Hemofilia desorden genetico actualizaciones

UNIVERSIDAD VERACRUZANA
FACULTAD DE MEDICINA
CAMPUS XALAPA
“HEMOFILIA DESORDEN GENETICO,
ACTUALIZACIONES”
TESIS
Q U E
P A R A
O B T E N E R
E L
T IT U L O
D E :
MEDICO CIRUJANO
PRESENTA:
NAIN AZAEL CASTILLO VARGAS
ASESOR:
DRA. SILVIA A. JIMENEZ CONTRERAS
XALAPA, VER.
SEPTIEMBRE 2009
Universidad Veracruzana Facultad de Medicina Campus
Xalapa
"Hemofilia desorden
genetico actualizaciones"
Revision bibliografica
Alumno: Nain Azael Castillo Vargas
Se alcanza el exito convirfiendo c a d a paso en
una m eta y c a d a m eta en un paso.
C-C- Cortez
El conoclm ienfo viene, la sabidurfa se queda.
Tennyson.
Xalapa, Ver. 4 de Septiembre de 2009
CONTENIDO
I.
Introduction......................................................... ..................... ................. 1
II.
Objetivo...................................
2
III.
Justification....................................................................................................2
IV.
Concepto ...................................................................
V.
Antecedentes Historicos .............................................................................. 4
3
A. La Reina Victoria y su bisnieto Alexis ............................................... 5
B. Tabla de sucesos historicos
* VI.
............................................................ 6
Embriogenesis................................................
8
VII.
Gasification ...........................
10
VIII.
Epidemiologia .......
12
A. Raza
IX.
.............................................................................................. .14
B. S exo.........................................................................
14
C. Edad........................
14
Factores Etiologicos .......................................................
A. Factores Geneticos ............................................................
X.
Fisiologia de la Hemostasia ...............................................
14
16
18
A. Endotelio............................
18
B. Plaquetas.............................................
19
C. Glucoproteinas de membrana..............................
20
D. Receptores no glucoproteicas ...................
20
E. Adhesion y agregacion plaquetaria.................................................. 21
F. Coagulation...................................................................................... 22
G. Factores de coagulation............................................................
22
H. Initio de la coagulation .....................................................................23
XI.
a)
Via de factor tisular ..................................................... ...... 23
b)
Via intrinseca............. .........................................................25
Fisiopatologia...........................................................
28
XII.
Cuadro cllnico....................................... .................................................. 29
A.
XIII.
Clasificacion de la artropatia hemofllica........................................... 31
Diagnostico...... ................
A.
Diagnostico prenatal....................................................
B. Diagnostico diferencial......................................
XIV.
31
32
32
Tratamiento................................................................................................. 33
A.
Tratamiento sin transfusion en lahemofilia........ .............................. 41
B. Farmacos antifibrinoliticos.... ......................................................... 42
C. Medidas generates de tratamiento................................................... 42
Complicaciones.........................................
43
XVI.
Comentarios........................................................................................
49
XVII.
Bibliografia....................................... .........................................................51
XV.
INTRODUCCION
La hemofilia es un desorden genetico recesivo en la coagulacion, es una
enfermedad
hereditaria ligada al cromosoma X.
La enfermedad se
caracteriza por eventos hemorragicos desde la infancia que pueden generar
desde problemas articulares menores hasta discapacidad grave o incluso la
muerte sin tratamiento adecuado.
La persona con hemofilia, carece o no cuenta con la cantidad suficiente de
uno de los factores de coagulacion encontradas habitualmente en la sangre.
Las formas mas comunes de hemofilia son la A y la B. Las personas con
hemofilia A (hemofilia clasica) son deficientes del factor VIII, las personas con
hemofilia B (tambien llamada Enfermedad de Christmas) son deficientes del
factor IX.
Es muy raro que una mujer padezca de hemofilia pero puede ocurrir. Las
personas con hemofilia nacen con ella y se mantendran en esta condition
por toda la vida, el 70 % de las personas que la padecen tiene antecedentes
familiares, el otro 30% no tiene un historial familiar de hemofilia. A pesar de lo
que se suele creer, las personas con hemofilia no sangran en mayor cantidad
o mas rapido de lo normal, sino que sangran durante un tiempo mas
prolongado debido al deficit de factores de coagulacion.
Esta revision trata de ser un instrumento de apoyo para el lector con el fin de
obtener
conocimiento
actualizado
de
la
enfermedad,
incidencia
y
comprension de los procesos que sufre el organismo en esta patologia y un
tratamiento en base a diferentes autores, criterios de seguimiento actuales y
asociaciones internacionales, para pacientes que padecen hemofilia.
1
OBJETIVO
Obtener informacion actualizada de diferentes fuentes acerca de la
Hemofilia, que contribuya como herramienta al medico, para el diagnostico y
comprension de la patologia y asl, poder ofrecer al paciente una valoracion
adecuada, un tratamiento oportuno, eficaz para evitar complicaciones.
JUSTIFICACION
La hemofilia es un desorden genetico en la coagulacion que afecta a uno de
cada 5000 varones nacidos vivos, es una enfermedad hereditaria ligada al
cromosoma X con una incidencia anual de un caso por 10, 000 nacimientos.
En Mexico en 2007 existian 105,790,700 habitantes (INEGI) y 3, 387
pacientes con hemofilia (datos de la federation Mexicana de Hemofilia), las
cifras actuates son mas de 6,000 personas en Mexico.
Informes de Hemofilia XXI AC, suscriben que en Mexico el 50 y 75% de los
pacientes con hemofilia no recibe diagnostico ni tratamiento oportuno.
Asimismo, el tratamiento con crioprecipitados en lugar de concentrado de
factor VII o IX, conlleva a riesgos de seguridad debido a que no existe un
sistema eficaz para la inactivation viral; de modo que el paciente con
hemofilia tendria un riesgo de 80% de adquirir hepatitis C y entre el 13 al
18% de infection por VIH.
2
CONCEPTO
Los trastornos hemorragicos plasmopaticos se designan tambien con el
termino de hipocoagulabilidades, para diferenciarlos en bloque de las diatesis
hemorragicas debidas a alteraciones plaquetarias y vasculares.(1)
Considerando que los factores plasmaticos intervienen en los procesos de
formacion de fibrina y fibrinolisis, las hipocoagulabilidades congenitas pueden
deberse a un deficit en la sintesis de los factores formadores de fibrina y a un
incremento anormal de la fibrinolisis.(1)
Las hipocuabilidades congenitas por deficiencia en la sintesis de factores
que intervienen en la formacion de fibrina afectan, en general, a un solo
factor
(alteraciones por mutacion de un solo gen), en cambio los deficit
adquiridos casi siempre presentan una disminucion simultanea de varios
factores.(1)
Se han comprobado deficit congenitas de todos los factores de la
coagulacion, aunque los mas frecuentes son la hemofilia A (deficit de factor
VIII) y la hemofilia B (deficit de factor IX), razon por la cual la experiencia con
estos es mayor. En cambio, los deficit en la sintesis de los factores
dependientes de la vitamina K suelen ser adquiridos.(1)
La persona con hemofilia, carece o no cuenta con la cantidad suficiente de
uno de los factores de coagulacion encontradas habitualmente en la sangre.
Las formas mas comunes de hemofilia son la A y la B. Las personas con
hemofilia A (hemofilia clasica) son deficientes del factor VIII, las personas con
hemofilia B (tambien llamada Enfermedad de Christmas) son deficientes del
factor IX .(3)
Hemofilia es una hipocoagulabilidad recesiva ligada al sexo, que afecta de
manera casi exclusiva a varones, hemicigotos que portan un gen defectuoso
o aleolo mutado. Por otro lado las mujeres tran'smite el defecto sin padecer la
3
enfermedad, la homocigosidad en mujeres es posible,
su frecuencia se
estima en 3/1 billon.(1)
La hemofilia es trastorno genetico que afecta a mas de 18,000 personas (en
su mayoria hombres) en los Estados Unidos (National Heart, Blood, and
Lung Institute 2006). La hemofilia es causada por una deficiencia de
codificacion en el cromosoma X para un factor coagulacion especifico
(National Heart, Blood, and Lung Institute 2006). O el desarrollo de
anticuerpos que destruyen los factores coagulacion (Green 2006).(2)
ANTECEDENTES HISTORICOS
Las primeras referencias de lo que pudo haberse tratado de hemofilia en
seres humanos se atribuyen a escritos judios del siglo II AC. Una
reglamentacion del patriarca judio Rabbi Judah eximia al tercer hijo de una
mujer de ser circuncidado si dosfde sus hermanos mayores habian muerto o
sufrido grandes hemorragias despues de su circuncision. El Rabl Simon ben
Gamaliel exceptuo de este procedimiento a un nino porque los hijos de sus
tres tias maternashabian muerto despues de efectuada la misma.(4)
Existen otras referencias historicas similares y estos relatos de hemorragias
fatales despues de cirugias menores en hermanos o primos maternos son
caracterlsticos de lo que hoy denominamos hemofilia.(4)
Las primeras descripciones cientificas que hacen referenda probable a la
