universidad veracruzana facultad de bioanálisis monografía químico

UNIVERSIDAD VERACRUZANA
FACULTAD DE BIOANÁLISIS
“FUNCIÓN DEL ÁCIDO GAMAAMINOBUTÍRICO (GABA) COMO
NEUROTRANSMISOR”
MONOGRAFÍA
QUE PARA OBTENER EL TÍTULO DE
QUÍMICO CLINICO
Presenta
Raymundo del M oral M éndez
Asesor
M. EN C. Maria del carmen Martínez Zumaya
Xalapa, Equez, Ver. Junio 2002
ADIO S
Doy gracias, por la esperanza que se demora y es tormento del corazón, pero
el árbol de vida es el deseo cumplido.
A Mis Padres
Josefina y Raymundo, por la vida y su am or, A Mis Hermanos por el apoyo
y confianza.
Pedro y Abimael
Por su amor entusiasta e incondicional.
A Mis Amigas
Gracias, por el apoyo y el cariño brindado en todo momento.
Leti y Pedro
A ellos les agradezco hoy y siempre todo su apoyo por hacer realidad uno de
mis más grandes anhelos.
A Mi Honorable Jurado
Q. F. B. Patricia Rosales Pastrana
DR. Jorge Aquino Carballo
Q. C. Jorge Sigfrido González Hernández
M. EN C. María del carmen Martínez Zumaya
A todos ellos que con su desinteresada ayuda contribuyeron en este proyecto
de mi vida.
INDICE
Pag:
INTRODUCCION
CAPITULO I
NEURONAS
1.1.-D efin ició n.......................................................................................................
1.2.- Estructura neuronal......................................................................................
1.3.- C lasifícación..................................................................................................
1.4.- Clasificación de las neuronas...................................................................
1.5.- Clasificación estructural.............................................................................
1.6.- Clasificación funcional................................................................................
1.7.- Clasificación por tipo de neurotransmisor...........................................
l
2
8
10
12
13
14
CAPITULO II
NEUROTRANSMISORES
2 . 1 P r im e r mensajero..........................................................................
2.1.1 .-Necesidad de la comunicación celular................................................................
2.1.2.-¿Todas las células se comunican?........................................................................
2.1.3.- Formas en las que operan la comunicación celular..........................................
2.1.4.- ¿Existe un tipo de mensajero para cada variedad de comunicación celular?
2.1.5.- ¿Cómo son los mensajeros celulares?................................................................
2 .2 .- Segundo mensajero........................................................................................
2.2.1.- Receptores que se acoplan a proteínas G...........................................................
2.2.2.- El sistema de la adenilciclasa..............................................................................
2.2.3.- Proteínas G...........................................................................................................
2 .3 .- GABA y receptores........................................................................................
2.3.1.-Principales receptores..........................................................................................
2.3.2.- Postsinapticos......................................................................................................
2.3.3.- El comportamiento postsinápticos.....................................................................
2.3.4.-Presinapticos.................... ;..................................................................................
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24
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32
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39
43
CAPITULO III
SISTEMA DE TRANSMISIÓN SINAPTICA
3.1.-Inhibidor..........................................................................................................
3.2.- Excitador........................................................................................................
46
47
CAPITULO IV
FUNCIONAMIENTO DE LA SINAPSIS DESDE EL PUNTO DE VISTA
NEUROQUIM ICO
4.1.- Glutamatérgica.......................................................................................................
4.2.- Gabaergicas.............................................................................................................
49
50
CAPITULO V
M ETABOLISM O DEL GABA
5.1.- Ácido Gama-aminobutírico (GABA)................................................
5.2.- Síntesis del ácido gama-aminobutírico (GABA).............................
5.3.-Neurona gabaérgica.............................................................................
5.4.-Célula glíal...............................................................................................................
5.5.- Pruebas del laboratorio...........................................................................................
CONCLUSIONES........................................................................................................
BIBLIOGRAFÍA...........................................................................................................
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57
60
67
69
71
INTRODUCCIÓN
El cerebro humano está formado por células excepcionales, comparadas con
el resto de las células de nuestro organismo, las cuales reciben el nombre de
neuronas, que conviven de manera separada, nunca se tocan, pero siempre se
comunican por pequeñísimos espacios cuyo enorme significado e importancia,
vendría a conocerse a mediados del siglo XX. De hecho el estudio formal y profundo
sobre la estructura y comunicación de éstas células, no data más allá de finales del
siglo XIX.
A pesar de las diferencias en la forma de las neuronas, la estructura de los
sitios por donde se comunican unas con otras es muy similar. La parte de la
neurona que "habla" con otra neurona tiene siempre una estructura típica
y la
región de la neurona que recibe ese contacto también tiene una forma
característica.
A esta zona de interacción de las neuronas se le llama sinapsis (del griego
sunayi= unión, enlace) y su funcionamiento es esencial para explicar prácticamente
todas las acciones del cerebro, desde las más sencillas como ordenar a los
músculos que se contraigan y se relajen en forma coordinada para llevar a cabo un
simple movimiento, hasta las más complicadas tareas intelectuales, pasando
también por las funciones que originan, controlan y modulan las emociones.
El proceso neurona! de comunicación con otras células se logra mediante la
liberación de cantidades pequeñas de sustancias químicas propias de organismo,
las cuales generan mensajes neuronales, que en realidad son un cambio en la
distribución de las cargas eléctricas adentro de la neurona.
De manera didáctica se puede explicar que el cambio producida en la
neurona es el mensaje emitido por otra y que pudo haberse recibido en razón de la
sustancia química que son en realidad los neurotransmisores, que se generan en
este proceso de comunicación, los cuales a su vez son generados por otra célula
cerebral conocida como neurona gabaérgica.
¿Cuál es la característica de estas sustancias químicas?, ¿Cómo se
generan?; ¿Qué efectos produce?; ¿Cuál es el metabolismo de la misma?; ¿Cuál
es el sistema de comunicación que generan dichas sustancias?; ¿Cómo funciona la
neurona gabaérgica?.
Estas son las preguntas que precisamente nos planteamos como preguntas
de investigación y que dieron como resultado el presente documento, que tiene
como objetivo analizar
el funcionamiento de la sinapsis desde el punto de vista
neuroquímico, caracterizando los procesos de producción de la neurona gabaérgica,
la naturaleza de los mismos, las sustancias químicas que se producen y el sistema
de comunicación neuronal que se genera a partir de dicha célula gabaérgica.
Para alcanzar este objetivo, en el primer capítulo se expone de manera
general la información referente a la neurona, su definición, su estructura, su
clasificación.
En el segundo capítulo, se precisan los aspectos más relevantes sobre los
neurotransmisores, caracterizando el primero y segundo trasmisor; la necesidad de
la comunicación celular;
el sistema de la adenilciclasa, las proteínas G,
así mismo
se señalan los principales receptores pre y postsinápticos, y los GABA receptores.
Con estos antecedentes generales, en el tercer capitulo , se hace una
explicación detallada de todo el proceso de comunicación sináptica, haciendo
alusión a todos sus elementos, funciones, procesos inhibidores y excitadores.
