembre 1985. MAYO-JUNIO DE 1991, VOL 33, NO.3 atención debida. A mi entender es preciso seleccionar unas cuantas plantas que gozan de fama popular e investigar su química y su farmacología por si se pueder lograr algún nuevo remedio de posible aplicación terapéutica. Contamos con todo un arsenal de hombres que cultivan las ciencias básicas y clínicas. Algunos de ellos. pocos y bien escogidos. podrían descifrarnos lo que hay o no hay d e bueno en nuestra flora medicinal en un proyecto bien organizado y de muy bajo costo. Repito lo dicho anteriormente en cuanto a que: la ciencia médica experimental se ha venido desarrollando gracins al avance que la metodología y la tecnología eii ciencias básicas han puesto en nuestras manos. El conocimiento de la química, la farmacologia y la clínica de los digithlicos de 1910 a la fecha fue posible cuando se desarrollaron técnicas que permitieron profundizar en su estudio. Esto ha ocurrido con todo el conocimiento científico de nuestro siglo. Y para qué especular con las sorpresas que nos esperan. No he querido tocar durante mi relato sobre los digitálicos. el tema de los nuevos agentes inotrópicos. Lo que los derivados de las piridinas puedan contribuir al tratamiento de la insuficiencia cardíaca está todavía por conocerse con exactitud. Sabemos que pueden mejorar la insuficiencia llamada refractaria.cuand.0 se ha'llegado al limite de lo que puede obtenerse con el tratamiento clásico, incluyendo a los digitálicos. La contribución de estos nuevos agentes como competidores de la diaital en enfermos con insuficiencia en ritmo sinusal está por definirse. Y lo que sí se puede asegurar con firmezaes que. en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca cuando va acompañada de fibrilación auricular, la digital continúa desde hace 200 años en el reinado en que la entronizaron Withering y los clínicos ingleses a los que he hecho referencia en algún pasaje de esta plática. Agradeci)~rie)rto.Expreso mi gratitud a mi querido colaborador de muchos años. el Dr. Gustavo Pastelín. por su valiosa ayuda en la elaboración de este trabajo. 1.- WITHERISGW: A I aecouiit ofthefo.rglorr and xoiiir o j i t x tnedical rtxes: London G.G.J. and J. Robinwn. 1785. reproduccion por la Society of Medical Classics, 1979. Thr plinrnincirlogicai busin ojthe2.- GOODMAN L GILMANA: rnpeuticx. The MacMillanCoinpany. New York. la. Edición 1941. 3.- CVSHNY A:R: Theactiwi aiid rcxex iii inetlieiiieojtli!/italix antl its allies. Longmans. 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