hemofilia son de fines del siglo XVIII. Algunos autores de esa epoca
describieron familias en las cuales los varones sufrian hemorragias postraumaticas anormalmente prolongadas. Se describe una familia en la cual
seis hermanos sangraron hasta morir despues de sufrir pequehas heridas,
pero sus medios hermanos de distinta madre no estaban afectados. Notaron
que, si bien los varones mostraban los sintomas, el desorden era transmitido
4
por mujeres aparentemente sanas a una parte de su descendencia
masculina. (4)
Todos estos relatos comenzaron a definir un sindrome clinico del cual, ya en
el siglo XIX, se acumulo una extensa literatura. Se le adjudicaron distintos
nombres, tales como "Hemorrea", "Idiosincrasia hemorragica"; "Hematofilia";
"Diatesis
hemorragica
hereditaria",
hasta que fuera denominada ya
definitivamente con el peculiar nombre de "Hemofilia" que significa "Amor
a la sangre" y que aparece como titulo de un famoso tratado en 1828.(4)
El compromiso de las articulaciones uno de los smtomas mas caracterfstico
de la hemofilia fue descrito a detalle en 1890. Antes habia sido confundido
con artritis reumatica, tuberculosa y de otros tipos.(4)
A. La Reina Victoria y su bisnieto Alexis
No se puede hablar de la historia de la hemofilia, sin mencionar a Victoria,
nombrada reina de Inglaterra a los 12 afios, quien descubrio una parte
desconocida de sus antecedentes hereditarios recien 22 anos despues, con
el nacimiento de su octavo hijo, Leopoldo, Duque de Albania, que padecia
hemofilia.(5)
Como era frecuente en esas epocas, la realeza se reservaba a la realeza y
muchas uniones entre principes y duquesas, princesas y zares, hicieron
sonar campanas de boda por varias generaciones.(5)
Fue asi que Alexandra, nieta de la reina Victoria, contrajo matrimonio con
Nicolas II, Zar de Rusia, dando a luz en 1904 a Alexis, posiblemente el nifio
con hemofilia mas famoso de la historia, y tal vez el mas tragico.(5)
La desesperacion y angustia de la familia Romanov, hicieron peregrinar al
matrimonio por innumerables medicos y tratamientos, hasta que conocen a
5
Gregorio Rasputin, un mitico personaje que se ocupo de la dolencia de
Alexis, y cuya influencia en la vida publica y privada de los soberanos,
aumento
dramaticamente
a
partir
de
ese
momento,
contribuyendo
terminantemente a la caida definitiva del reinado de los Romanov.(5)
El recuerdo novelesco de la historia de estos monarcas rusos y el principe
con hemofilia, merecio que el famoso productor cinematografico Sam Spiegel
y la Columbia Pictures, llevaran a la pantalla el libro de R.K.Massie "Nicolas y
Alejandra", hecho que contribuyo aun mas a definir a la hemofilia como "una
enfermedad de reyes" aunque es sabido que esta afecta ineludible-mente a
uno de cada 10 mil varones sin distincion de razas ni estratos sociales.(5)
B. Tabla de sucesos historicos Tab. 1
Rabi Judah, el Patriarca, reconoce un trastorno hereditario que
lHH produce
la muerte tras la circuncision
Siglo’X ' Khalaf Ibn Abbas registra localmente una tendencia hemorragica
frecuente, especifica en varones
John Otto informa sobre una familia de varones que sangran y
observa que las mujeres afectados pueden transmitir la enfermedad
^llhl
Hopff, en Alemania, aplico el termino de Hemofilia. Literalmente
i§§f significa
"amor a la sangre"
*
Almroth Wrigth demuestra in vitro que la sangre de los hemofiiicos
;v'-'T-, tarda en coagular
Mm
Bateson explica la herencia ligada al sexo
Dais prepara una fraccion de plasma normal que acorta el tiempo
de coagulacion del plasma hemofilico
Von Willebrand describe un sindrome autosomico dominante
1 9 3 5 0 Haldane deduce que la incidencia de la hemofilia se debe a un alto
indice de mutaciones nuevas y que es geneticamente diversa
1937 ~ Patek y Taylor aislan de la sangre una fraccion correctora que
llaman globulina antihemofilica (GAH)
', ' -
6
>,
Se asigna el numero romano VIII a la GAH y se le define como
1962 ; *
factor deficitario en la hemofilia A
Dra. Judith Graham Pool descubre que el crioprecipitado es rico en
Factor VIII
.1963
,,.VYf
1 9 6 5 ^ Macfarlane y Davie proponen la hipotesis de la cascada de la
coagulacion
'
is i •*• '
"1972^ \ Estos mismos autores descubren que el factor von Willebrand esta
•* , ;v .i: i relacionado con el factor VIII
.; Se prepara el primer factor VIII humano libre de factor non
M
1979vj\ -:
Willebrand
jj
:A$
8 2 $ ® Cuatro
r.. vrf•£• ■
compamas biotecnologicas intentan clonar el factor VIII
Dos compamas publican simultaneamente la clonacion y expresion
del factor VIII
& .i Se consigue el analisis de ligamento para la hemofilia A mediante el
^1.985 v £? uso de polimorfismos de longitudes de fragmentos de restriction en
el gen del factor VIII
m
.’l 9 8 6 f t Se identifican las primeras mutaciones en el gen del factor VIII
•zrK*-.**?.*,,' ■
■1991' : Ensayos cllnicos de factor VIII recombinante
Se demuestra que la mitad de los casos de hemofilia A grave se
1993 ^ deben a una singular inversion del gen intronico, F8A, y sus copias
^ -. <*•'
ivv-,.v Sta-sfe extragenicas
1995 ;• ;| Se crean modelos de ratones hemofllicos mediante recombination
homologa
•c.-^'V^Q-Jjj
.11996-v| Vectores eficaces de la terapia genica son perfeccionados y
2000
probados en modelos animates
iW ii
;‘Kh^7'J1
A
2005:\>?<3 Ensayos cllnicos de terapia genica para la Hemofilia A
( 2)
7
Embriogenesis
Durante la tercera semana de gestacion da comienzo el proceso denominado
gastrulacion, que tiene por objeto la formacion de las capas fundamentales
del embrion (hojas germinativas o capas germinales), que constituyen el
disco germinativo trilaminar:(6)
•
Ectodermo: la capa mas externa de celulas que rodea al embrion.
•
Mesodermo: capa de celulas entre ectodermo y endodermo.
•
Endodermo: capa de celulas mas interna.(6)
Al segundo mes de gestacion se le conoce propiamente como periodo
embrionario y se caracteriza por la formacion de tejidos y organos a partir de
las hojas embrionarias -organogenesis-. Al estudio de este periodo se lo
conoce como embriologla especial.(6)
Es en este mes cuando el mesodermo se divide en varios subtipos
encargados de formar diferentes estructuras:(6)
Mesodermo cordado, Mesodermo dorsal somltico, Mesodermo intermedio,
Mesodermo latero-ventral y Mesodermo precordal.(6)
Mesodermo latero-ventral. Dara lugar al aparato circulatorio y va a tapizar
todas las cavidades del organismo y todas las membranas extraembrionarias
importantes para el transporte de nutrientes.(6)
La hematopoyesis (del gr. aDpa, -aToq-, 'sangre' y TTolr|aiq, 'creacion') es el
proceso de formacion, desarrollo y maduracion de los elementos formes de la
sangre (eritrocitos, leucocitos y plaquetas) fig. 1, a partir de un precursor
celular comun e indiferenciado conocido como celula madre hematopoyetica
,
pluripotencial, Unidad Formadora de Clones Hemocitoblasto o stem cell. Las
celulas madre que en el adulto se encuentran en la medula osea son las
8
responsables de formar todas las celulas y derivados celulares que circulan
por la sangre.(7>
Hemocitoblasto
Proeritoblasto
Eritoblasto
Policromatico
Megacarioblasto
Unfoblasto Baw>b“sK'
l
Progranulocito
Megacariocito
Linfocito
Monocito
/ "‘- ..S.’
’--I
Eritrocitos
T rombocitos
Leucocitos
Fig. 1 Linaje de las Celulas sanguineas
Las celulas sanguineas son degradadas por el bazo y los macrofagos del
hlgado. Este ultimo, tambien elimina las protelnas y otras sustancias del la
sangre.(7)
En el adulto, el tejido hematopoyetico forma parte de la medula osea y all! es
donde ocurre la hematopoyesis normal.(7)
Durante la ontogenesis, varla el sitio donde ocurre la hematopoyesis, por
diferente anidacion del tejido hematopoyetico, Asi se constatan tres fases
secuenciales segun los sitios hematopoyeticos:(6)
9
1. fase mesoblastica: Fase inicial, en el pedunculo del trorico y el Saco
vitelino. Ambas estructuras tienen pocos mm. de longitud, ocurre en la
2a semana embrionaria.(6)
2. fase hepatica: En la 6a semana de vida embrionaria, el higado es
sembrado por celulas madres del Saco Vitelino.(6)
3. fase mieloide: El bazo y la medula osea fetal presentan siembras de
celulas madres hepaticas.(6)
CLASIFICACION
La forma mas comun de la hemofilia, es la tipo A (hemofilia clasica), es
causada por una ihsuficiencia en el factor de coagulacion VIII y la segunda
es la hemofilia tipo B (Enfermedad de Christmas) es causada por una
insuficiencia en el factor IX (Ingram 1976). Ambas hemofilia A y B estan
presentes al nacer y los ninos afectados deben recibir tratamiento inmediato.
En los Estados Unidos, 400 bebes por ano nacen con la enfermedad y sin un
tratamiento adecuado, la mayoria no sobrevivira a la adolescencia (National
Heart, Blood, and Lung Institute 2006). La Hemofilia adquirida, sin embargo,
es el resultado de un ataque autoinmune contra los factores de coagulacion,
por lo general factor VIII y como su nombre lo indica no es congenita. Esta
enfermedad es poco comun y generalmente esta vinculada con cancer y
ciertas enfermedades autoinmunes (Green 2006). 2
La hemofilia A afecta a uno de cada 5.000-10.000 varones, mientras que la
hemofilia B lo hace en uno de cada 30.000. As! la hemofilia A representa
aproximadamente un 85% de los casos de hemofilia y la hemofilia B se situa
en torno al 15%.(5)
10
•
Hemofilia A (deficit de factor VIII)
•
Hemofilia B (deficit de factor IX)
•
Hemofilia C (deficit de factor XI)
•
Deficiencia de otros factores de la coagulacion.(5)
Los slntomas dependen en gran parte, del grado de deficiencia de Factor de
Coagulacion y por esto se clasifican en: severa <1% , moderada entre 1 y
5% y leve mayor de 5% de Factor Anti He'mofllico, Tab 2 .(5)
Severidad
sNjpetaJe Factor
.
Severo
<1%
Episodio de sangrado
■ H i
* Srv
Sangrado espontaneo articulaciones
y musculos
Moderado,
1 a 5%
Sangrado espontaneo ocasional.
Sangrado severo con trauma y
*5£
^■
>
cirugla.
Leve
5 a 40%
Sangrado severo con trauma o
cirugla mayor.