A partir de todos lo anterior, se tiene elementos claros para que en el cuarto
capítulo se detalle el funcionamiento de la sinapsis desde el punto de vista
neuroquímico, haciendo referencia a los procesos de glutamatérgica, gabaérgica.
Con estos antecedentes generales,
en el quinto capítulo se realiza un
preciso análisis del metabolismo del GABA, detallando todos los aspectos
relevantes para comprender en toda su magnitud la importancia de la neurona
gabaérgica,y
pruebas de laboratorios que son fundamentales para comprender la importancia de
este sistema.
Sin duda que el tema tiene una naturaleza difícil, pero su importancia vale el
esfuerzo de realizar esta investigación que puede servir de orientación inicial para
futuras generaciones de profesionales egresados de esta facultad de Bioanálisis de
la Universidad Veracruzana.
CAPITULO I
NEURONAS
1.1.-DEFINICIÓN
Neurona es el nombre que se da a la célula nerviosa y a todas sus prolongaciones.
Son células excitables especializadas para la recepción de estímulos y la
conducción del impulso nervioso, es una célula alargada aunque su tamaño y forma
varían considerablemente; las neuronas se hallan en el encéfalo, médula espinal y
ganglios . Al contrario de las otras células del organismo, las neuronas normales en
el individuo maduro no se dividen ni reproducen.
Cada una posee un cuerpo celular desde cuya superficie se proyectan una o
más prolongaciones denominadas neuritas.
Las neuritas responsables de recibir información y conducirla hacia el cuerpo
celular se denominan dendritas.
La neurita larga única que conduce impulsos desde el cuerpo celular; se
denomina axón.
Las dendritas y axones a menudo se denominan fibras nerviosas.
Las neuronas cumplen la función de recibir e integrar información y de enviar
señales a otros tipos de células excitables a través de contactos sinópticos.
1.2.- ESTRUCTURA NEURONAl
La neurona posee determinadas particularidades que hacen de ella una unidad
funcional muy especial. Una característica fundamental le es exclusiva: la escasa
posibilidad de renovación de las células degeneradas. De modo que el cerebro
humano que inicialmente posee aproximadamente 10,00000000000 neuronas, suele
perder alrededor de 50.000 a 100 000 sin que se produzca reparación de esta
pérdida.
La neurona es la célula fundamental y básica del sistema nervioso,
son
estructural y funcionalmente unidades celulares, tienen la característica de recibir
estímulos nerviosos provenientes de otras neuronas, ya sean excitatorios o
inhibitorios, y conducir el impulso nervioso. (ie>
Las neuronas poseen proteínas específicas como lo son: la glutámica
pirúvica (GP-350) soluble unida a la membrana, es específica del cerebro y está
localizada en las células piramidales y estrelladas; la sinaptina contenida en las
vesículas sinápticas y en las membranas plasmáticas de la sinapsis; la D1, D2 y D3
son proteínas específicas del cerebro, localizadas en las membranas sinápticas y
que difieren en su peso molecular y la fosfato (P-400), proteína que está unida a las
membranas y que se halla solamente en la capa molecular del cerebelo, donde
existe en las dendritas de las células de Purkinje. (42)
Las neuronas son células que poseen dos grandes y notables propiedades
como son: la irritabilidad, que le confiere a la célula la capacidad de respuesta a
agentes físicos y químicos con la iniciación de un impulso y la conductibilidad, la
cual le proporciona la capacidad de transmitir los impulsos de un sitio a otro.
El grado en que estén desarrolladas estas dos propiedades protoplasmáticas
en las neuronas, junto con la gran diversidad de formas y tamaños de los cuerpos
celulares y la longitud de sus prolongaciones distinguen a este tipo de células de
otras.
El término neurona se refiere a la célula nerviosa completa, incluyendo su
núcleo, citoplasma que lo rodea, denominado pericarión, y una o más extensiones
protoplasmáticas, las cuales suelen ser axones y/o dendritas. (38)
Por lo general los somas de las neuronas están agrupados en una especie de
masa. En el Sistema Nervioso Central (SNC) se les denomina núcleos a los grandes
cuerpos celulares no encapsulados; en el Sistema Nervioso Periférico (SNP),
generalmente estos grupos están encapsulados, se les conoce como ganglios.
En las neuronas se pueden distinguir tres partes fundamentales, que son: el
soma o cuerpo celular, corresponde a la parte más voluminosa de la neurona, por
lo general están agrupados en una especie de masa..
Éste contiene la información que dirige la actividad de la neurona. Además, el
soma se encuentra el citoplasma. En él se ubican otras estructuras que son
importantes para el funcionamiento de la neurona, las dendritas, que son
prolongaciones cortas que se originan del soma neural.
Su función es recibir impulsos de otras neuronas y enviarlas hasta el soma de
la neurona. El axón, es una prolongación única y larga. En algunas ocasiones,
puede medir hasta un metro de longitud. Su función es sacar el impulso desde el
soma neurona! y conducirlo hasta otro lugar del sistema.
La superficie celular o membrana, que limita la neurona, reviste una especial
importancia por su papel en la inclinación y la transmisión de los impulsos
nerviosos. El plasmalema o membrana plasmática es una doble capa de moléculas
de fosfolípidos que tiene cadenas de hidrocarburos hidrofóbicos orientados
directamente hacia el aspecto medial de la membrana.
Dentro de esta estructura se encuentran moléculas de proteínas, de las
cuales algunas pasan a través de todo el espesor de este estrato y proporcionan
canales hidrofílicos a través de los cuales los iones inorgánicos entran o salen de la
célula. Los iones comunes (sodio, potasio, calcio y cloro) poseen un canal molecular
específico.
Los canales tienen una entrada que regula la carga eléctrica o voltaje, lo cual
significa que se abre y cierra en respuesta a cambios de potencial eléctrico a través
de la membrana.
<121
El núcleo de este tipo de células es voluminoso hasta de 20 mm de diámetro,
de forma esférica y situado en el centro del cuerpo nuclear, incluyendo una
heterocromatina que se halla en cantidad pequeña y marginada en la superficie
interna de la cubierta nuclear.
El cuerpo celular o perícarión suele ser grande en comparación con otras
células y varia de 4 a 135 mm de diámetro, su forma es variable en extremo, y
depende del número y orientación de sus prolongaciones, (zst
El aparato de Golgi es un organelo citoplasmático provisto de acúmulos de
cisternas aplanadas, estrechamente, yuxtapuestos, las cuales se encuentran
apiladas y rodeadas por muchas vesículas pequeñas, es un sistema continuo
agranular o de superficie lisa.
La superficie es el área donde se adhieren los carbohidratos de algunas
proteínas, que posteriormente se convierten en glucoproteinas, estas se transportan
en forma de vesículas en dirección distal o a lo largo de las prolongaciones
citoplasmáticas para renovar las vesículas sinópticas en los bulbos terminales de las
terminaciones axómcas y también contribuyen a la renovación de la membrana
neuronal. <42)
Los lisosomas son grandes vesículas que contienen enzimas que catalizan la
descomposición
de
moléculas
grandes
no
necesarias,
generalmente
son
numerosas.
