T.3. EL COMPLEMENTO: LIGANDOS Y RECEPTORES

T.3. EL COMPLEMENTO: LIGANDOS Y
RECEPTORES
0. Introducción
1. Mecanismo en cascada
2. Vías de activación
2.1. Vía clásica
2.2. Vía alternativa
2.3. Vía de las lectinas
3. Fase lítica
4. Tipos de proteínas del complemento
5. Receptores del complemento
El sistema del complemento es el mecanismo efector más importante de la respuesta
inmunitaria humoral y, junto a los fagocitos, es el principal responsable de la
inmunidad innata.
Está formado por varias proteínas sintetizadas mayoritariamente por el hígado, que
están presentes en forma inactiva en el plasma y en los líquidos intersticiales. La
activación de estas proteínas da lugar a una reacción en cascada que genera una serie
de respuestas biológicas, dirigidas hacia la eliminación directa (lisis) o indirecta
(fagocitosis) de los microbios invasores, la inflamación (que recluta más células y
moléculas al foco infeccioso) y la eliminación de los inmunocomplejos de la sangre. El
complemento consta de tres vías de activación: la vía clásica, la alternativa y la de las
lectinas. Éstas convergen en una fase terminal o lítica, que conduce a la lisis del
microbio extraño que dio lugar a la activación del sistema. Nuestras células están
protegidas por unas proteínas reguladoras del complemento que protegen nuestros
tejidos de la activación inespecífica del complemento.
1. Mecanismo en cascada para eliminar patógenos y reducir inflamación
Las proteínas del complemento se activan en cascada para formar el complejo de
ataque a la membrana, provocando la lisis de los microbios invasores o la eliminación
de inmunocomplejos.
El sistema de activación en cascada se debe en gran parte a la actividad proteasa de
parte de sus componentes. Estas enzimas actúan dirigiendo a otras proteínas del
sistema. Así, tanto en la vía clásica como en la vía alternativa, la activación de un
componente hace que éste active al siguiente, logrando la formación de complejos de
moléculas del componente terminal que forman poros poniendo en contacto directo el
citoplasma de la célula atacada con el medio extracelular.
Como consecuencia de la activación del sistema se originan también:
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Moléculas que se unen covalentemente a la superficie de los microbios
favoreciendo la opsonización por los fagocitos (C3b, C4b).
Anafilotoxinas, moléculas responsables de inducir la inflamación (C4a, C5a).
2. Vías de activación del complemento
2.1. Vía clásica
La vía clásica es muy selectiva y está unida a la inmunidad específica o adaptativa a
través de los anticuerpos. Se activa en respuesta a complejos antígeno-anticuerpo.
Cuando un Ac IgM o IgG se une a un antígeno, sufre un cambio conformacional en su
región Fc que permite la unión del primer componente de la vía clásica, C1, y la
activación de esta vía. C1 está formado por 3 subunidades (C1q-C1r-C1s) que están
presentes en el plasma de forma inactiva.
La unión de C1r a C1q la inactiva y escinde C1s, que a su vez es capaz de fragmentar al
siguiente componente de la vía clásica, C4, para formar los fragmentos C4a y C4b. C4b
se une covalentemente a la superficie del microbio y se une al siguiente componente,
C2, que genera dos fragmentos: C2a y C2b. El fragmento grande, C2b, unido a C4b
genera la convertasa C3 de la vía clásica (C4b2b). Se denomina así porque es capaz de
digerir C3 dando lugar a C3b y C3a. C3b se asocia con C4b2b para formar el complejo
C4b2b3b, que es la convertasa de C5.
Con la aparición de C5b, se alcanza el punto de formación del complejo de ataque a la
membrana, que es la fase inicial de la activación del complemento en la que convergen
la vía clásica y la alternativa.
2.2. Vía alternativa
Es un proceso que se activa en respuesta a muchos patógenos. Constituye un estado
de activación permanente del componente C3, que a su vez genera C3b, que en
ausencia de antígenos extraños se encuentra inactivada. Sin embargo, ante la
presencia de superficies activadoras extrañas, se une covalentemente a ellas y permite
el inicio de la activación del complemento por la vía alternativa.
A este C3b se une el siguiente factor de la cascada, llamado B, que al unirse a él, es
hidrolizado, quedando el complejo: C3bBb. Éste es inestable y se descompone
rápidamente a no ser que se estabilice por la unión de la properdina o factor P. este
complejo se denomina convertasa de la vía alternativa. Constituye un sistema de
amplificación del complemento, ya que se nutre de su sustrato, C3. No sólo amplifica la
respuesta iniciada por la vía alternativa, sino que también sirve de sistema de
amplificación a partir del C3b que se genera por la vía clásica.
Los complejos resultantes de la activación de la vía alterativa (C3bBb3b), actúan como
convertasa de C5, dando lugar al fragmento C5b, que sirve también de punto de
formación del complejo de ataque de membrana.