Tab.2 Grados de severidad. De esta manera, la tendencia al sangrado se
relaciona con la concentration del factor en el plasma y se clasifica en
leve, moderada y grave (Tab. 1). Esta clasificacion es muy util ya que
permite predecir el riesgo de sangrado en el paciente con hemofilia, sirve
de gula para el manejo adecuado y tiene implicaciones pronosticas.(5)
Las hemofilias A y B son enfermedades geneticas que consisten en la
incapacidad de la sangre para coagularse. Corresponden al grupo de
trastomosfiemorragicos hereditarios mas comunes, causados por la funcion
disminuida de los factores de la coagulacion VIII y IX respectivamente.3
11
La hemofilia se presenta cuando existe un cambio o mutacion que altera la
informacion genetica de los factores VIII y IX, por el proceso natural de
evolucion, que ocurre durante la production de los gametos o celulas
sexuales, para la generation de nuevos individuos. Un cambio desfavorable
produce factores VIII o IX deficientes, ocasionando las manifestaciones
cllnicas
tipicas
de
hemofilia:
hemorragias
o
sangrados
internos,
principalmente en articulaciones (hemartrosis), que pueden ocurrir de forma
espontanea o posterior a traumatismos.(3)
Es muy raro que una mujer padezca de hemofilia pero puede ocurrir. Las
personas con hemofilia nacen con ella y se mantendran en esta condition
por toda la vida, el 70 % de las personas que la padecen tiene antecedentes
familiares, el otro 30% no tiene un historial familiar de hemofilia. A pesar de lo
que se suele creer, las personas con hemofilia no sangran en mayor cantidad
o mas rapido de lo normal, sino que sangran durante un tiempo mas
prolongado. (3)
Epidemiologia
La hemofilia es un desorden genetico en la coagulation que afecta a uno de
cada 5000 varones nacidos vivos. En Mexico mas de 6,000 personas la
padecen.(3)
En los Estados Unidos, 400 bebes por afio nacen con la enfermedad y sin un
tratamiento adecuado, la mayoria no sobrevivira a la adolescencia (National
Heart, Blood, and Lung Institute 2006).(9)
•
5 0 -1 0 0 casos / millon de habitantes
•
8-9 casos de Hemofilia A por cada0 caso de Hemofilia B .(9)
12
En Mexico, el unico censo oficial de la hemofilia ha sido realizado por la
Federation de Hemofilia de la Republica Mexicana, A.C., indicando en 2005
una prevalencia de 3,300 pacientes, con ambos tipos de hemofilias, en una
proportion alrededor de 5:1,de casos de HA:HB, como se observa a nivel
mundial. Por lo tanto, podemos considerar que de alrededor 2000 casos
severos (60% del total), aproximadamente un 15% (300).(8)
Morbilidad y la muerte son principalmente el resultado de la hemorragia,
aunque las enfermedades infecciosas (p.ej., VIH, hepatitis) se volvieron
frecuentes,
particularmente
en
pacientes
que
recibieron
productos
sanguineos anteriores a 1985.(8)
Se estima que hay 17.000 personas afectados con hemofilia A en los
Estados Unidos en 2003. Aproximadamente 1 varon de cada 5.000-10.000
nacen con hemofilia A en ese pais.(8)
La tasa de mortalidad para las personas afectadas con hemofilia A no se
informo. La duration de vida los enfoques de la poblacion saludable,
excluyendo a personas infectadas con el V IH .(8)
La hemofilia grave, definida como menos de 1 % de actividad del factor VIII,
se presenta en ninos menores de 1 afio y representa el 43-70 % de las
personas con hemofiliaA.(9)
La enfermedad moderada, definida como el 1-5 % de actividad del factor VIII,
se presenta en ninos de 1-2 anos de edad y 15-26 % de las personas con
hemofilia A .(8)
La enfermedad leve, definida como superior a 5 % de la actividad del factor
VIII, se presenta en ninos mayores de 2 anos y cuentas de 15-31 % de las
personas con hemofilia A .(8)
13
A. Raza
La hemofilia se produce en todas las razas y grupos etnicos. Las tasas de
Hemofilia entre varones blancos, afroamericanos e hispanos en los Estados
Unidos son similares.(9)
B. Sexo
Debido a que la hemofilia es una condicion hereditaria recesiva ligado al
cromosoma
X,
se
presenta
predominantemente
en
los
hombres.
Ocasionalmente, se registran casos en las mujeres; sin embargo, entre las
mujeres son generalmente portadores asintomaticos.(9)
C. Edad
Es una enfermedad congenita, cuando comienzan a caminar por logeneral
aparecen las manifestaciones clinicas, pocos casos se presenta adquirida.
0)
FACTORES ETIOLOGICOS
La Afecta a 1 en 5.000 o 10.000 hombres en las diferentes poblaciones. Un
80% de los casos de hemofilia presentan antecedentes familiares; el 20%
restante se debe a mutaciones geneticas espontaneas. La herencia es de
tipo recesivo ligado al sexo por genes transmitidos por el cromosoma X
materno. Por tanto, existe un 50% de probabilidades de que una pareja de
hombre sano y mujenportadora tengan un hijo varon enfermo o una hija
portadora (fig.2) De un padre enfermo y una madre sana todas las hijas
seran portadoras y todos los hijos varones seran sanos (fig.3 ) (10)
14
Debido a que la hemofilia es una enfermedad decisiva ligada al sexo (gen
defectuoso a alelo mutado en su cromosoma X.), lo varones seran los mas
afectados, las mujeres afortunadamente en su mayoria solo la transmite solo
3/1 billon la padecen.(10)
Las hijas de pacientes hemofilicos seran portadoras de la enfermedad en un
100% de casos, la descendencia de mujeres portadoras, tiene en caso de
ser varon 50% de posibilidades de padecer la enfermedad, y en caso de ser
mujer el 50% de transmitirla.(10)
En 30-40% de casos de hemofilia, no existe historia familiar de esta
enfermedad. Esto se debe a la transmision del estado de portador a traves
de varias generaciones de mujeres, sin que haya varones afectados, o
mutaciones de novo.(10)
Inheritance of Hemophilia
“ Carrier’* Mother and Father Without Hemophilia
Parents
Father
(without
hemophilia)
XY
Son
(without
Parents
Mother
(carrier for
hemophiliagene)
XX
Daughter
. (carrier for
Children
Inheritance of Hemophilia
Father With Hemophilia and Mother Who Is Not a Carrier
Son
(has
Cruzamiento
Daughter
(rfoesnot carry
-J
Fig. 2 Descendencia de madre portadora.
Father
Mother
(with hemophilia) (not a carrier)
XY
XX
Son
Daughter
Son
(Without hemophilia) (carrier) (Without liemoptiia)
XY
XX
XY
Daughter
(carrier)
XX
Children
Cruzamiento-2
Fig. 3 Descendencia de padre
portador.
15
Factores Geneticos
La hemofilia A y B son coagulopatias congenitas que se heredan de modo
recesivo ligado al sexo. Estos trastornos afectan de manera casi exclusiva a
varones, hemicigotos que portan un alelo mutado en su cromosoma X. El
gen del factor VIII, representa el 0.1% del cromosoma X. Aproximadamente
en el 40% de los casos de hemofilia A grave la causa es una inversion de
una section de la cola del brazo largo del cromosoma X .(11)
La inversion del gen del FVI11 en el intron 22 constituye la anomalia molecular
mas frecuente en pacientes con hemofilia A grave, siendo responsable de la
enfermedad en el 45% de los casos. En un 5% se han detectado alteraciones
moleculares relacionadas a deleciones e inversiones del gen. Finalmente,
aproximadamente el 50% de hemofilicos con afeccion grave y la practica
totalidad de hemofilicos con diatesis hemorragica moderada o leve presentan
mutaciones puntuales.(11)
Una inversion es el resultado de dos roturas en un cromosoma seguidas por
la reinsertion del fragmento original pero en orden inverso (fig. 4). Asi, un
cromosoma simbolizado por el 1234567 quedaria tras una inversion como
1254367. Al igual que en las traslocaciones balanceadas, no suele haber
efectos en el fenotipo, excepto cuando se interrumpe un gen.(11)
Fig.4 La inversion de los axones
del 1 al 22 en el gen del factor VIII
de la coagulacidn origina casos
graves de hemofilia, pues hay un
deficit severo de proteina funcional
factor V III.(11)
16
Existen algunos tipos de secuencias de DNA, generalmente repetitivas, que
son capaces de propagar copias de si mismas en el genoma. Estas copias
pueden insertarse en el mismo u otro cromosoma en el proceso que se
denomina transposicion (fig. 5) Estos elementos moviles se denominan
transposones. Hasta ahora este fenomeno era bien conocido en las
bacterias, a las que dota de resistencia a los antibioticos. Sin embargo, se
esta empezando a describir su papel en la production de enfermedades.
Estos elementos inducen mutaciones al insertarse. En algunos casos activan
genes y en otros casos los inactivan.(11)
Fig 5. La insercibn de un transposbn
en el axbn 14 del gen del factor VIII de
la coagulacibn impide una transcripcibn
correcta y origina un factor VIII de baja
actividad (11)
Aproximadamente en el 5% de pacientes con hemofilia A, se observan
valores antigenicos normales del FVIII, pero este es disfuncional. Son los
pacientes denominados CRM +, o cross-reacting, estos tienen una union
defectuosa IX .(11)
Las mutaciones en -20 y -26, de la region promotora del FIX, alteran el lugar
de union 333, interrumpiendo la transcription. Los pacientes con mutation 26 tienen, ademas, alterado un elemento dependiente de androgenos, por
ello no mejoran tras la pubertad (hemofilia B Brandemburgo), a diferencia de
los fenotipos Leyden (mutacion-20) que si lo hace. Finalmente mas de un
tercio de los casos de hemofilia B son CRM positivo, con factor IX
disfuncionante.(12)
17
FISIOLOGIA DE LA HEMOSTASIA
Cuando en el organismo se produce una lesion capaz de producir
hemorragia, el sistema de hemostasia se encarga de la reparation de las
alteraciones producidas.(12)
Inicialmente, la formacion de un tapon o trombo plaquetario es fundamental
para la hemostasia primaria, que proporciona de manera provisional un
sustrato anatomico capaz de detener la hemorragia tras el dano sufrido. Su
formacion depende de las plaquetas, del endotelio vascular, y de la
interaction de las celulas sanguineas con la pared vascular.(1)
A.Endotelio
La
superficie
celular
del
endotelio
en
el
adulto
esta
compuesta,
aproximadamente de, por 1-6 x1013 celulas, con un peso aproximado de 1kg
y una extension de unos 10, 000m2, dentro de sus funciones estan: barrera
estructural entre la circulation y el tejido que debe irrigar, regulacion del flujo
sanguineo y en el transporte de sustancias nutritivas y moleculas activas.(1)
El endotelio contribuye a la regulacion de la presion sangulnea y del flujo
mediante la liberation de vasodilatadores como el oxido nitroso, la
prostaciclina y vasoconstrictores como la endotelina y el factor activador de
plaquetas (PAF).(1)
Lleva un papel fundamental dentro de la coagulacion y la fibrinolisis, facilita el
flujo sanguineo y, para ello, dispone de una superficie antitrombotica que
inhibe la adhesion y agregacion plaquetaria, evita la formacion de trombos en
condiciones fisiologicas.(1)
18
Los cambios en el endotelio pueden producir una superficie trombotica, en
funcion
de
la
situacion
el
endotelio
puede
presentar
propiedades
procoagulantes y anticoagulantes, lo que permite tener un equilibrio
hemostatico. (1)
B. Plaquetas
Celulas discoides anulceadas,
procedentes de
la fragmentation
del
citoplasma de los megacariocitos medulares. Circulan por la sangre y su
funcion principal es taponar rapidamente cualquier solution de continuidad
producida en el endotelio vascular y activar el sistema de coagulation y
fibrinolisis. Interviene en otro tipo de procesos como la inflamacion, la
cicatrizacion
de
las
heridas,
la
fibrosis,
aterosclerosis,
trombosis,
diseminacion de metastasis, etc.(1)
Esta formada por la membrana plaquetaria, citoplasma, el citoesqueleto, los
granulos especificos, sistema membranoso, incluyendo sistema canicular
abierto, mixto, sistema tubular denso.(1)
En la membrana plaquetaria existen receptores tanto glucoproteicos como no
glucoproteicos. Las glucoproteinas
de membrana (Tab. 3) actuan como
receptores mediando, entre otras, dos funciones importantes: la adhesion de
las plaquetas a la superficie vascular dafiada y la interaccion plaquetaplaqueta o agregacion plaquetaria.(1)
19
C. Glucoprotelnas de membrana
Tipo de glicoprotelria
Funcion principal
*
•". • ;
Reacciona con el colageno durante
GPIa
los primeros estadios de la adhesion
plaquetaria.