Las mitocondrias son organelos citoplasmáticos dispersos en el pericarión,
dendritas y axones; son esféricos en forma de bastoncillo, o filamentosas, tienen
una longitud de 0.2 a 1.0 mm y un diámetro de 0.2 mm. Las mitocondrias de las
neuronas muestran su característica de membrana doble periférica con crestas o
pliegues internos.
En estas se depositan las enzimas que tienen que ver con diversos aspectos
del metabolismo celular, incluyendo la respiración y la fosforilación; son el sitio
donde se produce energía en las reacciones de la fisiología celular. (n)
El axón de una neurona principalmente está rodeado por una vaina de
mielina, que empieza cerca del origen del axón y finaliza en las cercanías de sus
ramas terminales en el sistema nervioso, la mielina es depositada por los
oligodendrocitos
y esta
formada
esencialmente
por capas
estrechamente
superpuestas a sus membranas plasmáticas.
La cubierta de mielina, por tanto, tiene una composición lipoproteíca y unas
interrupciones llamadas nodulos de Ranvier, las cuales indican los sitios donde se
unen las porciones formadas por diferentes oligodendrocitos contiguos. Los canales
de sodio y sus poros que regulan el voltaje se presentan únicamente en los nodos
de un axón mielinizado, de manera que ocurren solo en esos sitios movimientos
iónicos en la conducción de ése impulso.
La envoltura de mielina aísla el axón entre los nodos y así hay una
conducción casi instantánea del potencial de acción de un nodo al inmediato. Esta
conducción saltatoria permite una señalización mucho más rápida en el axón
mielinizado que en el amielínico.
El grosor de la capa de mielina y la distancia entre los nodos tiende a ser
directamente proporcional al diámetro y a la longitud del axón; la conducción del
impulso nervioso es más rápida cuando el diámetro de la fibra nerviosa es mayor.(27>
También los axones de las neuronas se agrupan a menudo. En el SNC se les
llaman tractos a los haces o masas de axones que llevan información u ordenes
motoras de una clase completa. Los tractos forman la materia blanca del SNC. En el
SNP se llaman nervios a los haces discretos de axones que traen información hacia
el SNC desde las estructuras periféricas y conducen órdenes motoras hacia las
glándulas y los músculos, m
Las dendritas safen del cuerpo de la neurona y se ramifican en su cercanía;
sus ramas pueden ser profusas e intrincadas. El citoplasma de las dendritas
llamado dendroplasma, se parece al del pericarión, con retículo endoplásmico
granular (sustancia cromatofílica o de Nilss).
Se presenta en los troncos proximales de las dendritas y en los sitios donde
se ramifican; en algunas neuronas; las ramas pequeñas tienen un gran número de
diminutas salientes, llamadas espinas dendríticas, que participan en la sinapsis.
La superficie del cuerpo celular puede ser incluida como área receptora de la
neurona; en las neuronas motoras de la médula espinal, por ejemplo, gran número
de terminaciones axónicas hace sinapsis con el cuerpo celular y también con las
dendritas. <7)
Dentro de estos se distinguen tres tipos de organelos alargados:
Microtúbulos, microfilamentos y filamentos intermedios; representados
químicamente por los neurotúbulos, estructuras localizadas en el interior de los
axones, compuestas de tubulina asociada a proteínas denominadas dineínas y
diseñadas para proporcionar rigidez y fortaleza mecánica a las prolongaciones
filamentosas de neuronas y células gliales, también toman parte en las funciones
dinámicas, tales como transporte axoplásmico y fluidez de las membranas celulares;
neurofilamentos que representan a los filamentos intermediarios que son organelos
citoplasmáticos fibrosos del sistema nervioso, su estructura proteica no es clara,
pero se sabe que no están compuestos de tubulina ni actina, están involucrados en
el mecanismo de transporte axónico y suelen conferir una resistencia adicional a las
prolongaciones largas y microfilamentos, compuestos de actina capaces de
interaccionar con la miosina de una forma que sugiere que forman parte de un
mecanismo contráctil y por lo tanto, están involucrados en el movimiento.
<5>
Núcleo
Cuerpo celular
I Estructura
I
básica
I de una neurona
P tá e ká o d e
fta tw l« r
N*urofarrwi
f
j
Vatru da rndm a .
Awón
|
tteuraftbrfH«Í
N údaoda urw*
|
I
c é lu la d e S c h v a-nn |
}
Unión
inauromufeilar
Axón
Vaina da rri«lina
H«uroicma
Neurona motora
(eferente)
Jfigura 2.
1.3.- CLASIFICACIÓN
Las neuronas se clasifican desde el punto de vista morfológico en cuatro tipos
principales según su forma y la distribución de sus proyecciones.
Las neuronas unipolares: Poseen una sola proyección y son raras en ios
vertebrados, salvo al principio deI desarrollo embrionario.
Las neuronas bipolares: Poseen dos proyecciones que salen del soma, una
sola dendrita y un solo axón. Están localizadas en tos ganglios vestibular y coclear
y en el epitelio olfatorio de la cavidad nasal.
Las neuronas multipolares: tienen algunas neuritas que nacen del cuerpo
celular, con excepción de la prolongación larga el axón, el resto de las neuritas son
dendritas. La mayoría de las neuronas del encéfalo y de la médula espinal son de
este tipo.
Neuronas seudounipolares: Poseen una sola proyección que sale del
cuerpo celular, pero esta proyección se ramifica más larde en una rama periférica y
una central. La rama central entra en el SNC, y la rama periférica procede hacia su
destino en el cuerpo.
Las neuronas se clasifican también en tres grupos generales según su
función:
Neuronas sensitivas (aferentes): Reciben estimulación sensitiva a nivel de
sus terminaciones dendrítícas y conducen impulsos hacia el SNC para su
procesamiento, estos impulsos son informativos ( visión, sonido, tacto, dolor, etc.).
Las localizadas en la periferia del cuerpo vigilan los cambios en el ambiente y las
que se encuentran dentro del cuerpo vigilan el ambiente interior, generalmente este
tipo de neuronas posee una estructura de tipo Pseudounipolar o bipolar. <20 )
Neuronas motoras (eferentes): Se originan en el SNC y conducen sus
impulsos hacia músculos, glándulas y otras neuronas, lo que origina la contracción
de las fibras musculares o la secreción glandular. Estas neuronas son el
componente motor eferente de los nervios espinales y craneales . Su estructura es
de tipo multipolar. (29)
Las interneuronas: Están localizadas dentro del SNC, funcionan como
interconectoras o integradoras que establecen redes de circuitos neuronales entre
las neuronas sensitivas y motoras y otras interneuronas, no tienen contacto directo
con estructuras periféricas (receptores y efectores).
Cada parte del sistema nervioso se caracteriza microscópicamente por su
tamaño, su forma y arreglo de las neuronas que lo componen. Aunque algunas
neuronas tienen muchas características internas en común, sus formas varían
considerablemente y esto permite que sean clasificadas de acuerdo a su estructura,
función y tipo de neurotransmisor.
