NITROIMIDAZOLES EN MEDICINA VETERINARIA

NITROIMIDAZOLES EN MEDICINA VETERINARIA
Samanta Waxman1
Los derivados del 5-nitroimidazol son fármacos que se utilizan, tanto en medicina
veterinaria como en medicina humana, contra bacterias anaerobias y protozoos. En la
actualidad se conocen diversos compuestos que corresponden a este grupo como el
metronidazol, dimetridazol, tinidazol, ipronidazol, ornidazol, ronidazol, nimorazol,
benznidazol, carnidazol. La estructura química común está conformada por un anillo
5-nitroimidazol, el cual puede ser sustituido por diversos grupos orgánicos,
generalmente en la posición 1 y 2 del anillo, dando lugar a los distintos componentes
del grupo. (gráfica 2).
Metronidazol, dimetridazol e ipronidazol, entre otros, son utilizados en medicina
veterinaria. Las estructuras químicas de algunos nitroimidazoles se grafican en la
figura 1.
Figura 1.
CH3
N
N
CH2 CH2 OH
metronidazol
O2N
CH3
N
N
CH3
dimetridazol
O2N
1
Departamento de Farmacología . Facultad de Ciencias Veterinarias Universidad de Buenos Aires
CH3
N
CH2 CH2 SO2 CH2 CH3
N
tinidazol
O2N
CH2 OOCNH2
N
N
CH3
ronidazol
O2N
CH (CH3 )2
N
N
CH3
ipronidazol
O2N
Mecanismo de acción
El efecto antimicrobiano de todos los derivados 5-nitroimidazol se debe al mismo
mecanismo de acción. Los nitroimidazoles necesitan de la activación por parte de los
microorganismos sensibles para poder ejercer su acción antimicrobiana. Para que
esta activación tenga lugar, se requiere un ambiente de anoxia o hipoxia, y, por tanto,
es llevada a cabo por microorganismos anaerobios o microaerófilos. La toxicidad, por
consiguiente, es selectiva contra dichos microorganismos o contra células anóxicas o
hipóxicas.
Una vez dentro del microorganismo, el grupo nitro acepta electrones de proteínas
transportadoras de electrones resultantes de la respiración anaeróbica, como
ferredoxinas o flavodoxinas. Estos transportadores de electrones poseen un potencial
redox inusualmente negativo y, como consecuencia, tienen una fuerte capacidad
reductora, lo que permite la reducción del grupo nitro de los nitroimidazoles. Esta
reducción, llevada a cabo dentro de los microorganismos sensibles, genera productos
intermedios químicamente reactivos que producirían el daño celular como
consecuencia de una reacción con macromoléculas, como el ADN, causando una
ruptura de las hebras de dicho ácido nucleico.
Espectro de actividad
Son activos frente a protozoos y bacterias anaerobias debido a que ambos grupos
comparten la misma enzima de fermentación.
Actividad antibacteriana: son bactericidas frente a la mayoría de los bacilos
gramnegativos anaerobios (incluyendo algunas especies de Bacteroides), bacilos
grampositivos esporógenos anaerobios y cocos anaerobios. Helicobacter pylori es
susceptible. Los bacilos grampositivos no esporulados y las bacterias aerobias y
anaerobias facultativas son resistentes.
Actividad antiparasitaria: los nitroimidazoles son activos contra algunos protozoos.
Tienen acción contra tricomonas, giardias y amebas, incluyendo Trichomonas foetus,
Trichomonas gallinae, Giardia lamblia e Histomonas meleagridis. En seres humanos es
importante su acción contra T.vaginalis y E. histolytica.
Resistencia
La aparición de resistencia a los nitroimidazoles es poco frecuente entre las bacterias
susceptibles. Podría ser el resultado de una modificación de proteínas involucradas
en la activación del fármaco, como una disminución en la síntesis de ferredoxina o de
su actividad en el interior del microorganismo. Algunos autores sugieren que el
evento clave en el desarrollo de resistencia podría ser la disminución progresiva y
eventual pérdida de la piruvato:ferredoxina oxidorreductasa. La resistencia es
cruzada entre los distintos nitroimidazoles.
Farmacocinética
Los nitroimidazoles presentan buena absorción en monogástricos, terneros y aves de
corral luego de la administración oral, mientras que, en los rumiantes, la
biodisponibilidad por esta vía es limitada y, por lo tanto, el uso en estas especies
debería estar restringido a las vías parenterales. En equinos se ha administrado el
metronidazol por vía intra rectal, obteniéndose una biodisponibilidad de 30 %.
La unión a proteínas plasmáticas es de alrededor del 10 % en seres humanos y tienen
buena penetración tisular, alcanzando concentraciones terapéuticas en el líquido
cefalorraquídeo.