1. Es el receptor del FVW en la
•GPIb
adhesion plaquetaria
2. Interviene en el contacto de
las plaquetas el subendotelio.
3. Puede ser el receptor de la
trombina.
GPIIb-llla
1. Es el receptor del fibrinogenos,
del FVW y de la fibronectina.
2. Es mediador de la agregacion
plaquetaria.
P-selectina
Se encuentra en los granulos a de
las plaquetas y se expresa en la
superficie plaquetaria activa.
Mediadora de las interrelaciones con
otras celulas.
GPIV
Podrla
ser
el
receptor
para
el
colageno y la trombospondina.
Tab. 3 Glucoproteinas de membrana (1)
D. Receptores no glucoproteicas
Actuan regulando la activation y agregacion plaquetaria. Esta action
realizada
mediante la union ADP, adrenalina (receptores adrenergicos),
trombina, los endoperoxidos prostaglandinicos, tromboxano A2, (1)
20
Para la formacion del trombo plaquetario estable, se llevan a cabo diversas
interacciones y senales in -out entre plaquetas, incluyen integrinas (ambP3) y
varias moleculas adhesion, las CAM (moleculas de adhesion celular) entre
ellas JAM (juctional adhesion molecule), la CD226 y ESAM (moleculas de
adhesion especificas de celulas endoteliales).(1)
E. Adhesion y agregacion plaquetaria
En condiciones hemostaticas, las plaquetas circulantes no interaccionan con
la superficie endotelial, si embargo, durante una hemorragia, la adhesion de
las plaquetas a la pared vascular dafiada sera el primer paso,. Alii
rapidamente se activaran y daran lugar a la formacion del trombo plaquetario.
Fase de contacto y de extension de las plaquetas al endotelio. Este proceso
es mas eficaz en condiciones de flujo sanguineo, ya que las plaquetas se
disponen en la periferia. En estas condiciones las plaquetas inactivadas se
unen al subendotelio a traves de interacciones entre el complejo
glucoproteico plaquetario GPIb con el FVW que se encuentra tanto en el
plasma como en la pared vascular. El FVW y la GPIb
se uniran en zonas de
anclaje para las fibras de colageno tipo I y III que quedan expuestas al
subendotelio. Una vez que las plaquetas se adhieren a traves de la GPIb , se
produce la activation plaquetaria mediante productos de secrecion como el
ADP, la adrenalina, el colageno, y se producira un cambio conformacional en
la glucoproteina de membrana GPIIB-llla, esto favorece la interaccion de las
plaquetas con el FVW y por lo tanto la extension de las plaquetas sobre el
subendotelio. GPIIB-llla permite la interaccion con el fibrinogeno.(1)
La adhesion y agregacion plaquetaria, se produce debido a cambios en el
estado de polimerizacion del citoesqueleto plaquetario, un cambio de forma
de plaqueta
,que pasa de la
discoidal a la
esferica y desarrolla
prolongaciones seudopodicas, la secrecion activa del contenido de los
21
granulos plaquetarios (reaccion de liberation), la agregacion plaquetaria
requiere la presencia de cationes (Ca++) y fibrinogeno. La union de la GPIIBIIla con el fibrinogeno forma puentes entre las plaquetas y, de esta manera
se produce la agregacion. Las integrinas (anbP3) tambien participan en la
agregacion y crecimiento del trombo plaquetario.(1)
Los productos liberados inducen la activacion de las plaquetas circulantes
que, a su vez, facilita la formacion de agregados plaquetarios. A medida que
se va generando la trombina, que convertira el fibrinogeno en fibrina, los
agregados de plaquetas se contraen mas y fortalecen la union del trombo
plaquetario, que inicia la activacion plaquetaria, la via de los fosfoinositoles, y
la via metabolica del acido araquidonico.(1)
F. Coagulacion
Es el conjunto de reacciones que conducen a la formacion de fibrina,
proteina insoluble que evita la perdida de sangre cuando se lesiona el vaso.
Segun
sus
funcion
estas
reacciones
se
pueden
clasificar
en
a)
procuagulantes, que conducen a la formacion de la de la fibrina, evitando la
perdida de sangre; b) anticoagulantes, que regulan o controlan la
coagulacion e impiden que los factores activados generados en el punto de
hemorragia extiendan su action y produzcan una coagulacion generalizada,
y c) fibrinoliticas, que son las encargadas de eliminar la fibrina cuando ya no
es necesaria, restableciendo el flujo sanguineo.(14)
G. Factores de coagulacion
La mayoria de los factores de coagulacion son proteinas que se encuentran
en la sangre como zimogenos inactivos y que pueden ser activados y
transformados en enzimas con actividad serin-proteasa mediante proteolisis
22
limitada. Estas actividades se realizan en una serie de reacciones
encadenadas en las que el producto de la primera reaccion funciona como
enzima para la segunda reaccion, y el producto de la segunda funciona como
enzima para la tercera, etc.(14)
La mayoria de los factores de coagulacion se sintetizan en el higado, Entre
ellos los factores II, VII, IX, X, proteina C y proteina S necesitan la vitamina K
para su sintesis completa. Estos factores vitamina K dependientes realizan
sus reacciones sobre superficies fosfolipidicas (membranas celulares)
formando complejos enzimaticos que aumentan la eficiencia de la reaccion.
( 14 )
Aparte de los precursores de serin-proteasa, hay otras proteinas que no
tienen actividad por si mismas, pero actuan como cofactores en los
complejos enzimaticos, por un lado los factores plasmaticos V y VIII que, una
vez h,an sufrido una pequena proteolisis por la trombina, forman parte de los
complejos protrombinasa (Va-Xa-ll) y X-asa (Vlla-IXa-X). por otro lado estan
las proteinas de membrana: Factor tisular (TF), la trombomodulina (TM), que
actua en los complejos Vlla-TF-X y trombina-TM proteina C, Y el receptor
endotelial de la proteina C .(14)
H. Inicio de la coagulacion
a.
Via de factor tisular
El TF es una proteina que atraviesa la membrana celular y forma parte de la
familia de receptores de citocinas. Bajo condiciones normales, no esta en
contacto con el plasma ni en celulas de la sangre ni en el endotelio. Se
detecta en la adventicia que rodea los vasos sanguineos y en tejidos del
cerebro, pulmones, musculo y otros organos. Entra en contacto con la sangre
cuando se lesiona el vaso (Fig. 6), o cuando se activan las celulas
endoteliales vasculares o monocitos mediante citocinas proinflamatorias.(14)
23
Aproximadamente un 1-2% del factor VII circula en plasma en forma
activada, su forma activa no se expresa eficientemente a menos que se una
al factor tisular, Cuando el factor tisular entra en contacto con la sangre, el
factor Vila circulante se une rapidamente a el y se inicia la coagulacion
activando al factor X y al factor IX. El factor Xa tambien activa al F IX,
acelerando el proceso de formacion de IXa. El factor IXa forma un segundo
complejo con el factor Villa y el factor X (complejo X-asa) formando factor Xa
de una forma 50 veces mas eficiente que el que se forma en el complejo TF-
Fig. 6 La coagulacion es iniciada por exposicion del factor histico o factor tisular (TF)
el cual, con el factor (F) Vila, activa FIX y FX, que a su vez, usando como cofactores FVIII y
FV, respectivamente, hace que se forme trombina; mas tarde el fibrindgeno se transformard
en fibrina. La trombina activa los factores XI, VIII y V y amplifica la serial de coagulacion. Una
vez formado el complejo TF-FVIIa/FXa, el inhibidor de la via del factor histico (TFPI) inhibe la
via de TF/FVIIa, de tal forma que la coagulacidn d epen ded del bucle de am plification a
traves de FIX/FVIII. Para la coagulacidn se necesita calcio (no se incluye) y acaece en las
superficies fosfolipidas, por lo comOn, en la membrana plaquetaria activada. ' 14)
24
El factor Xa formado por cuaiesquiera de las dos fuentes forma un complejo
con el factor Va y el factor II o Protrombina (complejo protrombinasa) para
transformarla en trombina. Las pequenas cantidades de trombina y el factor
Xa formados activan FV.FVIll y a las plaqueta. La activacion de estos dos
factores hace que el complejo catalltico
IXa-Vllla-X (X-asa) y Xa-Va-ll
(protrombinasa)
convertir
sean
eficientes
para
el
factor
lla
lla,
respectivamente.(14)
El inicio de la coagulacion esta regulado por el TFPI (inhibidor de la via del
factor tisular) lipoprotelna que inhibe el complejo Xa-TF-Vlla y limita la
produccion de Xa y IXa por esta via, cuan do ocurre esto, el FXa solo puede
producirse por el complejo IXa-Vllla-X. de ahl la importancia de los factores
VIII y IX en la hemostasia y la diatesis hemorragica que acompana a su'
deficit.(14)
b.