1.4.- CLASIFICACIÓN DE LAS NEURONAS
Aunque el tamaño del cuerpo celular puede variar desde 5 mm hasta 135 mm de
diámetro, las dendritas pueden extenderse hasta más de un metro (por ejemplo los
axones de las neuritas que van desde la región lumbar de la médula hasta los
dedos del pie). El número, la longitud y la forma de la ramificación de las neuritas
brindan un método morfológico para clasificar a las neuronas.
Las neuronas unipolares tiene un cuerpo celular que tiene una sola neurita
que se divide a corta distancia del cuerpo celular en dos ramas, una se dirige hacia
alguna estructura periférica y otra ingresa al SNC. Las dos ramas de esta neurita
tienen las características estructurales y funcionales de un axón. En este tipo de
neuronas, las finas ramas terminales halladas en el extremo periférico del axón en
el sitio receptor se denominan a menudo dendritas. Ejemplos de neuronas
unipolares se hallan en el ganglio de la raíz posterior.
Las neurona bipolares poseen un cuerpo celular alargado y de cada uno de
sus extremos parte una neurita única. Ejemplos de neuronas bipolares se hallan en
los ganglios sensitivos coclear y vestibular.
También pueden clasificarse de acuerdo al tamaño. Las neuronas de Golgi
tipo I tienen un axón largo que puede llegar a un metro o más de longitud, por
ejemplo largos trayectos de fibras del encéfalo y médula espinal y las fibras
nerviosas de los nervios periféricas. Las células piramidales de la corteza cerebral,
las células de Purkinje de la corteza cerebelosa y las células motoras de la célula
espinal son ejemplos.
Las neuronas de Golgi tipo II tienen un axón corto que termina en la vecindad
del cuerpo celular o que falta por completo. Superan en número ampliamente a las
de tipo I. Las dendritas cortas que nacen de estas neuronas les dan aspecto
estrellado. Ejemplos de este tipo de neuronas se hallan en la corteza cerebral y
cerebelosa a menuda tienen una función de tipo inhibidora.
Clasificación
Disposiciones
morfológica
Neuritas
de
las Localización
Número, longitud
Modo de ramificación de
las neuritas
Unipolar
La
neurita
única
se Ganglio
de
la
raíz
divide a corta distancia posterior.
del cuerpo celular.
Bipolar
La neurita única nace de Retina, cóclea sensitiva
cualquiera
extremos
de
del
los y ganglios vestibulares.
cuerpo
celular.
Multipolar
Muchas dentritas y un Tractos de fibras del
axón largo.
encéfalo y la médula
espinal,
periféricos
nervios
y
células
motoras de la médula
espinal.
Tamaño de la neurona
De Golgi tipo I
Axón largo único.
Tractos de fibras del
encéfalo y la médula
espinal,
periféricos
nervios
y
células
motoras de la médula
espinal.
Corteza
cerebral y cerebelosa.
De Golgi tipo II
Axón corto que con las Corteza
cerebral
y
dentritas se asemeja a cerebelosa.
una estrella.
1.5.- CLASIFICACIÓN ESTRUCTURAL
Las neuronas se clasifican estructuralmente de acuerdo a su número de procesos,
entendiendo por este, terminación o elongación del cuerpo celular. En el sistema
nervioso del embrión se observan algunas neuronas sin procesos o con un solo
proceso; a estas neuronas se les llama apolares o neuropolares. <20)
Algunas neuronas solo tienen dos procesos fundidos que en ocasiones
parecen uno, se les llama seudounipolares, las cuales están restringidas a grupos
de cuerpos celulares neuronales localizados en los ganglios, en este tipo de
neuronas los procesos cortos se ramifican del soma y se dividen en un proceso
central que conducen impulsos hacia el cuerpo. (34)
Las neuronas que solo tienen dos procesos se les llaman bipolares, los
procesos son generalmente una dendrita y un axón, y ocasionalmente dos
dendritas. Este tipo de neuronas se ubica en áreas especificas como los ganglios
del octavo nervio craneal, la retina y el epitelio olfatorio. (34)
Las neuronas multipolares se caracterizan por poseer un axón y dos o más
dendritas. Son comunes en el sistema nervioso central. Las neuronas denominadas
Golgi son células multipolares cuyos axones se extienden hacia distancias
considerables hasta llegar a la célula Diana. Algunos ejemplos son las células
piramidales de la corteza cerebral, las células de Purkinje del cerebelo y las células
del asta anterior de la médula espinal.
Las neuronas multipolares que tienen axón corto que termina cerca del
cuerpo celular de donde se origina se llaman neuronas de Golgi II; existen como
células estrelladas o granulares de la corteza cerebral. (26)
1.S.- CLASIFICACIÓN FUNCIONAL
En el ámbito funcional las neuronas se clasifican en sensoriales, motoras o
interneuronas.
Las neuronas sensoriales conducen impulsos desde los receptores hasta el
cerebro y la medula espinal; estos impulsos (visión, sonido, tacto, etc ). Estas
neuronas son los componentes sensoriales eferentes de los nervios espinales y
craneales; sus cuerpos celulares forman en gran parte la medula espinal ( raíz
posterior) y los ganglios craneales. Generalmente este tipo de neuronas posee una
estructura de tipo seudounipolar o bipolar. (26)
Las motoneuronas conducen el impulso desde el cerebro y la medula espinal
hasta los efectores ( músculos y glándulas) lo que origina la contracción de la fibras
musculares o la secreción glandular. Estas neuronas son el componente motor
eferente de los nervios espinales y craneales. Por lo general su estructura es de tipo
multipolar. (14)
Existe otro tipo de neuronas cuyos somas y procesos permanecen en el SNC
y se les conoce como interneuronas las cuales no tienen contacto directo con
estructuras periféricas (receptores y efectores).
Existe un grupo importante de
interneuronas cuyos axones descienden y terminan en motoneuronas en el tronco
del encéfalo y en la médula espinal; a estas células se les denomina motoneuronas
altas.
Las interneuronas son responsables de la modificación, coordinación,
integración, facilitación e inhibición que debe ocurrir entre la entrada sensorial y la
salida motora. Por lo general su estructura es de tipo multipolar.
1.7.- CLASIFICACIÓN POR TIPO DE NEUROTRANSMISOR.
NEURONAS COLINÉRGICAS
Estas neuronas utilizan la acetilcolina (Ach) como neurotransmisor químico, la cual
se encuentra en los terminales de fas placas motoras, que son las uniones entre el
nervio y el músculo estriado, haciendo posible la contracción de diferentes músculos
y la estimulación de las glándulas exocrinas. Para ejercer su acción posee dos tipos
de receptores específicos: muscarínicos, localizados en el músculo liso y cardíaco,
son bloqueados por la atropina y nicotínicos, localizados en ganglios autónomos y
en la unión neuromuscular, son bloqueados por el hexametonio y el curare. (33)
NEURONAS CATECOLAMINÉRGICAS
Dentro de este tipo de neuronas se identifican principalmente dos, de acuerdo al
neurotransmisor que posean: noradrenalina (NA) o dopamina (DA). Las neuronas
que utilizan como mensajero químico la noradrenalina, actúan bajo la excitación
generalizada del sistema simpático por la emoción y el ejercicio, produciendo
efectos cardiovasculares, vasoconstricción y estimulación cardiaca.