2.3. Vía de las lectinas
Esta vía de activación del complemento también se activa espontáneamente en
respuesta a muchos patógenos como la vía alternativa. Utiliza un mecanismo
independiente de anticuerpos y la inicia una lectina (proteína que se une a
carbohidratos), denominada MBL (mannose binding lectin= lectina que se une a
manosa).
MBL se une a los patógenos y activa a la proteasa MASP, que puede escindir C4 y C2,
para continuar la activación de la vía clásica. La única diferencia entre la vía de las
lectinas y la clásica, por lo que muchos inmunólogos no la consideran como vía
independiente, sino una ruta de activación de la vía clásica en ausencia de anticuerpos.
 IMPORTANCIA DE C3: es el punto de confluencia de la vía clásica y alternativa del
complemento. C3b se une covalentemente a las superficies activadoras, y conduce a la
iniciación de la vía lítica final a través de C5b. De todas las proteínas del complemento,
el componente C3 es el que presenta mayor concentración en sangre, por eso, su
activación espontánea está prevenida por una serie de proteínas reguladoras. La
deficiencia de éstas causa la activación espontánea del sistema y la susceptibilidad a
las infecciones bacterianas.
C3 está formado por dos cadenas α y β unidas por un puente disulfuro. La cadena α
contiene todas las dianas y lugares de unión con membranas y receptores.
3. Fase lítica
El objetivo de esta fase final es formar poros en la membrana de los patógenos.
Las C5 convertasas generadas por vía clásica o alternativa inician la activación de los
componentes terminales del complemento, formando el complejo de ataque a la
membrana (MAC).
C5b es inactivado a no ser que sea estabilizado por el siguiente componente de la
membrana, C6. C5b6 se une a C7 y pasa a ser C5b67, que se inserta en las membranas
plasmáticas permitiendo la unión de C8. La actividad lítica se adquiere por la unión de
C9 al complejo C5b678. Se forma un canal cilíndrico que atraviesa la membrana del
microorganismo. La formación del MAC es fundamental para la eliminación de ciertos
patógenos.
4. Proteínas el complemento
Existe una especialización funcional entre las diversas proteínas del complemento que
permite asignar a cada componente un papel biológico concreto.
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Una única proteína es capaz de reconocer los complejos antígeno-anticuerpo y
transmitir esa información al resto de la cascada: C1q.
Proteasas: en ellas reside la capacidad amplificadora de la activación del
complemento. Pueden ser tanto proteínas como sus fragmentos.
Proteínas que producen lisis mediante la formación de poros en las membranas
de los patógenos.
Proteínas que opsonizan o facilitan la fagocitosis. Éstas se unen
covalentemente a la superficie de patógenos (fenómeno conocido como
“fijación del complemento”). Los Ag recubiertos por esos fragmentos pueden
ser reconocidos por los fagocitos a través de proteínas receptoras del
complemento, opsoninas.
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Anafilotoxinas: fragmentos de proteínas del complemento que son capaces de
producir inflamación. Estos componentes se unen a receptores específicos en
mastocitos y basófilos, introduciendo desgranulación y liberación de histamina.
Como consecuencia, aumenta la permeabilidad vascular y el flujo sanguíneo
local, lo que favorece la eliminación de los patógenos al reclutar más células y
moléculas inmunitarias al foco infeccioso.
Actividad quimiotáctiva directa: estimulando la extravasación de células
implicadas en los procesos inflamatorios (monocitos, macrófagos y neutrófilos),
al lugar donde se produce la activación del complemento.
5. Células con receptores para ciertas proteínas del complemento
Una vez recubiertos de complemento, los patógenos o sus Ag son mucho más
fácilmente reconocibles por el sistema inmunitario, que los elimina mejor que si sólo
están recubiertos de inmunoglobulinas
Los receptores para C3b son los más especializados. Presentan distribución tisular e
intervienen en fagocitosis y opsonización de las partículas o sus derivados.
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El receptor del complemento 1 (CR1 o CD35) es un receptor que favorece que
los fagocitos capten y fagociten partículas o Ag opsonizados con C3b.
Los receptores del complemento 3 y 4 (CR3 y CR4), se expresan en la superficie
de los fagocitos, donde estimulan la fagocitosis.
El receptor del complemento 2 (CR2 o CD21) tiene una distribución diferente.
Se expresa en linfocitos B y células dendríticas foliculares donde forma parte
del correceptor de los linfocitos B y participa en su maduración y activación.
 Importancia de los receptores del complemento: de ellos depende la eliminación de
inmunocomplejos. Para esto resulta imprescindible la fijación de C3b, lo que facilita su
fagocitosis a través del receptor CR1. Dado que en la sangre no hay macrófagos, sino
monocitos, los inmunocomplejos han de ser transportados por los eritrocitos, que se
unen a los inmunocomplejos a través de CR1, hasta el hígado y el bazo, donde son
descargados para su fagocitosis por los macrófagos.
NOTAS:
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En los complejos formados en las vías de activación del complemento tendría que
haber una ralla por encima de las letras y nos, pero no sabía cómo ponerlo. (como lo he
explicado raro, me refiero por ejemplo a C4b2b).