Via intrinseca
Esa via no parece tener mucha importancia al inicio de la coagulacion, pero
participa en el crecimiento y mantenimiento del coagulp.(11)
Inicia cuando el factor XI se activa ya sea por trazas de trombina o bien por
la activacion de que se conoce como fase de contacto. Esta se inicia cuando
el plasma entra en contacto con una superficie cargada negativamente, como
fibras de colageno o superficies externas como el cristal, el caolln, etc. El
factor XII se activa, y el F Xlla activa la precalicreina. La calicreina formada
junto con el quininogeno de alto peso molecular, amplifican la activacidn del
factor XII, que a su vez, activa al factor XI (Fig. 7).(14)
El factor Xla formado por la via que sea, activa al factor IX a IXa en
presencia de calcio, hidrojizando el mismo enlace peptidico que rompe el
■complejo TF-Vlla. De esta manera se continua amplificando el proceso como
se ha descrito antes.(14)
25
El factor Von Willebrand (FVW) es una proteina multimeriza de elevado peso
molecular que circula en el plasma unido al FVIII, Se sintetiza en el endotelio
y en los megacariocitos, es transportado por las plaquetas. Se libera por
diferentes estlmulos (estres, ejercicio, hormonas, etc.) pasando a la sangre
donde se une al FVIII, Su actividad contribuye al fenomeno de adhesion
plaquetaria, actuando como puente entre plaqueta y subendotelio. En una
primera reaction , el FVW se une al colageno del subendotelio vascular y a
continuation sufre cambios criticos que le permiten unirse al receptor
Plaquetario G ib.(11)
INTRINSIC PATHWAY
Damaged surface
1
Kihinogen
Kallikrein
EXTRINSIC PATHWAY
Thrombin
OS*)
FINAL
COMMON
PATHWAY
rFib Imogen
f
0)
Fibrin
<K)
Cross-'mked
fibrn clot
Fig.7 Via intriseca y extrinseca(14)
26
La trombina enzima que se genera al final del proceso de la coagulacion que
es capaz de transformar una proteina soluble, el fibrinogeno en una red
polimerica insoluble: la fibrina. (Fig. 8) Ademas activa el factor XI, A las
plaquetas, al factor XIII y a los cofactores V y VII. Al unirse a la
trombomodulina , forma un complejo, pierde propiedades procoagulantes y
adquiere anticoagulantes, ya que activa la proteina C .(11)
Macrofago
Fig. 8 Factor tisular y activaci6n de la cascada de la coagulacibn. La lesion pone en contacto
con el torrente circulatorio, activando la hemostasis y generando trombina. Las plaquetas se
unen al factor von W illebrand y al colbgeno a travbs de los receptores GPIb y GPIa. El
fibrinbgeno se une a los receptores G PIIb/llla y se forman puentes entre plaquetas y
fibrinbgeno, facilitando la agregacibn plaquetaria. El FT de la activa al entrar en contacto con
la fosfatidilserina en la superficie de las cblulas apoptbticas, y forma micropartlculas
procoagulantes que, junto con las transportadas por los monocitos, activan la cascada de la
coagulacion generando trombina. La trombina generada, en asociacibn con las membranas
celulares y las plaquetas, convierte el fibrinbgeno en fibrina, activa las plaquetas y los
factores V y VIII, estabilizando el crecimiento del tro m b o .(1)
27
FISIOPATOLOGIA
La hemofilia A se caracteriza por una deficiencia de la actividad coagulante
del factor VIII (FVIIIC) en el plasma, siendo normal el factor Von Willebrand
(FVW) Los factores VIII y FVW son dos proteinas distintas, con expresion
antigenica y control genetico diferente, pero que circulan conjuntamente en
el plasma constituyendo un complejo biomolecular. Factor VIIl-FVW. El factor
VIII posee una actividad coagulante y una capacidad antigena propia
(FVIII:C:Ag) capaz de estimular la sintesis de anticuerpos especificos que la
inactivan y permiten su valoracion mediante tecnicas de inmunoanalisis. La
otra proteina del complejo, el FVW, interviene en la interaction de las
plaquetas con el subendotelio vascular, contribuyendo al primer eslabon de
la hemostasia. El higado sintetiza FVIII, habiendose detectado RNA
mensajero en los hepatocitos, se ha observado su expresion en bazo, rinon y
linfocitos. El FVIII se excreta a la circulacion, donde se estabiliza con la
asociacion de FVW plasmatico por interacciones hidrofilas.(11)
Su vida media despues de la transfusion, es de 12hrs, desciende a 2.4hrs en
ausencia de FVW.(11)
En la circulacion la concentracion plasmatica del factor VIII es de 150ng/ml (1
nmol/ I) y, en razon de su elevado peso molecular, se halla confinado al
espacio intravascular, de modo que la transfusion del mismo, pueden
observarse recuperaciones de 80-100% en la circulacion. No atraviesa la
barrera placentaria.(11)
El deficit congenito del factor IX o enfermedad de Christmas se conoce como
hemofilia B. El gen que codifica la sintesis del factor IX se halla, al igual que
el gen del factor VIII, en el extremo largo del cromosoma X, El factor IX es
una glucoproteina de 415 aminoacidos y de un peso molecular aprox. de
55kDa. Es sintetizada en el higado, su concentracion plasmatica es de 4-5
28
ng/mL. en su forma de ziminogeno. En la hemofilia B se han detectado casos
de niveles normales del factor IX antlgeno, denominados CRM+ (cross
reacting material), otros con muy bajo a indetectable factor IX antigeno
llamados CRM
y,un grupo con cantidades intermedias de factor IX,
antigenico considerados como CRM reducido (CRMr).(13)
CUADRO CLINICO
El sintoma crucial son las hemorragias; todas las demas manifestaciones del
enfermo son su consecuencia. Los sintomas generates de fiebre y anemia,
son frecuentes y secundarios a las hemorragias. La fiebre se debe al
sindrome toxico que origina la resorcion de la sangre extravasada. La
anemia es consecuencia de la perdida de sangre; aunque esta no se
exteriorice se producen hematomas, hay hematomas que contienen un litro
de sangre o incluso mas. Estos dos sintomas junto con el dolor debido a la
compresion de los hematomas y la hemartrosis, contribuye al estado de
inquietud, angustia e irritabilidad tan tipico del paciente en fase hemorragica.
Las hemorragias pueden clasificarse segun su localization en externas e
internas. Entre las externas cabe distinguir las cutaneas y las mucosas
(cavidad bucal y epistaxis, tubo digestivo, origen vesical):(15)
Las hemorragias mas frecuentes son internas en las que la sangre queda en
la cavidad preformada del organismo o se filtra a los tejidos determinando
hematomas, causando tumefaction, dolor debido a la compresion de vasos
y nervios. Estas compresiones pueden ocasionar lesiones neuroticas y
paralisis, de intensidad y extension variable, afectando principalmente las
articulaciones como las rodillas, los tobillos y los codos, estos sangrados,
provocan dolor muy intenso e inflamacion y cuando no se trata oportuna y
29
adecuadamente provocan discapacidades severas, afectando de por vida al
paciente. Todos los sangrados deben ser atendidos en de las primeras horas
para evitar danos permanentes.(15)
•
Equimosis
Hematomas profundos
•
Hematuria
•
Hemorragia quirurgica
•
Hemorragia intracraneal
•
Alveolorragia
•
Hemorragia del frenillo
•
Epistaxis
•
Hemorragia digestiva
•
Hemartrosis
•
Hay sangrados que ponen en riesgo la vida, como los del sistema nervioso
central y otros, por lo que deben ser tratados como una urgencia, ya que
incluso pueden causar la muerte.(15)
Desde el punto de vista clinico, la hemofilia A y la hemofilia B son
indistinguibles. A temprana edad la hemorragia se manifiesta despues de la
circuncision o raras veces como hemorragia intracraneal. Es mas evidente
cuando los ninos comienzan a caminar o gatear.
En la forma grave
afecciones comunes son hemartrosis recidivantes, que puede afectar toda la
articulacion pero que afectan principalmente a rodillas, codos, tobillos,
hombros y caderas. Las hemartrosis agudas son dolorosas, los signos
clinicos consisten en edema local y eritema. Para evitar el dolor el paciente,
adopta una posicion fija, lo que conlleva a contracturas musculares. Las
hemartrosis cronicas son debilitantes y se presenta engrosamiento de la
sinovia y sinovitis en respuesta a la sangre intraarticular (Tab; 4). Despues
que se ha lesionado una articulacion, los episodios de hemorragia recidivante
originan la “articulacion bianco”
que establece un ciclo vicioso de
hemorragia, produce deformidad articular progresiva que en los .casos
criticos requiere intervention quirurgica. Los hematomas musculares de las
partes distales de las extremidades originan compresion externa de arterias,
30
\
venas o nervios lo que evoluciona a un sindrome compartimental. Los
musculos mas afectados son psoas iliacos, gemelos, cuadriceps, femorales,
biceps y grandes dorales.(15)
A.
Clasificacion de la Artropatia HemofNica
Grado 1:
Sinovitis transitoria, recuperacion total
Grado II:
Sinovitis permanente, aumento del diametro
articular, engrosamiento sinovial y disminucion del
arco del movimiento.
Grado III
Artropatia cronica, deformidades axiales y
rotacionales, atrofia muscular
Grado IV:
Anquilosis fibrosa u osea.
Tab. 4
Los pacientes con hemofilia severa tienen hemorragias espontaneas en
articulaciones, musculos, tejidos blandos o cavidades naturales, asi como el
paciente con deficit menores de Factor, hemorragias secundarias a traumas
o cirugia que pueden evolucionar hacia la gravedad y la muerte si no se
efectua un tratamiento adecuado.(1)
DIAGNOSTICO
Se basa en la dosificacion de la actividad procoagulante correspondiente,
bien sea factor VIII o del IX que se halla disminuida. Dentro de las pruebas
llamadas globales o rutina de
la coaguiacion, el PTT (tiempo de
tromboplastina parcial activada) se halla muy prolongado dependiendo del
deficit , mientras que el tiempo de protrombina es normal. En el caso de
deficit de FVIIIC, la dosificacion concomitante de la actividad del FVW es
31
normal y descarta que dicho deficit sea secundario a una enfermedad de Von
Willebrand.
La dosificacion de los factores VIII y IX se lleva acabo generalmente,
observando la correction del tiempo de cefalina de plasmas carentes de
estos factores por el plasma problema y plasma normal en distintas
soluciones (metodo en un tiempo). La dosificacion de los factores VIII y IX
permite la clasificacion de las hemofilias en graves (tasa de factor menor
1%), moderadas (1-5%) o leves (6-40%), las manifestaciones hemorragicas
estan en proportion el.grado de carencia de estos factores. (15)
A.
Diagnostico prenatal
Cada feto varon de una madre portadora de hemofilia tiene un 50 % de
probabilidades de padecer la enfermedad. El diagnostico prenatal puede
realizarse estudiando la sangre del feto (varon) obtenida por fetoscopia hacia
las 20-22 semanas del embarazo (cuantificando F. de Von Willebrand y factor
VIII). La biopsia placentaria puede lograr el diagnostico de la hemofilia en los
fetos con riesgo incluso a las 10-12 semanas del embarazo. Se puede
estudiar ADN fetal en liquido amniotico en la 10-12 semana del gestation.(15)
B.
Diagnostico diferencial
Desde e l. punto de vista cllnico, la hemofilia A y la hemofilia B son
indistinguibles. El diagnostico debe ser confirmado por la cuantificacion del
factor espetifico en el plasma.(14)
Enfermedad de Von Willebrand caracterizada por las hemorragias mucosas,
le siguen en frecuencia epistaxis, gingivorragias, hematurias, hematemesis y
melenas.
Deficit de otros factores de coagulation.(14)
32
TRATAMIENTO
El tratamiento, es el suministro de la protelna deficiente al torrente sangulneo
con concentrados del factor coagulante en cantidades adecuadas, por el
•tiempo suficiente para contrarrestar la lesion. Una persona con hemofilia
severa puede sangrar entre 35 y 50 veces por ano y cada sangrado debe
atenderse oportuna y suficientemente, de esa forma, las personas con este
padecimiento, pueden llevar una vida normal, productiva y sin discapacidad.
