l01. citostáticos

L01. CITOSTÁTICOS
L
a literatura científica se suele contentar con clasificaciones bastante superficiales de los medicamentos antineoplásicos, que atienden más su origen que el mecanismo básico de acción. Así es tradicional encontrar grupos
como derivados vegetales o antibióticos citostáticos (fármacos de origen bacteriano) que difícilmente se mantendrían como clasificación válida en otros grupos terapéuticos.
Hay buenas razones para no preocuparse demasiado en profundizar en la clasificación de antineoplásicos. Por un lado la mayoría de ellos no basan su acción en mecanismos farmacológicos exquisitamente precisos, sino en provocar una
alteración catastrófica en el ciclo de división celular y la cuestión sigue siendo cómo conseguir que afecte sólo a células
cancerosas y no a las sanas. La selectividad (hacia tejido neoplásico y no hacia el sano, o hacia determinados tipos de
neoplasia y no otros) tiene tanto o más que ver con cuestiones de farmacocinética o propiedades de los tejidos que con
el mecanismo de acción del medicamento.
Por otro lado, el conocimiento de la cinética celular ha llevado al abandono de la monoterapia como inevitable generadora de poblaciones celulares resistentes y a la adopción de estrategias de politerapia con fármacos de mecanismo de
acción sinérgico o complementario.
Esto tiene dos efectos contrapuestos: disminuir la importancia del mecanismo de acción de cada antineoplásico individual y aumentar el interés de la clasificación a efectos de seleccionar la combinación correcta, sin perder de vista que
los tratamientos antineoplásicos están altamente protocolizados y el espacio libre para la iniciativa del clínico es relativamente estrecho. Por todo lo dicho, la clasificación utilizada atiende al punto de acción del antineoplásico, y desde dentro de la célula hacia el exterior los dividiremos en:
1.
2.
3.
4.
Antineoplásicos que actúan sobre el ADN.
Los que actúan sobre la mitosis sin afectar al ADN.
Los que son, o actúan sobre, factores extracelulares de división celular.
Los que actúan sobre el sistema inmunitario.
TABLA 1. PANORAMA GENERAL DE LOS ANTINEOPLASICOS
ACTIVOS SOBRE ADN. Afectan a la integridad de las cadenas de ácidos nucléicos, especialmente el ADN, impidiendo la replicación normal. La acción puede ser específica de fase o más generalmente ocurre en cualquier momento del ciclo celular, pero el
efecto suele hacerse patente en el paso de la fase G1 a la S (de síntesis de ADN) en cuyo momento las células con cadenas defectuosas sufren un proceso de apoptosis o “destrucción programada” si el gen p53 (que controla dicho proceso) permanece intacto. A este grupo pertenecen la mayoría de los anticancerosos clásicos. La mielodepresión es una característica común, pero
hay algunas excepciones.
AGENTES ALQUILANTES Forman enlaces químicos estables con las bases púricas y pirimidínicas de los ácidos nucléicos.
Mostazas nitrogenadas
La mayoría de las moléculas de este extenso y variado subgrupo tienen dos radicales capaces de
Ciclofosfa mida
formar enlace, con lo cual tienen la posibilidad de unirse simultáneamente a las dos cadenas de la
Clorambucilo
doble hélice de ADN, impidiendo la separación previa a la división celular.
Ifosfamida
Melfalán
Trofosfamida
Nitrosoureas
Carmustina
Estramustina
Fotemustina
Lomustina
Prednimustina
Etilenoiminas
Altretamina
Tiotepa
Alquilsulfonatos
Busulfan
Treosulfán
Triazenos
Dacarbazina
Procarbazina
Temozolomida
1
COMPLEJOS DE PLATINO
Carboplatino
Cisplatino
Oxaliplatino
ANTIMETABOLITOS
Análogos de pirimidinas
Capecitabina
Citarabina
Fluorouracilo
Ftorafur
Tegafur
Análogos de purinas
Cladribina
Fludarabina
Pentostatina
Tioguanina
Análogos de ácido fólico
Metotrexato
Raltitrexed
ANTIBIOTICOS
CITOSTATICOS
Antraciclinas
Daunorubicina
Doxorubicina
Epirubicina
Idarubicina
Mitoxantrona
Pirarubicina
Amsacrina
Otros
Bleomicina
Mitomicina
DERIVADOS DE LA
EPIPODOFILOTOXINA
Etopósido
Tenipósido
CAMPTOTECINAS
Irinotecán
Topotecán
Cronológicamente posteriores a los agentes alquilantes y considerados diferentes de éstos, el mecanismo de acción es muy semejante. Al ser activados intracelularmente quedan libre dos valencias del ión platino, que forman dos enlaces estables con componentes del ADN, usualmente con
dos moléculas de guanina adyacentes en la misma cadena, pero también formando puentes entre
las cadenas cuando es posible. El resultado es la producción de errores de trascripción y la imposibilidad de que las cadenas se separen para la replicación.