El metabolismo es principalmente hepático y se forman metabolitos activos como
resultado de la oxidación. También se describe la conjugación con ácido glucurónico.
Parte del compuesto original (aproximadamente un 20 % de la dosis oral) es
excretado en orina en su forma activa, así como algunos de sus metabolitos.
La semivida de eliminación del metronidazol varía desde 1,4 horas en ovinos, 2,7
horas en bovinos, 3,27 horas en equinos, 4,2 horas en gallinas y 4,38 horas en
terneros. El volumen de distribución se encuentra comprendido entre 0,6 y 1 L/Kg
en las distintas especies animales.
El tinidazol presenta una semivida de eliminación de 2,43 horas en bovinos, 4 horas
en caninos, 5 horas en equinos y 8 horas en felinos.
Efectos adversos
Los efectos adversos durante el tratamiento con nitroimidazoles no se observan
frecuentemente, aunque pueden presentarse letargia o alteraciones gastrointestinales
como anorexia, vómitos o diarrea y, en algunas ocasiones, hepatotoxicidad. En gatos
puede, en ocasiones, producirse ptialismo tras la administración oral.
También se han descrito efectos mutagénicos y carcinogénicos en animales de
laboratorio que fueron sometidos a altas dosis de estos compuestos durante periodos
prolongados. Por analogía a su modo de acción en los microorganismos, el potencial
genotóxico sería producto de la reducción del grupo nitro a radicales reactivos
mediante nitroreductasas presentes en células animales. Sin embargo, bajo las
condiciones aeróbicas que generalmente prevalecen en los tejidos de los mamíferos,
la reducción del grupo nitro no es un evento usual. Por otro lado, no se han
detectado, in vivo, cantidades significativas de metabolitos con el grupo nitro
reducido tras la administración de las dosis recomendadas. Por tanto, no está
comprobado que dosis terapéuticas de nitroimidazoles posean un riesgo genotóxico.
Se han observado alteraciones del sistema nervioso central, generalmente en gatos o
en otras especies a altas dosis.
Interacciones
Debido a su metabolismo hepático, el metronidazol es susceptible a la inhibición
enzimática que puede ocurrir con la administración conjunta de cimetidina. El
fenobarbital, la prednisolona y la rifampicina pueden inducir el metabolismo
oxidativo de este fármaco. Las concentraciones plasmáticas de fluorouracilo,
fenitoína o warfarina pueden aumentar con la administración conjunta de
metronidazol.
Usos terapéuticos en animales domésticos
Debido a la buena penetración tisular, se utilizan en las especies domésticas para
infecciones por anaerobios en general, entre las cuales se encuentran,
pleuroneumonía, peritonitis, osteomielitis, infecciones gastrointestinales, abscesos,
infecciones de tejidos blandos, gingivitis e infecciones dentales. También se utilizan
en la profilaxis de procesos quirúrgicos que involucren al tracto digestivo con el fin
de prevenir la peritonitis causada por derrame de contenido intestinal. Son
frecuentemente utilizados en el tratamiento de giardiasis, tricomoniasis y disentería
porcina.
Pueden administrarse por vía oral o intravenosa. La administración oral está
indicada en el tratamiento de infecciones intestinales, giardiasis, helicobacteriosis o
encefalopatía hepática.
Debido a que no presentan actividad frente a microorganismos aerobios se los suele
combinar con otros antimicrobianos para ampliar el espectro de actividad en caso de
infecciones mixtas.
En medicina veterinaria, los nitroimidazoles son ampliamente utilizados en las
pequeñas especies, en las que están indicados para el tratamiento de giardiasis y
enfermedad periodontal.
La giardiasis es una enfermedad causada por un protozoo (Giardia sp.) que puede
estar asociada con diarrea crónica o aguda y, ocasionalmente, con malabsorción en
perros, gatos y seres humanos. La superpoblación de animales permite una rápida
diseminación de la infección a nuevos hospedadores susceptibles. Comúnmente se
transmite por contaminación de alimentos o agua con heces de un hospedador
infectado. La susceptibilidad a la infección por giardias y su mantenimiento están
íntimamente ligadas a la respuesta inmune del paciente. Los nitroimidazoles son una
opción para el tratamiento de esta patología. Se sugiere la administración de
metronidazol en una dosis de 50 mg/kg, para perros, y 10-25 mg/kg, para gatos,
cada 24 horas durante 5 días. En algunas ocasiones, la repetición del tratamiento es
necesaria para erradicar completamente la enfermedad.