( 16 )
Sin tratamiento, los pacientes con hemofilia grave tienen una esperanza de
vida limitada. Los avances en la industria fraccionaria de la sangre durante la
Segunda Guerra Mundial dieron lugar a la posibilidad de utilizar el plasma
para tratar la hemofilia, pero los volurhenes requeridos para lograr la
elevacion incluso moderada de las concentraciones de factor en la
circulation limita la utilidad de la infusion de plasma como un metodo para el
tratamiento de la enfermedad.(21)
El descubrimiento en el decenio de 1960 de que la fraction de crioprecipitado
del plasma era enriquecida con factor VIII, ademas de la purification final de
FVIII y FIX del plasma, llevo al advenimiento del tratamiento de infusion en el
hogar con concentrados de factor en el decenio de 1970. La disponibilidad de
concentrados de factor origino una mejoria espectacular en la esperanza y
en la calidad de vida para las personas con hemofilia grave. Sin embargo, la
contamination de los suministros de sangre por el virus de la hepatitis y
ulteriormente por el VIH, dio lugar a la transmision de estas infecciones
hematogenas en los pacientes hemofilicos; las complicaciones de infection
por VIH y hepatitis C son en la actualidad las principales causas de defuncion
en adultos estadounidenses con hemofilia grave.(21)
33
La introduccion de los pasos de inactivacion vinca en la preparacion de
productos derivados de plasma a mediados del decenio de 1980 redujo
considerablemente el riesgo de VIH y hepatitis, los riesgos se redujeron mas
por medio de la produccion satisfactoria de FVIII recombinante y la
produccion satisfactoria de protelnas de FVIII y FIX recombinantes, ambas
aprobadas en el decenio de 1990. Es raro que los pacientes hemofilicos
nacidos despues de 1985 hayan contraido hepatitis o VIH y en estos
individuos, la esperanza de vida es de 65 anos.(21)
Los concentrados de los factores VIII y IX derivados del plasma humano
estan ampliamente disponibles para el manejo del paciente con hemofilia
desde la decada de 1970, hace 35 afios. En 1992 se desarrollo, por tecnicas
de ingenieria genetica, el concentrado del factor VIII recombinante, y, en
1999, el factor IX recombinante. Asi, en la actualidad el manejo adecuado del
paciente con hemofilia debe realizarse con la administracion de los
concentrados liofilizados inactivados de factores VIII y IX, de acuerdo al tipo
de hemofilia.(22)
Este primer avance importante en el tratamiento del paciente con hemofilia
se llevo a cabo en todos los paises desarrollados: Suecia, Noruega,
Alemania, Inglaterra, Holanda, Francia, Espana, Italia, Estados Unidos de
Norteamerica y Canada, en la decada de los setenta y ochenta. A pesar de
que se dispone de estos medicamentos desde 1970, no sucede asi para los
pacientes con hemofilia en la Republica Mexicana, ya que actualmente solo
se benefician del tratamiento con concentrados liofilizados inactivados de
FVIII y IX, todos los derechohabientes con hemofilia del Instituto Mexicano
del Seguro Social, algunos de los pacientes derechohabientes del Instituto de
Seguridad y Servicios Sociales de los Trabajadores del Estado y algunos de
los pacientes con hemofilia que pertenecen a Petroleos Mexicanos.(22)
34
De esta manera, el primer avarice importante a nivel mundial en el
tratamiento de los pacientes con hemofilia no constituye una realidad para
los
pacientes
mexicanos
con
hemofilia.
De
acuerdo
a
los
datos
epidemiologicos de la hemofilia en Mexico, existe un habitante con hemofilia
por cada 10 mil varones, por consiguiente, la cifra estimada de personas con
hemofilia en la Republica Mexicana, de acuerdo al ultimo censo de
poblacion, es de 5 mil. Existen 5 mil personas en Mexico que padecen
hemofilia con diferentes tipos de gravedad. De esta cifra total, se estima que
aproximadamente 2,500 estan registradas en el Instituto Mexicano del
Seguro Social, unas pocas personas con hemofilia pertenecen al Instituto de
Seguridad y Servicios Sociales de los Trabajadores del Estado y a Pemex;
otra gran cantidad no dispone de ningun tipo de seguridad social y por
consiguiente este grupo de personas con hemofilia no se beneficia del primer
avance importante en el tratamiento de la hemofilia con concentrados
liofilizados inactivados de los factores VIII y IX .(22)
Con la production de los liofilizados inactivados de los factores VIII y IX se
produjo el segundo avance importante en el tratamiento de las personas con
hemofilia: el tratamiento profilactico de las personas que padecen hemofilia.
Este tipo de tratamiento es de particular importancia ya que conlleva
implicaciones en relation a la calidad de vida del paciente con hemofilia y a
los aspectos economicos a nivel de las politicas de salud para el manejo de
las enfermedades cronicas.(22) El tratamiento profilactico de la hemofilia con
concentrados liofilizados inactivados de factores VIII y IX o con los factores
recombinante humanos de los factores VIII y IX, previene la artropatia
hemofilica por lo que se utiliza en todas las personas que padecen hemofilia
y que pertenecen a los paises desarrollados. No disponemos de este tipo de
tratamiento profilactico en Mexico. (23) La artropatia hemofilica constituye la
morbilidad mas importante del paciente con hemofilia, ya que lo convierte en
discapacitado fisico al destruir las articulaciones mas importantes como las
35
I
i
!
rodillas, tobillos, caderas, codos, por las hemartrosis recurrentes. El beneficio
y las ventajas del tratamiento profilactico han sido demostrados por el grupo
de la doctora Nilsson en Suecia, con su programa de tratamiento profilactico
durante mas de 25 anos a partir de 1975. En Mexico se dispone del
tratamiento oportuno ambulatorio en el domicilio de las personas con
hemofilia; se afirma que este tipo de tratamiento puede ser considerado un
gran avance para los paises en vias de desarrollo como Mexico. Gon el
tratamiento oportuno ambulatorio en el domicilio, se pretende prevenir
principalmente la artropatla hemofilica; su utilidad ha quedado demostrada
en el trabajo realizado por un grupo de hematologos en la Republica
Mexicana. El trabajo titulado “Un modelo economico de hemofilia en Mexico”
ha demostrado las siguientes ventajas:(24)
1. Disminucion de la gravedad de las artropatias en relation a los pacientes
tratados en forma tardia de los episodios de hemartrosis.(24)
2. Reduccion de los costos de las ciruglas correctoras como las
sinovectomias (artroscopicas, qulmicas y radiactivas), los alineamientos de
los miembros pelvicos y las protesis articulares.(24)
3. Reduccion del riesgo de la formation de un pseudotumor o pseudoquiste
hemofilico.
4. Si el paciente es tratado en forma oportuna de sus episodios de
hemartrosis, con concentrados liofilizados inactivados de factor VIII la
esperanza de vida de la persona adulta con hemofilia es la misma que la
esperada para un individuo sano.(24)
5. Disminucion del ausentismo escolar y laboral, ya sea en los casos del
paciente pediatrico o del adulto.(24)
Otro avance importante en el tratamiento del paciente con hemofilia ha sido
el manejo integral, multi e interdisciplinario de estos pacientes en las clinicas
36
de hemofilia, fundadas en todo el mundo a partir de los anos sesenta y
perfeccionadas a traves del tiempo.(25)
La primera clinica de hemofilia en Mexico fue fundada en el Departamento de
Hematologia del Hospital Infantil de Mexico, “Federico Gomez”, por el doctor
Samuel Dorantes Mesa; la primera clinica de hemofilia del Instituto Mexicano
del Seguro Social fue fundada en el Servicio de Hematologia del Hospital de
Pediatria, Centro Medico del IMSS, por el doctor Jorge Arias y Arias (1960 y
1968,
respectivamente).
Este
modelo
de
tratamiento
integral,
multidisciplinario e interdisciplinario ha cobrado importancia entre los grupos
medicos y paramedicos que se dedican al tratamiento de las personas con
hemofilia en la Republica Mexicana.(25)
Asi podemos nombrar las siguientes clinicas de hemofilia reconocidas en
Mexico: Hospital Infantil de MexicoTederico Gomez”, Banco Central de
Sangre del Centro Medico Nacional Siglo XXI del IMSS, Hospital de Pediatria
del Centro Medico Nacional Siglo XXI del IMSS, Servicio de Hematologia del
Hospital General, Centro Medico Nacional La Raza del IMSS, Hospital de
Pediatria del Centro Medico de Occidente del IMSS (Guadalajara), Instituto
Nacional de Pediatria, Tabasquena de Hemofilia, Servicio de Hematologia
del Hospital General de Zona 25 del IMSS en Monterrey.(25)
El tratamiento se basa en la administration de distintos concentrados de
factores antihemofilicos. En la actualidad se dispone de dos tipos de
preparados: los derivados del plasma humano y los que se obtienen
mediante tecnologia recombinante. Los primeros han sido sometido a
distintas manipulaciones para evitar la contamination virica: calentamiento
en fase solida,
pasteurization, calentamiento en suspension en un
disolvente organico (cloroformo o n-heptano), calentamiento en presencia de
37
vapor a alta presion, tratamiento con una mezcla de un solvente organico y
un detergente y purificacion mediante tecnicas cromatograficas.(17)
En los ultimos anos se ha extendido progresivamente el uso de FVIII
obtenido mediante tecnologia recombinante, tanto en estudios clinicos
previos a su comercializacion, como con posterioridad a la misma, estas
proteinas han demostrado, su efectividad. (equiparable a la de los
concentrados plasmaticos) y su inocuidad en cuanto al desarrollo de
enfermedades transmisibles. La realizacion adecuada del tratamiento
sustitutivo depende de la tasa inicial del factor deficiente. La valoracion
cuantitativa del tratamiento se realiza en unidades de actividad de factores
antihemoliticos.Se considera en 1mL de plasma. La vida media del FVIII es
de 12hrs, Y el aumento del nivel alcanzado despues de una administracion
de una unidad por kg de peso es, es aproximadamente, del 2.4%
considerando que el volumen plasmatico es de 40mL/kg de factor de peso.