El oxaliplatino está relacionado con el cisplatino y el carboplatino, aunque presenta un ligando
mucho más voluminoso que los sus antecesores. Este peculiar ligando parece participar activamente en el mecanismo citotóxico del oxaliplatino, ya que afecta a la formación de los aductos platino-ADN y ello parece traducirse en un bloqueo más eficaz de la replicación del ADN que con cisplatino y carboplatino y, por ende, una mayor citotoxicidad. Además, este ligando impide la resistencia tumoral cruzada entre el oxaliplatino u y otros complejos de platino.
La mayor parte de los medicamentos son análogos de bases púricas y pirimidínicas que se han introducido empíricamente para que interfieran en el proceso de síntomas y duplicación del ADN por
su semejanza con los sustratos naturales. Aunque el éxito es innegable, el mecanismo de acción
es complejo, distinto según el medicamento, y muchas veces no se conoce con precisión. Suelen
estar involucrados, entre otros y concurrentemente, la inhibición de la síntesis de nucleótidos y la
incorporación directa de los antimetabolitos al ADN y ARN, dando lugar a cadenas defectuosas
que disparan los procesos celulares de reparación o que inhiben la posterior síntesis de la cadena
desde el punto de inserción.
El metotrexato se incluye tradicionalmente en este subgrupo pero tiene un mecanismo bastante diferente: interfiere en la síntesis de novo de bases púricas y pirimidínicas -altamente dependiente
del ácido fólico- por inhibición del enzima dihidrofolato-reductasa. Esto origina la escasez de materiales básicos para la síntesis de ácidos nucléicos, pero la acción principal probablemente se debe
a la acumulación intracelular de derivados tóxicos del ácido fólico. Es además uno de los pocos
medicamentos de este grupo que son específicos de fase, y sólo es efectivo en la fase S del ciclo
celular.
Los medicamentos de este subgrupo sólo tienen en común su origen bacteriano, pero todos actúan a nivel de ADN, por lo que podemos respetar esta clasificación tradicional. Los mecanismos de
acción son muy variados. La mitomicina se comporta como un alquilante tras sufrir biotransfor mación intracelular. La bleomicina provoca el corte de las cadenas de ADN por formación de radicales libres, tras complexar iones ferrosos. Es uno de los anticancerosos menos mielosupresores del
grupo. Las antraciclinas también provocan cortes en el ADN por un mecanismo complejo. Por una
parte forman radicales libres por reacción con iones ferrosos, como hace la bleomicina. Por otra
tienen acción sobre la membrana celular, parte efecto terapéutico y parte causa de la notoria cardiotoxicidad de estos compuestos. Finalmente, se intercalan en el ADN provocando malformaciones y cadenas anómalas que son cortadas por la tropoisomerasa II, un mecanismo parecido al de
los alcaloides del podofilo. La amsacrina, que no es propiamente una antraciclina sino un compuesto sintético diseñado tomándolas como modelo, tiene esta última acción de forma predominante.
Los alcaloides del podofilo forman un triple complejo entre su propia molécula, la cadena del ADN
y la topoisomerasa II (enzima encargado de corregir los errores del ADN y restaurar la cadena a
su configuración espacial adecuada) de tal forma que se produce el corte de la parte anómala
causada por la fijación del fármaco pero no la restauración posterior de la cadena original.
Estos agentes antitumorales han sido desarrollados a partir de la camptotecina, un alcaloide presente en un árbol de origen chino (Camptotheca acuminata) con potentes efectos citotóxicos. Tal
actividad es debida a la inhibición de la síntesis de ARN y ADN (específicos de la fase S del ciclo
celular). Estos fármacos presentan un amplio espectro de actividad antitumoral, con efectos más
marcados sobre carcinomas colorrectales, ováricos, mamarios, pulmonares y renales, incluyendo
formas mulitirresistentes a quimioterapia.
Actúan inhibiendo de forma selectiva la topoisomerasa I, el enzima intranuclear implicado en el
desenrrollamiento de las hebras de ADN, proceso previo a la replicación y transcripción del ADN.
El enzima actúa uniéndose a regiones específicas de la cadena de ADN, rompiendo una de las
hebras del ADN. Posteriormente, el enzima vuelve a soldar la cadena tras haberla desenrrollado.