La enfermedad periodontal es un proceso inflamatorio que puede involucrar el
margen de la encía, la cavidad periodontal, el ligamento periodontal y el hueso
alveolar. Suele ser el resultado de la actividad de bacterias presentes en la placa y
sarro adheridos a la superficie de los dientes. La placa y el sarro causan inflamación
de los tejidos blandos en el margen gingival debido a la liberación de sustancias
producidas por las bacterias. El proceso inflamatorio crónico produce una separación
del margen de la encía y puede llegar a producir abscesos periodontales y apicales y
hasta pérdida de dientes y hueso alveolar. Las bacteriemias transitorias recurrentes
también ocurren en animales con enfermedad periodontal. Los signos más comunes
son presencia de sarro, inflamación del margen gingival, halitosis, ptialismo y
movimiento o caída de dientes. El tratamiento incluye la remoción del sarro y la
debridación del tejido inflamatorio. Se recomienda realizar una terapia
antimicrobiana antes y después del acto quirúrgico. Se sugiere, entre otros, la
administración de metronidazol en dosis de 25-60 mg/kg, para perros, y 10-25
mg/kg, para gatos.
Además del uso en el tratamiento de giardiasis y enfermedad periodontal, los
nitroimidazoles también están indicados, en las pequeñas especies, para el
tratamiento de las gingivitis, enteritis causadas por anaerobios, abscesos e infecciones
de los sacos anales y como parte de la terapéutica de la encefalopatía hepática, para
disminuir temporalmente la flora bacteriana del intestino grueso. Así mismo, se ha
mencionado su posible uso para disminuir la producción de adherencias post
operatorias en las cirugías abdominales y, en combinación con otros fármacos, en la
erradicación de Helicobacter. Pueden utilizarse solos o en combinación con agentes
inmunosupresores en el tratamiento de enfermedad inflamatoria intestinal. Se ha
citado su posible aplicación en la terapéutica del tétanos en perros.
En bovinos, los nitroimidazoles pueden utilizarse para el tratamiento de Trichomonas
foetus en los toros. Se suelen administrar por vía intravenosa ya que se ha observado
necrosis en los puntos de inyección intramuscular. También han demostrado utilidad
en el tratamiento de mastitis o metritis en las que están involucrados
microorganismos anaerobios (Fusobacterium necrophorum, Bacteroides spp.)
En equinos se utilizan en diversas infecciones por anaerobios. Son de utilidad en
infecciones gastrointestinales por clostridios o infecciones respiratorias. Se utilizan
profilácticamente en las cirugías abdominales, pero de existir íleo postoperatorio, la
vía oral no es aconsejada. En este caso, el metronidazol puede administrarse en
forma intravenosa, pero se requiere la infusión de grandes volúmenes debido a la
pobre solubilidad del fármaco, por lo que se ha propuesto la vía intrarrectal como
ruta alternativa.
En porcinos se emplean en el tratamiento y prevención de la disentería porcina.
En aves de corral, han demostrado ser efectivos para el tratamiento de tricomoniasis,
histomoniasis, giardiasis e infecciones por bacterias anaerobias. Pueden ser utilizados
en el alimento o agua de bebida para el tratamiento y prevención de la histomoniasis,
causada por el protozoo flagelado Histomonas meleagridis, que se caracteriza por una
alta mortalidad, especialmente en pavos. El dimetridazol ha sido utilizado
ampliamente con dicho fin, sin embargo, en Europa se ha prohibido su uso en
tratamientos en animales de consumo en 1995, debido a su posible potencial
carcinogénico en el consumidor, y, en mayo de 2002, fue retirado como aditivo
alimentario.
Numerosas recomendaciones y regulaciones a nivel mundial limitan el uso de
nitroimidazoles en animales de consumo. Según la reglamentación de la Unión
Europea, no se puede establecer un límite máximo de residuos (MRL) para el
dimetridazol, metronidazol, ya que los residuos de estos fármacos en alimentos de
origen animal, en cualquier límite, constituyen un riesgo para la salud pública
(Reglamento (CE) 508/1999). La Administración de Fármacos y Alimentos (FDA) de
los EEUU prohibió cualquier uso no contemplado en el prospecto de nitroimidazoles
en animales de consumo, basándose en la evidencia de que puede producir residuos
que podrían ser carcinogénicos, por lo cual se considera que presentan un riesgo para
la salud pública.
La posología y pautas de administración de los nitroimidazoles varían según la
patología de que se trate. Los intervalos de valores se describen en la tabla 1.
Tabla 1. Dosis de dimetridazol y metronidazol en las diferentes especies
Fármaco
Equinos
Dimetridazol
15 mg/kg/6 h
IV, PO
Metronidazol
20-25 mg/kg/12
h IV, PO
Rumiantes
60-100 mg/kg IM,
PO durante 5 días
(tricomoniasis)
Uso tópico:
ungüento al 5%,
solución al 1%
Perros
Gatos
Aves
25-65
mg/kg/24 h
durante 5-7
días, PO
10-25
mg/kg/24 h
durante 5-7
días, PO
50 mg/kg/24 h
durante 5 días,
PO
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