El factor IX tiene una vida
media de 24hrs, pero el valor logrado tras la
infusion de una unidad es menor que el alcanzado por el FVIII en la hemofilia
por lo tanto su dosis sera 25-50% mas elevada que las empleadas en la
hemofilia A . (19)
El factor VIII y e FIX se dosifican en unidades una unidad por kilogramo de
peso corporal aumenta la concentration en 2% 16
Las consideraciones generates son iniciar tratamiento lo mas pronto posible
debido a slntomas tfpicos de hemorragia hacia la articulation, cefalea, o
traumatismos, contusiones etc., requieren la sustitucion rapida sin mas
estudios de laboratorio, deben de evitar farmacos que dificuiten la funcion
plaquetaria como acido acetilsalicilico para controlar el dolor, preferible
ibuprofeno o propoxifen. 16
38
El movimiento pasivo continuo en la hemartrosis aguda de rodilla en el
paciente con hemofilia: es efectivo, seguro, facil y economico. movilizar las
articulaciones el paciente sanara mas rapido y seguro resolviendole su
problema. Una vez que la artropatla se ha desarrollado la recuperacion es
mas lenta. Se necesitan estudios a largo plazo para determinar si esta
modalidad terapeutica evita el desarrollo de la artropatia.(21)
El tratamiento restitutivo de factor en la hemofilia puede administrarse
despues de un episodio hemorragico o de una manera profilactica. La
profilaxis primaria se define como un metodo para mantener el factor de la
coagulacion faltante en concentraciones de aproximadamente 1% o mas con
regularidad a fin de evitar hemorragias, sobre todo el inicio de hemartrosis.
Los ninos hemofilicos que reciben infusiones periodicas de FVIII (tres
dias/semana) o FIX (dos dias/semana) pueden llegar a la pubertad sin
presentar
anormalidades
articulares
detectables.
Aunque
es
muy
recomendable, este esquerpa se Neva a cabo en menos de 30% de los
pacientes debido a su costo elevado, dificultades para tener acceso a venas
perifericas en pacientes jovenes y los potenciales riesgos infecciosos y
tromboticos de los cateteres insertados a largo plazo en venas centrales.(23)
!
Las consideraciones generales en relacion al tratamiento de las hemorragias
en la hemofilia incluyen: 1) la necesidad de iniciar el tratamiento lo mas
pronto posible debido a que los slntomas suelen preceder a datos objetivos
de hemorragia; debido a la eficacia superior de la intervencion terapeutica
inicial, slntomas tlpicos de hemorragia hacia la articulacion en un paciente
fiable, cefalea o accidentes automovillsticos o de otro tipo, requieren la
restitucion rapida sin mas estudios de laboratorio, y 2) la necesidad de evitar
farmacos que dificulten la funcion plaquetaria como acido acetilsalicllico o
farmacos que contienen acido acetilsalicllico; para controlar-el dolor, son
preferibles farmacos como el ibuprofen o el propoxifen.(23)
39
El factor VIII y el factor IX se dosifican en unidades. Una unidad (U) es por
definicion la cantidad de factor VIII (100 ng/ml) o FIX (5 ng/ml) en 1 ml de
plasma normal. Una unidad de FVIII por kilogramo de peso corporal aumenta
la concentracion plasmatica deFVIII en 2%. Se puede calcular la dosis
necesaria para aumentar las presentaciones de FVIII al 100% en un paciente
con hemofilia grave de 70 kg (<1%) utilizando la formula sencilla que se
presenta adelante. Por consiguiente, 3 500 U de FVIII aumentaran la
concentracion en la circulation a 100 porciento.(19)
Dosis de FVIII (Ul) = concentredones de FVIII elegidas como objftivo
- concentraeiones irtidales de FVIII x peso corporal (kg) x 0.5 U/kg
'
,
Las dosis para el reemplazo de FIX son diferentes a las de FVIII, en virtud de
que la recuperation de FIX respecto a la infusion suele ser de solo 50% el
valor previsto. Por tanto, la formula para el reemplazo de FIX e s :(19)
Dosis de FIX (Ul) = concentraeiones de FIX elegidas como ofcjetivo
- concentraeiones initiates de FIX x peso corporal (kg) x 10 U/fej
Debido a la semivida de 8 a 12 h del FVIII se requieren inyecciones dos
veces por dia para mantener las concentraeiones terapeuticas, en tanto que
la semivida del FIX es mas prolongada, aproximadamente 24 h, de manera
que basta con una inyeccion una vez al dia. En situaciones especificas,
como despues de intervenciones quirurgicas, es conveniente la infusion
continua de factor en virtud de su seguridad para lograr concentraeiones
persistentes de factor a un costo total mas bajo.(19)
El crioprecipitado es enriquecido con proteina de factor VIII (cada bolsa
contiene en promedio 80 Ul de FVIII) y se utilizo comunmente para el
tratamiento de la hemofilia A desde hace decenios; todavia se utiliza en
algunos paises en vias de desarrollo, pero debido al riesgo de enfermedades
hematogenas, este producto debe evitarse en pacientes hemofilicos cuando
se dispone de concentrados de factor.(19)
40
Las hemorragias leves como las hemartrosis no complicadas por los
hematomas superfieiales requieren tratamiento inicial con concentraciones
de factor de 30 a 50%. Las dosis adicionales para mantener concentraciones
de 15 a 25% durante dos o tres dias.estan indicadas en las hemartrosis
graves, sobre todo cuando estos episodios afectan a la "articulacion bianco".
(
20)
/
Los hematomas de gran tarnaho o las hemorragias hacia los musculos
profundos requieren concentraciones de factor de 50% o incluso mas altas
cuando no mejoran los slntomas clinicos y puede requerirse la restitution del
factor durante una semana o mas. Para controlar hemorragias importantes,
incluidaS las que afectan los espacios orofarlngeos, el sistema nervioso
central y el retroperitoneo, se requieren concentraciones de protelna
persistentes de 50 a 100% durante siete a 10 dias. El remplazo profilactico
para intervenciones quirurgicas tiene por objeto lograr concentraciones de
factor normales (100%) durante un periodo de siete a 10 dias; el remplazo
puede entonces reducirse gradualmente dependiendo de la magnitud de las
heridas quirurgicas. Los procedimientos de cirugia bucal conllevan lesion
considerable de tejidos, que por lo general requieren remplazo de factor
durante
uno a tres dias junto
con
la administration
de agentes
antifibrinoliticos orales.(23)
A.
Tratamiento sin transfusion en la hemofilia
DDAVP (1-desamino-8-d-arginina vasopresina)
La DDAVP es un analogo sintetico de la vasopresina que produce un
aumento transitorio en el factor VIII y en el factor de von Willebrand (von
Willebrand factor, vWF), pero no en el factor IX, a traves de un mecanismo
que implica la liberation por las celulas endoteliales. A los pacientes con
hemofilia A moderada o leve se les pondra a prueba para determinar si
41
responden a la DDAVP antes de una aplicacion terapeutica. Es de esperar
que la DDAVP en dosis de 0.3 utg/kg de peso corporal administrada por
medio
de
infusion
durante
un
periodo
de
20
min
aumente
las
concentraciones de FVIII en dos a tres tantos respecto del valor inicial,
alcanzando un maximo entre los 30 y los 60 min despues de la infusion. La
DDAVP no mejora las concentraciones de FVIII en pacientes con hemofilia A
grave ya que no hay reservas para liberar. Las dosis repetidas de DDAVP
producen taquifilaxia debido a que el mecanismo es un aumento en la
liberation mas que en la slntesis de novo de FVIII y vWF. Mas de tres dosis
consecutivas resultan ineficaces y si es necesario el tratamiento adicional, se
requiere el reemplazo de FVIII para lograr la hemostasia.(19)
B.
Farmacos antifibrinolfticos
La hemorragia en las enclas, en el aparato digestivo y durante los
procedimientos de cirugla bucal
requieren
el
empleo de farmacos
antifibrinollticos orales como el acido aminocaproico epsilon (&-aminocaproic
acid, EACA) o acido tranexamico para controlar la hemostasia local. La
duration del tratamiento dependiendo de la indication cllnica es de una
semana o mas. El acido tranexamico se administra a dosis de 25 mg/kg tres
a cuatro veces al dia. El tratamiento con EACA requiere una dosis de carga
de 200 mg/kg (maximo de 10 g) seguida de 100 mg/kg (maximo de 30 g/dia
cada 6 h). Estos farmacos no estan indicados para controlar la hematuria
debido al riesgo de formation de un cuadro obstructive en la luz de las
estructuras del aparato genitourinario.(19)
C.
Medidas generates de tratamiento
Un punto fundamental para el manejo de pacientes hemofflicos es la
education acerca de la enfermedad, sus potenciales complicaciones y la
consulta precoz ante episodios de sangrado.(23)
42
• Debe hacerse enfasis en el auto cuidado y la autonomia cuya maxima
expresion es la administration domiciliaria de Factor, que conlleva una
mejoria importante de la calidad de vida y disminuye las hospitalizaciones.
( 23 )
• Es importante la estimulacion de una actividad fisica saludable, para
fortalecer la musculatura, mantener un desarrollo armonico y orientar acerca
de los deportes mas adecuados a practicar.(23)
• Un control de salud dental, con controles frecuentes de modo de evitar
patologla que requiera intervenciones mayores y, por lo tanto, riesgo de
sangrado.(23)
• Vacunacion precoz contra hepatitis B y chequear la sero conversion.(23)
• Apoyo de Asistente social para reforzar redes sociales (23)
• Apoyo pedagogico ya que en muchos, casos, los episodios de sangrado
determinan ausentismo escolar.(23)
Mas del 70% del total de los pacientes con hemofilia en nuestro pais son
derechohabientes del IMSS, quienes cuentan con un recurso terapeuticO que
es sumamente costoso.(23)
COMPLICACIONES
La formation de aloanticuerpos a FVIII o FIX en la actualidad representa la
principal complication del tratamiento de la hemofilia, se estima que la
prevalencia de inhibidores al FVIII es de 5-10% de todos los casos y de casi
20% en pacientes con hemofilia A grave. Los inhibidores de FIX se detectan
solo en 3-5% de todos los pacientes con hemofilia B .(19)
Entre 3% - 30% de los pacientes con hemofilia, predominantemente en la
hemofilia clasica o tipo A, con severidad grave, se observa el desarrollo de
aloanticuerpos inhibidores de la actividad coagulante del factor VIII en
hemofilia A (HA) y en mucho menor grado tambien puede observarse
43
respuesta contra el factor IX en hemofilia B (HB). Estos inhibidores.se
generan en respuesta a la terapia de reemplazo haciendo ineficiente su
administration y ocasionando serias complicaciones clinicas, como la
persistencia del sangrado en caso de HA o incluso serias reacciones
anafilacticas en caso de HB.(19)
El descubrimiento de los genes responsables de la hemofilia y de la
caracterizacion de la estructura de los factores VIII y IX ha permitido avances
de ingenierla genetica en el tratamiento de los pacientes con hemofilia, para
la deteccion de las portadoras y del diagnostico prenatal indispensables para
el consejo genetico.(22)
Se sospecha el diagnostico cllnico de inhibidor cuando los pacientes no
responden a restitution de factor en dosis terapeuticas. Los inhibidores
aumentan tanto la morbilidad como la mortalidad en la hemofilia, se debe
realizar su deteccion oportuna, para la correction satisfactoria de la
hemorragia o para erradicar el anticuerpo, la prueba de laboratorio es un
aPTT mezclado con plasma normal, en la mayoria de los pacientes
hemofllicos una mezcla de 1:1 con plasma normal corrige por completo el
aPTT. El analisis de Bethesda define la especificidad el inhibidor y su
concentration.19
El estudio de la presencia del inhibidor contra la molecula del factor VIII o del
factor IX constituye otro de los avances en el tratamiento de las personas con
hemofilia y que desarrollan un inhibidor contra factor VIII o contra factor IX.