La transmisión noradrenérgica tiene lugar en las sinapsis posganglionares
simpáticas en el músculo liso, músculo cardíaco y glándulas exocrinas. La
noradrenalina actúa sobre dos tipos de receptores adrenérgicos: alfa y beta.
Las neuronas que utilizan dopamina como neurotransmisor provocan
reacciones cardiovasculares similares a la de la adrenalina, estas acciones tienen
lugar por la activación de los receptores beta (vasodilatación y estimulación
cardíaca) y alfa (vasoconstricción), además, presentan propiedades específicas
como el incremento del débito renal, el flujo mesentérico y el coronario, acciones
que se deben a la activación de receptores dopaminérgicos denominados D, que
están asociados a la adenilciclasa. <4i)
NEURONAS INDOLAMINÉRGICAS
Este tipo de neuronas utiliza la serotonina como agente químico que actúa en la
sinapsis neuronal. Este neurotransmisor se encuentra ubicado especialmente en las
neuronas del tronco cerebral en la región del rafé medio del puente y del
mesencèfalo. Interviene en varios tipos de regulación: mantenimiento del estado
anímico, regulación de la temperatura, analgesia, conducta sexual, agresividad,
control de los reflejos monosinápticos y del tono muscular e inhibición del tono
simpático.
Los receptores específicos de la serotonina son bloqueados por la dietilamina
del ácido lisérgico y la metisergida.
NEURONAS ADRENÉRGICAS
Utilizan como neurotransmisor la adrenalina, se encuentran en la porción rostral del
bulbo raquídeo, sus axones ascienden gasta el hipotálamo o descienden a la
médula espinal; al igual que las neuronas noradrenérgicas actúan sobre receptores
adrenérgicos alfa y beta.
NEURONAS GABAÉRGICAS
Dichas neuronas transmiten el impulso nervioso mediante el ácido gamaaminobutirico (GABA), el cual es una aminoácido inhibitorio. Están ubicadas en el
cerebelo, cuernos dorsales de la médula, retina, hipocampo y el hipotálamo,
funcionan como transmisor inhibidor en el sistema nervioso de vertebrados e
invertebrados.
<3i>
OTRAS
El sistema nervioso central de los mamíferos contiene dos clases principales
de neuroglia.
Células macrogliales Astrositos tipo I
Astrocitos tipo 2
Células microgliales
Células de Schawnn
Células Teliogliales
Existen diversos neurotransmisores utilizados por las neuronas para conducir
el impulso nervioso, dando diferentes nombres a las mismas. Dentro de estos
encontramos: el ácido glutámico (Glu) y el aspartato (Asp) considerados excitadores
del sistema nervioso, la glicina (Gly) y la taurina considerados como inhibidores.
CAPITULO II
NEUROTRANSMISORES
2.1.- PRIMER MENSAJERO
2.1.1.- NECESIDAD DE LA COMUNICACIÓN CELULAR
Una de las características esenciales de los seres vivos es su capacidad de
ajustarse a las condiciones que les presenta el medio; a esta característica se la
llama plasticidad. Dicha plasticidad es vital para las células, ya que, de no existir,
sus posibilidades de sobrevivencia serían muy escasas. De hecho, la extinción de
una especie indica que se sobrepasó su capacidad de ajuste. Imagínese por un
momento a una célula o a un organismo sencillo en un medio específico; ahora, lo
colocamos en otro de composición diferente. ¿Qué sucederá? En primer lugar, el
organismo deberá percatarse del cambio y luego realizar ios ajustes necesarios
para continuar llevando a cabo sus funciones fundamentales. Ello implica que tiene
la capacidad de "percibir", "escuchar" o "sentir" los cambios que se producen y de
"responder" a ellos.
Si pensamos en organismos más complejos como nosotros, por ejemplo, se
verá que las células que nos forman se encuentran rodeadas por un medio (el
líquido extracelular o medio interno), cuya composición varía, aunque dentro de
límites relativamente estrechos. Estas células también están "escuchando" y
"respondiendo" a dichos cambios. Ahora bien; si consideramos al individuo como un
todo, nos resulta obvio que el conjunto de células que lo forman debe responder en
una forma global, coordinada y armoniosa. Dado que estamos pensando en
millones de células, dicha coordinación y armonía sólo puede lograrse mediante un
amplísimo sistema de comunicación celular. Pongamos un ejemplo: imaginemos a
un ilustre capitalino gozando de unas merecidas vacaciones en una de las
hermosas playas de nuestra República Mexicana. Nuestro capitalino está
cómodamente recostado disfrutando del Sol y las bellezas del lugar; de repente
observa que el oleaje aumenta y que va a ser cubierto por el mar. Es evidente que
no permanecerá tranquilo, de inmediato parecerá que los ojos se salen de sus
órbitas; la frecuencia y la fuerza de contracción de su corazón aumentarán, así
como la amplitud de su respiración. Instantes después, hará todos los movimientos
necesarios para poner "pies en polvorosa", alejándose del peligro. Además, le
ocurrirán muchísimos otros cambios, la mayoría totalmente imperceptibles para él,
pero sumamente importantes para permitir la respuesta global de su organismo:
aumentará su tensión arterial, su sudoración, la concentración de combustibles
(como los azúcares y las grasas) en su sangre, etc. Se diría que casi la totalidad de
sus células se enteraron del acontecimiento y respondieron coordinadamente. Pero
¿cómo se enteraron? Esto ocurrió a través de una enorme, rápida y compleja red de
comunicación celular; que se realiza y coordina por medio de dos grandes sistemas:
el sistema nervioso y el sistema hormonal o endocrino. Ambos operan básicamente
por medio de mensajes químicos.
2.1.2.- ¿TODAS LAS CÉLULAS SE COMUNICAN?
Cabe aclarar un aspecto importante. Podría pensarse que sólo los organismos
complejos, pluricelulares, establecen comunicación, pero no es así. Muchos
organismos sencillos, unicelulares, también lo hacen. Como en el caso de algunos
mohos que pueden vivir tanto en forma unicelular (amiboidea) como formando
estructuras más complejas (el moho propiamente dicho), dependiendo de las
condiciones que se les presenten. En este ejemplo, las células libres detectan los
cambios en el medio y secretan mensajeros. Estos mensajeros llegan a otras
células que, en respuesta, se agregan y se van diferenciando hasta formar las
estructuras del moho.
En realidad la interrelación entre ambos es tan estrecha, que pueden
considerarse como uno solo: el gran sistema neuroendocrino. Este sistema capta
los cambios en el medio externo, ajusta el medio interno y permite la acción de cada
célula de forma tal que la respuesta global se integre. Es éste, pues, el comunicador
y
coordinador por excelencia.
Sin embargo,
considerar que el
sistema
neuroendocrino sólo interviene en la comunicación sería un grave error. En realidad
hay comunicación celular entre todas las células y en todos los ámbitos .