Tanto irinotecán como topotecán se unen al complejo ADN-topoisomerasa I y lo estabilizan. Esto
permite que el primer paso de la acción enzimática, pero impide el segundo (la reconstrucción de
la hebra de ADN). Con ello, queda paralizada la síntesis de nuevas moléculas de ADN. Parece
que las células neoplásicas presentan niveles de topoisomerasa I superiores a los de las células
normales, lo que implicaría un cierto grado de selectividad citotóxica de estos agentes frente a las
células tumorales.
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Inhibidores de la mitosis. Son los antineoplásicos que interfieren en el proceso de mitosis sin afectar directamente al ADN. Por
lo tanto son específicos de fase con escasa acción en células que no se dividen; los fármacos que retrasan el paso de las células
a la fase M pueden antagonizar su efecto. Los medicamentos comercializados de este grupo influyen en los microtúbulos que
forman el entramado celular y que tienen, entre otras importantes funciones, la de formar el huso cromático durante la mitosis. La
función requiere del mantenimiento de un equilibrio dinámico de polimerización y despolimerización entre el microtúbulo y su
constituyente tubulina. Este equilibrio es roto en uno u otro sentido por los antineoplásicos inhibidores de la mitosis.
ALCALOIDES DE LA
Los alcaloides de la vinca tienen la propiedad de ligarse a la tubulina e impedir la polimerización
VINCA
para formar microtúbulos. La mitosis se detiene en la metafase y los cromosomas se dispersan
Vinblastina
por el citoplasma o se agrupan de forma anómala.
Vincristina
Vindesina
Vinorelbina
TAXOIDES
Al contrario de los derivados de la vinca, los del Taxus promueven la formación de microtúbulos al
Docetaxel
unirse a la β- tubulina. Se forman estructuras microtubulares anómalas o excesivamente estables
Paclitaxel
que no pueden participar en la mitosis.
Factores extracelulares. Clasificamos aquí los fármacos que son factores externos de estímulo o de inhibición de la división celular, y a los que actúan directamente o indirectamente sobre los mismos. Los antineoplásicos hormonales sólo tienen efecto en
tejidos cuyo crecimiento depende de estímulo hormonal. En la práctica los incluidos aquí se usan en casi exclusivamente procesos dependientes de hormonas sexuales, sobre todo en mama y próstata. La indicación se basa en que los tejidos conservan, al
menos al principio, los receptores para las hormonas y capacidad parcial de respuesta a las mismas. Otros factores hormonales
se usan en procesos específicos. Así, los corticoides son inhibidores de la división de los linfocitos y se emplean en leucemias.
Los interferones tienen acción directa y bastante compleja sobre muchas células del organismo.
ANTAGONISTAS DE
Agrupamos aquí dos mecanismos de bloquear la acción de los estrógenos: la inhibición de la proESTRÓGENOS
ducción (la aromatasa es un enzima clave en la trasformación de andrógenos en estrógenos) y el
Bloqueantes de
bloqueo de receptores estrogénicos. Este último sistema ha demostrado ser bastante eficaz y es el
receptores
que produce menos efectos secundarios. Se incluye en la mayoría de los regímenes de tratamiento.
Tamoxifeno
Un tercer mecanismo farmacológico es la inhibición de la secreción natural de estrógenos haciendo
Toremifeno
uso de progestágenos o de agonistas de LH-RH, que serán tratados posterior mente.
Inhibidores de la
aromatasa
Aminoglutetimida
Anastrazol
Exemestano
Formestano
Letrozol
ANTAGONISTAS DE
Los estrógenos reducen los niveles de LH y en consecuencia la producción de testosterona, pero
ANDRÓGENOS
son menos eficaces en esto que los agonistas de LF-RH que se describen después, y están sujetos
Estrógenos
a efectos adversos en la aplicación crónica. El fosfestrol se incluye aquí porque su única indicación
Fosfestrol
es la de antineoplásico, pero se usan también otros estrógenos incluidos en el grupo G03C. A los
Ver también grupo G03C bloqueantes de testosterona no hormonales que figuran en la tabla hay que añadir la ciproterona
Bloqueantes de
(ver grupo G03HA) y otros de naturaleza hormonal.
receptores
Flutamida
Bicalutamida
PROGESTÁGENOS
En la mujer los progestágenos tienen acción antiestrogénica por dos mecanismos: inhiben a nivel
Gestonorona caproato
hipotalámico-hipofisario la secreción de estrógenos y contrarrestan a nivel celular el estímulo prolifeMedroxiprogesterona
rativo de los estrógenos. En el hombre la acción inhibidora de la testosterona es debida básicamente
Megestrol
al primero de los mecanismos citados.