Esta complication se presenta con mayor frecuencia en pacientes con
hemofilia grave y es mas comun en la hemofilia A (14 a 25 %) que en la
hemofilia B (1.5 a 3 %). Se ha observado que el riesgo de presentar inhibidor
se relaciona con el tipo de mutation presente en el paciente con hemofilia.
Asl, en la hemofilia A los pacientes con mutaciones que truncan o impiden la
44
produccion del factor VIII (inversion del intron 22, deleciones grandes,
mutaciones sin sentido) tienen una frecuencia mayor (aproximadamente 35
%) de desarrollo de inhibidores que aquellos con deleciones pequenas
(aproximadamente 5 %); una situacion semejante se observa en los
pacientes con hemofilia B. La frecuencia del desarrollo de inhibidores del
factor VIII es semejante en los pacientes que reciben productos derivados del
plasma o recombinantes. Sin embargo, la antigenicidad del factor VIII
recombinante depende del proceso de manufactura, y algunos metodos han
dado por resultado mayores niveles de inhibidores contra factor VIII en
algunos pacientes. Se considera inhibidor de baja respuesta cuando el titulo
del mismo en el plasma es menor de cinco unidades Bethesda, y de alta
respuesta cuando el titulo es superior a este nivel plasmatico. Los inhibidores
del factor VIII con titulos bajos habitualmente son transitorios y estan
bloqueados por el tratamiento continuo o en dosis aumentadas de los
concentrados del factor VIII. Debido a que el riesgo de desarrollar inhibidores
es mayor en los primeros 20 a 100 tratamientos, la mayoria de estos casos
ocurren en nifios con hemofilia grave.(26)
En los pacientes con inhibidores del factor VIII, de alta respuesta, se han
empleado diversos esquemas de tratamiento, los cuales en cualquier
circunstancia deben ser aplicados por especialistas en hematologia con
experiencia en el manejo de los pacientes con hemofilia.(26)
La infusion continua del concentrado liofilizado del FVIII con frecuencia es
efectiva, debido a que ocurre un retraso en la respuesta del inhibidor y es
posible obtener titulos en plasma del FVIII en niveles suficientes para saturar
el inhibidor y detener la hemorragia. La dosis empleada es de 100 a 150 Ul
por kilogramo, dosis unica en bolo, con infusion continua posterior de 20 a 40
Ul/kg/hora por tres a cinco dias.(26)
45
En algunos paises como Inglaterra y Argentina se ha empleado el FVIII
porcino para el paciente con alta respuesta, utilizando dosis iniciales de 100
a 150 Ul/kg. Aunque se ha observado un menor riesgo de respuesta
anamnesica de los titulos de anticuerpos contra el factor VIII porcino, debera
vigilarse la posibilidad de reacciones anafilacticas.
Los concentrados del complejo protrombinico estandar y activado han
demostrado que producen hemostasia aun en pacientes con inhibidores de
alta respuesta. El mecanismo de accion se produce a traves de la activacion
del
factor X. La dosis inicial del concentrado del complejo protrombinico
activado es de 75 Ul/kg, que puede ser repetida cada seis a 12 horas. Si se
administran dosis repetidas debe vigilarse el desarrollo de coagulacion
intravascular diseminada o fenomenos tromboticos. Si el tratamiento no es
exitoso, se recomienda utilizar el FVII recombinante.(26)
El factor Vila recombinante humano tiene su efecto a traves de interactuar
con el factor tisular en el sitio mismo de la lesion vascular, sin depender del
paso que requiere de la activacion del FVIII.(26)
La dosis inicial recomendada es de 90 pg/kg con dosis adicionales de cada
dos a cuatro horas. Las dosis subsecuentes y la duracion del tratamiento
deberan individualizarse segun la respuesta cllnica y gravedad del sangrado.
Recientemente se ha propuesto utilizar bolos en dosis altas de 180 a 200
pg/kg con el fin de producir una respuesta trombfnica alta en el sitio de la
lesion vascular.(26)
t
El factor Vila recombinante humano se considera actualmente el tratamiento
de eleccion en los pacientes hemofilicos con inhibidores de alta respuesta
porque no genera respuesta anamnesica de los titulos del inhibidor contra el
FVIII, tiene menor riesgo de trombosis y se evita el riesgo de emplear un
producto de otra especie, como en el concentrado de factor VIII porcino. Sin
46
embargo, uno de. los mayores problemas de su uso es su alto costo.
Finalmente, en el manejo a largo plazo de los pacientes con inhibidores de
alta respuesta se ha utilizado la induction de la tolerancia inmunologica. Este
procedimiento desarrollado en 1970 se basa en la administration de dosis
elevadas de concentrado liofilizado de FVIII o de complejo protrombinico
(100 a 150 U/kg), dos veces al dia. Despues de un tratamiento de seis
meses a un ano, los titulos de anticuerpos contra el FVIII se reducen
considerablemente hasta llegar a cero. Existen otros procedimientos para la
tolerancia inmunologica, como el empleo de la inmunoglobulina G, la
inmunoadsorcion, inmunosupresion con ciclofosfamida, prednisona, bolos de
metilprednisolona o la combination de todos estos procedimientos.(26)
Las hemorragias de mayor frecuencia e importancia por las secuelas que
dejan son las articulares, que constituyen aproximadamente el 75% de las
complicaciones hemorragicas en la hemofilia. Las hemartrosis de rodillas,
tobillos, codos, hombros, caderas y munecas son las mas frecuentes. Las
hemartrosis se acompanan de los signos clasicos de la inflamacion y
generalmente el dolor es el sintoma inicial. El tratamiento adeeuado y rapido
de la hemorragia articular es fundamental.para evitar lesiones degenerativas
residuales. Las hemartrosis de repetition inducen una degeneration articular
que se manifiesta por hiperplasia sinovial y destruccion del cartilago articular.
La deformacion articular puede verse agravada por la atrofia muscular y la
contractura de partes blandas que presentan estos enfermos. Las lesiones
producen graves secuelas funcionales, por lo que es muy importante la
instauracion de un tratamiento profilactico, o inmediato tras una hemartrosis,
asi como un adeeuado tratamiento rehabilitador y ortopedico.(22)
Aproximadamente el 2% de los individuos hemofflicos presenta quistes
oseos y seudotumores hemofilicos, lesiones que pueden plantear problemas
diagnostics. Los quistes oseos corresponden a reservorios encapsulados de
sangre con capacidad de incrementar su tamano. El crecimiento de estos
47
hematomas encapsulados puede afectar la integridad osea, causar su
progresiva destruction y, en ocasiones, generar nueva osteogenesis. La
existencia de los quistes hemofilicos se ha asociado a una poblacion con
recursos terapeuticos limitados.(22)
En la mayoria de los casos la cirugia es el unico tratamiento efectivo. En
determinadas ocasiones los seudotumores son dificiles de diferenciar de
autenticas neoplasias oseas. En estos casos los estudios de captacion osea
de isotopos, la TC o la ecografia pueden ayudar a aclarar el diagnostico.
La hematuria es una manifestacion frecuente en el hemofilico grave, aunque
en la mayoria de las ocasiones es microscopica. Si la hematuria es muy
intensa pueden generarse coagulos en los ureteres y prOvocar colicos
nefriticos. Las hemorragias mas graves en los hemofilicos son las del SNC,
que por lo general estan asociadas a traumatismos previos. La prevalencia
de este tipo de complicaciones en los hemofilicos graves oscila entre el 2,5 y
el 8%. Curiosamente, la mayoria de las hemorragias del SNC se producen
antes de los 20 arios de edad. La tercera parte tienen una localization
subaracnoidea, mientras que en el 26% son subdurales.(22)
Ante la aparicion repentina de cefaleas intensas en un paciente hemofilico
siempre debe considerarse esta posibilidad. En caso de sospecha clinica
fundada se debe iniciar cuanto antes tratamiento con concentrados de factor
VIII. La mortalidad de los episodios hemorragicos en el SNC en los
hemofilicos graves se aproxima al 30%. En la ultima decada se ha
comprobado un mayor aumento de estas complicaciones en hemofilicos con
infeccion por el HIV, en los que con frecuencia existe trombocitopenia
asociada.(22)
48
COMENTARIOS
Las hemorragias son frecuentes en el hemofilico por causas mlnimas que en
los individuos normales pasan inadvertidas, las cuales no tienden a cesar de
modo espontaneo. Es una enfermedad que se llamaba de reyes, y la cual
tenia cierto estatus en la antiguedad, los paciente sufren mucho debido a su
falta de coagulacion, dependiendo la severidad de la enfermedad es como
pueden llevar una vida fisicamente mas activa, con el concentrado liofilizado
inactivo ha mejorado la vida de los hemofilicos, pueden realizar deportes,
juegos, actividad de impacto, con menor riesgo, los pacientes menores de 20
anos que han llevado tratamiento con concentrados liofilizados no tienen
complicaciones articulares, hemartrosis.
Los pacientes que en su infancia llevaron tratamiento con criopresipitados y
PFC sufren de hermartrosis que los lleva a largas estancias hospitalarias,
dolores alucinantes y contracturas debido a posiciones forzadas para evitar
el dolor, provocando alteraciones psicologicas en el paciente.
El unico tratamiento seguro para el trastorno es una forma purificada de la
proteina, recurso terapeutico que es sumamente costoso y sus efectos no
duran mucho tiempo. Los concentrados liofilizados inactivados de factores
VIII y IX son seguros pero debido a su proceso de obtencion y purification
son de elevado costo y pocas instituciones los manejan, en Mexico el IMSS
maneja la mayor cantidad, el ISSSTE Y PEMEX en menor grado, SSA
maneja criopresipitados, PFC, por lo que se necesita apoyo federal,
gubernamental y de asociaciones nacionales como internacionales para que
las familias afectadas puedan tener un tratamiento adecuado.
En la actualidad no se cuenta todavia con un tratamiento que cure la
enfermedad. Por consiguiente, la base del manejo continua siendo lograr el
increment de las concentraciones plasmaticas del factor deficiente en
49
niveles suficientes para detener los sangrados espontaneos o secundarios a
traumatismos o permitir la realization de diversos procedimientos quirurgicos.
Los avances en el tratamiento de los pacientes con hemofilia, se deben a la
terapia genica, la curacion de la hemofilia estara a cargo de la ingenieria
genetica, mediante la transferencia de material genetico al paciente.
50
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