FORMAS EN LAS QUE OPERA LA COMUNICACIÓN CELULAR
Ahora se analizarán brevemente las seis principales formas en que opera la
comunicación celular (ilustradas en la figura I):
1) En el caso de la comunicación endocrina u hormonal, las células de las
glándulas de secreción interna (como la hipófisis, la tiroides, los islotes del
páncreas, las suprarrenales, los ovarios y los testículos) vierten su mensajero, es
decir, las hormonas, al torrente circulatorio. Una vez en la sangre, estas hormonas
circulan por todo el organismo e interactúan con algunas células que son
"receptoras" para un mensajero dado, las cuales se llaman "células blanco". Elfo
indica que el mensajero es selectivo, esto es, que va dirigido únicamente a algunas
células que pueden "escucharlo". Más adelante se verá de qué depende esta
capacidad de "audición selectiva" de las células.
2) En la neurotransmisión, es decir, la comunicación química a través de las
células nerviosas, las neuronas con sus largos axones están muy cercanas a las
células con las que se comunican. La membrana externa de la neurona está "casi
en contacto" con la membrana externa de la célula. Este "casi contacto" es una
estructura especializada a la que llamamos sinapsis; en ella hay un espacio (el
espacio sináptico) que separa a una célula de la otra. El flujo o sentido de la
información es unidireccional y va de la neurona, o célula presináptica (que está
antes de la sinapsis), a la célula receptora o postsináptica. En esta forma de
comunicación, la célula presináptica vierte su mensaje (al cual llamaremos
neurotransmisor) al espacio sináptico, y éste viaja e interacciona con la célula
postsináptica, la cual lo recibe y responde.
FIGURA
1.
Formas de comunicación por mensajeros químicos:
a)
comunicación endocrina, b) neurotransmisión, c) neurosecreción, d) comunicación
paracrina, e) comunicación yuxtacrina y f) comunicación autocrina.
3) Existe una variedad de comunicación que es una mezcla de las dos
anteriores: la llamada secreción neuroendocrina o neurosecreción. En este caso,
una célula formada a partir de tejido nervioso secreta su mensaje a la circulación. La
neurohormona viaja en el torrente sanguíneo para interaccionar con células
receptoras o "blanco".
4) La comunicación que se produce entre células relativamente cercanas, sin
que para ello exista una estructura especializada (como es el caso de la sinapsis),
recibe el nombre de paracrina. Esta comunicación tiene un carácter netamente
local. Pongamos un ejemplo: imagínese que ocurre la ruptura de un pequeño vaso
sanguíneo; inmediatamente se produce la liberación de algunos compuestos
(mensajeros) que ocasionan una agregación de plaquetas en el sitio de ruptura. Las
plaquetas, a su vez, secretan una serie de mensajeros que van a producir nuevos
efectos: harán que otras plaquetas se agreguen, favoreciendo la formación de un
coágulo, y estimularán la contracción de las células musculares del vaso sanguíneo.
específico: impedir la pérdida de sangre. Nótese que se ha hablado de
comunicación entre varios tipos de células: las que cubren la superficie del vaso
sanguíneo (endotelio), de las plaquetas y de las células musculares del mismo vaso.
5) Comunicación yuxtacrina es el nombre que el doctor Joan Massagué ha
dado a una forma de comunicación que existe entre células adyacentes, donde hay
moléculas andadas a la cara externa de la superficie de una célula que hacen
contacto con receptores localizados en la membrana de una célula contigua. Es
interesante que, a diferencia de los otros sistemas, este factor esté anclado y por lo
tanto no difunde en el medio. Quizá el mejor ejemplo para ilustrar este tipo de
comunicación es el que ejerce el factor de crecimiento y transformación alfa (TGF-a)
que como su nombre indica, es un importante mensajero que regula el crecimiento y
la diferenciación de muchas células.
6) Por último existe la autocomunicación o comunicación autocrina, en la que
una célula se comunica consigo misma, es decir establece una especie de
monólogo. Esta forma de comunicación podría parecer extraña pero es muy
importante.
2.1.4.- ¿EXISTE UN TIPO DE MENSAJERO PARA CADA VARIEDAD DE
COMUNICACIÓN CELULAR?
Vale la pena mencionar aquí que las células son sumamente versátiles y eficientes,
de modo que una misma sustancia puede participar en varias de estas formas de
comunicación. Analicemos, por ejemplo, el caso de la adrenalina (o epinefrina).
Esta sustancia es una hormona producida por la médula de la glándula
suprarrenal (comunicación endocrina), pero también es un neurotransmisor que
actúa sobre células postsinápticas (neurotransmisión) y sobre la misma célula que
la liberó (comunicación autocrina en un sentido general).
Se podría pensar que la célula ha usado una misma sustancia para realizar
diferentes trabajos; de hecho así es, aunque esencialmente es uno solo: servir
como vehículo de comunicación celular.
Otro aspecto interesante es que una misma célula puede ser sujeto de varios
de estos tipos de comunicación.
2.1.6.- ¿CÓMO SON LOS MENSAJEROS CELULARES?
Las sustancias que participan como mensajeros celulares pueden tener una
naturaleza química muy variada; sin embargo, se pueden agrupar en tres clases
fundamentales: los lípidos (entre los que se encuentran los esferoides y las
prostaglandinas) los de naturaleza polipeptídica y las aminas.
Los esferoides son lípidos con una estructura química semejante a la del
colesterol (véase la figura 2); de hecho, se sintetizan en las diversas glándulas a
partir del colesterol. Entre los esferoides más importantes tenemos los siguientes: a)
las hormonas sexuales masculinas y femeninas, b) los esferoides producidos por la
corteza de las glándulas suprarrenales que regulan el metabolismo de la glucosa
(cortisol y cortisona) y el manejo de iones como el sodio y el potasio (aldosterona), y
c) una vitamina que es una pro-hormona: la vitamina D o calciferol <4>
colesterol
O
esüxma
OH
testosterona
En la figura 3 se ¡lustran las estructuras químicas del colesterol, de una hormona
sexual femenina y de una hormona sexual masculina. Estas hormonas se encargan
de la maduración del organismo para que pueda efectuar sus funciones
reproductivas; son en gran parte responsables de las diferencias que se observan
entre machos y hembras de una misma especie, es decir, del dimorfismo sexual.
No ocurre lo mismo si se administra colesterol u otra hormona, lo cual nos
lleva a una consideración importante. Si se observan las estructuras de la figura 2
se notará que existen muchísimas semejanzas; de hecho, a primera vista, las
fórmulas son muy parecidas, pero producen efectos muy diferentes, esto es, llevan
mensajes diferentes. Pensemos en la sutil capacidad de reconocimiento de las
células para lograr diferenciar estas substancias y que se produzcan los efectos
deseados.
Otro tipo de hormonas son los polipéptidos. Estos compuestos están
formados por la unión de muchos aminoácidos, los cuales se unen unos con otros
mediante un enlace que llamamos peptídico (de ahí el nombre de polipéptidos,
muchos enlaces peptídicos); cuando los polipéptidos son muy grandes (es decir,
que rebasan un cierto peso molecular) se les llama proteínas.
Dentro del grupo formado por los polipéptidos y las proteínas existen muchos
tipos diferentes de mensajeros, como la insulina, el glucagón, la hormona
antidiurética, la oxitocina, la angiotensina, los factores de liberación de las hormonas
hipofisiarias, las endorfinas, los factores de crecimiento y de transformación, etc.