ANALOGOS DE LHRH
Los análogos de LH-RH producen en una primera fase un aumento de la secreción de gonadotropiBuserelina
nas, pero el tratamiento continuado induce un estado refractario al posterior estímulo que se traduce
Goserelina
en un descenso muy pronunciado de los niveles de FSH y LH y como consecuencia de la producLeuprorelina
ción de testosterona en el hombre y de estrógenos en la mujer. Son ahora los fármacos preferidos
Triptorelina
para este propósito y sus aplicaciones rebasan el campo oncológico.
INTERFERONES
Los interferones reaccionan con la membrana celular para producir acciones en el núcleo. Estas acVer grupo L03AB
ciones son extremadamente complejas y básicamente consisten en inducir la expresión de determinados genes y la represión de otros. Se explican con más detalle, incluyendo las aplicaciones como
anticancerosos, en la introducción al grupo L03AB.
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Potenciadores de defensas inmunitarias. Las vacunas contra el cáncer son un viejo sueño sin realizar. La mayoría de los medicamentos de este grupo son simplemente potenciadores de las defensas del organismo que pueden reconocer y eliminar las
células cancerosas. Los anticuerpos monoclonales constituyen quizá la forma más evolucionada de este tipo de tratamiento.
Factor de Necrosis
La tasonermina es la forma recombinante del TNF alfa. Aunque existían muchas expectativas
Tumoral (TNF)
acerca del potencial antineoplásico de esta citocina, su extraordinaria toxicidad impide, hasta el
momento, su empleo sistémico. No obstante, su aplicación local, en forma de infusión arterial regional con hipertermia moderada, en asociación al melfalán, ha demostrado ser una forma relativamente eficaz como coadyuvante en la cirugía para la extirpación posterior del tumor, con el fin
de evitar o retrasar la amputación o como medida paliativa, en caso de sarcoma de tejidos blandos
inextirpable de las extremidades.
Interleucinas
La aldesleukina o interleucina 2 es un estimulante de los linfocitos T. Induce una respuesta citolíAldesleukina
tica a las células tumorales, mediada por linfocitos T.
Anticuerpos monoclonales Rituximab es un anticuerpo monoclonal específico para los receptores de superficie CD20 de los
Alemtuzumab
linfocitos B humanos. Está indicado en el tratamiento de linfomas no hodgkinianos de células B
Rituximab
de bajo grado que hayan recaído o sean refractarios a otros tratamientos. Los receptores CD20
Trastuzumab
están presentes en el 90% de los linfomas no hodgkinianos de linfocitos B, y actúan como receptores moleculares del antígeno Bp35, una proteína fosforilada responsable de la restricción de la diferenciación de los linfocitos B que es expresada durante las fases más precoces. Rituximab produce la lisis de las células tumorales en presencia del complemento humano.
Trastuzumab es un anticuerpo monoclonal que se une de forma selectiva con una alta afinidad al
dominio extracelular de la proteína del receptor del factor de crecimiento epidérmico humano
HER2, sobreexpresada en diversos tipos de células tumorales, especialmente mama y ovario.
El alemtuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado IgG1κ que es capaz de reconocer el
antígeno humano CD52, una glucoproteína de membrana expresada prácticamente en el 100% de
los casos leucemia linfocítica crónica, así como en la mayoría de los casos de linfomas no
hodgkinianos. Este marcado biológico se encuentra presente en más del 95% de todos los linfocitos (B y T) y monocitos, tanto normales como malignos, presentes en sangre periférica.
Vacuna BCG
La tradicional vacuna contra la tuberculosis ha tenido muchos altibajos en la aplicación de inducir
defensas que reconozcan las células tumorales. Ha encontrado por fin un hueco en el tratamiento
del carcinoma in situ de vejiga, aplicada por instilación intravesical.
Otros medicamentos antineoplásicos.
Imatinib
El imatinib se utiliza en tratamiento de pacientes adultos con leucemia mieloide crónica (LMC),
cromosoma Filadelfia positivo (bcr-abl), en fase crónica tras el fallo del tratamiento con interferón
alfa, en fase acelerada o crisis blástica. Es un inhibidor potente y selectivo de las tisorina cinasas
codificadas por el gen abl, incluyendo también las derivadas del bcr/abl (presente en el cromosoma Filadelfia). La principal consecuencia de ello es la inhibición selectiva de la proliferación y la
inducción de la apoptosis de las células Ph1-positivas. Imatinib es también un potente inhibidor del
receptor tirosina cinasa para el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (FCDP) y del factor
de células troncales (FCT).
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