Las células también tienen la capacidad de distinguir a todos estos mensajeros.
Esta capacidad puede llegar a ser tan exquisita como para poder diferenciar
el cambio en un solo aminoácido.
Esta capacidad de distinguir entre los muchos mensajeros puede ser
absoluta, como en los casos anteriores; o relativa, es decir; en un caso dado una
célula puede "confundir" a un mensajero "A" con uno "B", principalmente cuando las
cantidades del mensajero son grandes.
Otro tipo de hormonas son las aminas, compuestos que contienen nitrógeno
unido a dos hidrógenos (-NH2). Dentro de los mensajeros que son aminas hay
algunos aminoácidos como el glutámico, el aspáftico y la glicina, y productos del
metabolismo de aminoácidos, esto es, de su transformación en el organismo. Entre
estos últimos están las hormonas tiroideas, la adrenalina, la serotonina, la histamina
y la dopamina, entre otros. Además hay algunos compuestos sencillos como la
acetilcofina.
2.2.- SEGUNDO MENSAJERO
2.2.1.- RECEPTORES QUE SE ACOPLAN A PROTEÍNAS G
A estos receptores acoplados a proteínas G se los llama asi por la forma en que
funcionan: interactúan con componentes intermedios en el proceso, las proteínas G,
de las que platicaremos más adelante. Por su estructura, también se los llama
receptores de los siete dominios transmembranales. Empecemos por describir su
estructura general antes de pasar a su funcionamiento.
Estos receptores (cuya estructura se ilustra en la figura 5), podemos
imaginarlos como un hilo en el que hemos enhebrado muchas perlas. Cada perla
representa un aminoácido, los ladrillos con que se forman nuestras proteínas. Esta
larga hebra atraviesa la membrana plasmática en siete ocasiones.
Uno de los extremos, el extremo amino terminal de la proteína queda ubicado
en el exterior de la célula; si seguimos la hebra penetra en la membrana por el
primer segmento transmembranal, llega al interior celular y se dirige hacia fuera
formándose
un nuevo segmento transmembranal,
vuelve a entrar y así
sucesivamente hasta formar los siete dominios transmembranales y quedando al
extremo final el carboxilo terminal de la proteína en el interior. De tal forma que se
tienen: los dos extremos, siete segmentos transmembranales y las asas que los
unen tanto en su parte extracelular como en la intracelular (tres en cada caso, ver la
figura 4).
Así observamos a estos receptores vistos lateralmente. Si ahora ponemos
esos dominios transmembranales como columnas que atraviesan la membrana
plasmática, podremos imaginar su aspecto mirando al receptor desde afuera de la
célula (ver figura 5), como lo vería la hormona. Si miramos con cuidado, veremos
que entre las columnas se forma un espacio, una bolsita o nido, que es donde la
hormona se une en muchos de los casos.
FIGURA 4. Estructura de un receptor de la familia de los receptores acoplados a
proteínas G o de los siete dominios transmembranales. En la paite superior (A) se
ilustra una representación de estos receptores, en plano, sañalando su topología En la
parte inferior (B), se ilustra una representación del receptor en tres dimensiones, visto
desde la cara extracelular y señalando la zona de interacción con la hormona.
Este tipo de receptores es muy común, hay receptores de este tipo para
muchos de los neurotransmisores más conocidos y para muchas hormonas.
Podemos indicar, sólo a manera de ejemplos, que hay receptores de este tipo para
la adrenalina, la histamina, la serotonina, la adenosina, la angiotensina, la
vasopresina y muchas otras.
Es decir, se ha podido localizar el sitio de unión para el mensajero. Es
notable que no sólo receptores para hormonas, neurotransmisores y autacoides
tengan esta estructura.
Otros receptores que nos ponen en contacto con el mundo externo también
tienen esta estructura de siete dominios transmembranales. Asi, el receptor para la
luz, los receptores para diferentes olores. Es realmente maravilloso observar como
la naturaleza ha conservado ciertas estructuras bioquímicas fundamentales y las
usa para muy diversos fines.
Ahora bien, estos receptores para ejercer muchos de sus efectos se
comunican con enzimas que generan señales en el interior celular. Estas señales
son sustancias que se forman por la acción catalítica de las enzimas. Si a la
hormona se le llama mensajero, a la señal intracelular se le ha llamado segundo
mensajero.
Al proceso que se lleva a cabo desde el momento de la activación del
receptor hasta la formación del segundo mensajero se le llama transducción, porque
es la transformación de un tipo de señal en otra; es decir, de señal extracelular a
señal intracelular.
Estos segundos mensajeros son los encargados de iniciar una serie de
eventos que conducen a la propagación intracelular de la señal y finalmente a los
efectos fisiológicos que conocemos. Pasemos ahora a ver dos de los sistemas de
transducción mejor conocidos.(38)
2.2.2.- EL SISTEMA DE LA ADENILCICLASA
Durante los años sesenta el doctor Sutherland y sus colaboradores llegaron a la
conclusión de que bajo la ácción de algunas hormonas, como la adrenalina o el
glucagón, se formaba un compuesto en el interior de las células hepáticas que era
el responsable de los efectos producidos por las hormonas anteriormente
mencionadas. Se identificó este compuesto como el adenosin monofosfato (AMR)
cíclico .incluso se identificó a la enzima que los sintetiza, la adenilciclasa y la
reacción en la que esto se lleva a cabo.
En el año de 1965 a 1975 aproximadamente se mejoraron las técnicas para
cuantificarlo, se establecieron criterios para determinar si un efecto era mediado por
este segundo mensajero o no y se asoció la acción de muchísimas hormonas y
neurotransmisores a este segundo mensajero.
La ciencia, como todas las actividades humanas está sujeta a cambios.
Anteriormente bajo la acción de algunas hormonas se incrementan los niveles de
AMP cíclico en las células y que este compuesto continúa llevando el mensaje hasta
que se produce el efecto (esto se verá detalladamente más adelante). Tiempo
después se observó que algunas otras hormonas, a través de sus receptores,
producen un efecto opuesto, es decir, disminuyen los niveles de este segundo
mensajero.
En otras palabras se reconoció que muchas hormonas, neurotrasmisoras o
autacoides, actúan como moduladores; esto es, aumentando o disminuyendo los
niveles de AMP cíclico en el interior de la célula. Pero ¿cómo es que la acción de
una hormona puede producir estos efectos?
Al estudiar a la enzima que genera al AMP cíclico se observó que ésta se
localiza en las células de mamiferos, preferentemente en la membrana plasmática.
¡Vamos, igual que el receptor! Se pensó entonces que cada receptor tenía una
enzima adenilciclasa asociada; múltiples experimentos mostraron que la activación
simultánea de varios tipos de receptores que estimulan a la enzima no resultaba en
una acumulación aditiva del segundo mensajero.
Esto sugería que los receptores capaces de activar la adenilciclasa
comparten una poza común de la enzima, con la cual interactúan al desplazarse en
la membrana plasmática. Ahora sabemos que no se trata de una adenilciclasa sino
de una familia de enzimas, capaces de catalizar la formación de AMP cíclico.
Hemos aprendido que las adenilciclasa de la mayoría de los eucariontes son
enzimas membranales realmente grandes formadas por dos porciones similares
unidas.
Cada una de estas porciones tiene seis segmentos transmembranales y una
gran asa citoplásmica; es decir, la enzima tiene doce segmentos transmembranales
y dos grandes asas citoplásmicas (además de las pequeñas asas que unen a los
segmentos transmembranales). Es en esas grandes asas donde parece residir la
actividad catalítica.
Vale la pena mencionar que en algunas células, especialmente en
microorganismos, existen adenilciclasas con un solo segmento transmembranal e
incluso algunas citoplásmicas.(39)
2.2.3.- PROTEÍNAS G
El investigador Martin Rodbell, de los Institutos Nacionales de Salud de Estados
Unidos, y su grupo agregaron un tercer elemento al sistema de la adenilciclasa.
Usando preparaciones de membrana observaron que las hormonas no eran
capaces de activar a la ciclasa a menos de que se agregara GTP (guanosina
trifosfata, un nucleótido de guanina) al ensayo. Este investigador sugirió entonces
que no sólo se requerían al receptor y a la adenilciclasa para que se produjera la
activación de dicha enzima, sino que participaba un tercer elemento igualmente
localizado en la membrana: una proteína, que acopla al receptor con la
adenilciclasa.
Estas proteínas acopladoras han recibido el nombre de proteínas G (también
han sido llamadas proteínas N y G/F), por requerir para su funcionamiento
nucleótidos de guanina. El trabajo pionero de Rodbell fue continuado por estudios
detallados que han conducido a la purificación, reconstitución funcional, donación y
determinación de la estructura de las diversas proteínas G.
Varios grupos participaron en este enorme trabajo con un claro liderazgo del grupo
del doctor Alfred G. Gilman. Rodbell y Gilman compartieron el Premio Nobel en
Fisiología y Medicina en 1994.
Así como hay hormonas que activan y otras que inhiben a la ciclasa, se ha
demostrado que hay variedades de proteínas G: unas que actúan sobre la enzima
en forma activadora, llamadas Gs ( "s" por stimutation = estimulación), y otras que lo
hacen en forma inhibidora, llamadas Gi ("i" por inhibición).
En la figura 5 se presenta un modelo actual del sistema de la adenilciclasa.
Se tratará de explicar en forma sencilla su funcionamiento. Al acoplarse un agonista
a su receptor, este último sufre una modificación conformacional, de modo que
ahora ya es capaz de interactuar con su respectiva proteína G; si se trata de un
agente que activa a la adenilciclasa, su receptor se asociará con Gs; mientras que si
se trata de uno que inhibe a la ciclasa, su receptor lo hará con Gi.
Esto necesariamente implica que existe un reconocimiento selectivo en la
membrana plasmática; unos receptores actúan sobre Gs y otros con Gi. La
interacción del receptor activado con la proteína G respectiva hace que ésta pase a
la forma activada y a su vez modifique, ya sea que active o inhiba, a la enzima
adenilciclasa.
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FIGURA 5. Representación de la modulación de la actividad de la adenilciclasa por
hormonas (H) que interactúan con receptores de siete dominios transmembranales Los
receptores que activan a la adenilciclasa lo hacen a través de Gs y los que la inhiben a
través de Gi. Nótese que las proteínas G están formadas por tres componentes o
subunidades. (ATP=adenosina trifosfato.)
Resumiendo el proceso: el agonista hace que el receptor se active; éste, una
vez activado, hace que la proteina G también se active, y son precisamente estas
proteínas las que, en última instancia, regulan la actividad de la adenililciclasa,
estimulándola o inhibiéndola, según se trate de Gs o de Gi, respectivamente.
Existen varias isoformas de las proteínas Gs y Gi. No sabemos con precisión
por qué o para qué existe esta diversidad.
Sin embargo, en estudios muy elegantes en que se ha bloqueado la
expresión de algunas de las isoformas de estas proteínas ha sido posible ver que la
acción de ciertas hormonas o NT se bloquea parcial o totalmente.
Esto indica que esta heterogeneidad tiene significado fisiológico, es decir, que
algunos receptores “ prefieren” a ciertas proteínas G respecto a otras.
Como puede observarse en la figura 6 y 7 las proteínas Gs y Gi están
formadas por tres partes o subunidades, como las llamamos técnicamente; éstas
son: las subunidades alfa, beta y gamma. Las toxinas bacterianas atacan a las
subunidades alfa. Hace algunos años se pensaba que eran estas subunidades alfa
las únicas que tenían una acción para continuar la señal, ahora sabemos que tanto
las subunidades alfa como los complejos que forman las subunidades beta y
gamma son importantes para la acción global que se produce al activarse las
proteínas G.
No puede uno dejar de asombrarse y considerar nuevamente la posibilidad
de que, en un momento de la evolución, las células primigenias diseñaran
mecanismos de transducción para las señales extracelulares y que éstos se hayan
ido especializando, pero sin cambiar sus aspectos esenciales, en función de las
necesidades particulares de cada tipo celular.
Hagamos un resumen de lo dicho: el receptor, una vez activado, se va a
asociar con una proteína acopladora G, la cual pasa la información a la
adenilciclasa. Si el receptor es activador, se unirá con Gs y ésta activará a la
ciclasa, resultando en un aumento en la producción de AMP cíclico por la célula; si
por el contrario, el receptor es de tipo inhibidor, se unirá a Gi, la cual inhibe a la
ciclasa, y por tanto, la producción de AMP cíclico por la célula disminuye.
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FIGURA 6. Similitud entre la actividad de la adeniicidasa (parte superior de la figura) por
una hormona y la activación de la fosfodiesterasa del GMP cíclico por la luz (parte inferior
de la Figura). Nótese que los receptores para la hormona y la luz pertenecen a la familia de
los siete dominios transmembranales, que interactúan con proteínas G con tres
subunidades (tranductoras y que éstas a su vez modulan la actividad de enzimas
(efectores). Nótese también que en un caso (adenildclasa la enzima es integral de la
membrana, y en el otro (fosfodiesterasa) es una enzima que se asocia a la membrana.
Esta explicación es una gran simplificación de lo que sucede en la célula, ya
que, aunque de hecho Gs y Gi interactúan con la adeniicidasa, no significa que sea
lo único que se lleve a cabo en la realidad. Hace algunos años se pensaba en
sistemas totalmente lineales en la comunicación celular; esto es, un receptor activa
una proteina G que modula a un efector membranal como la adeniicidasa.
Por lo tanto la acción de una hormona en una célula determinada depende
del tipo de receptores, el tipo de proteínas G y el tipo de efectores que expresa.
Desde luego hay parámetros generales que se aplican a muchísimos tipos
celulares, pero en realidad hay que estudiar a cada uno de ellos, y como ya hemos
visto, esto puede variar según las condiciones fisiológicas o experimentales.
FIGURA 7. Representación del sistema de transducdón de ios fosfoinosítidos y el
calcio. (PIP2 = fosfatidil inositoi bifosfato; DG =diacilglicérido;PLC = fcsfoiipasa C.)
En este sistema de transducción no se genera un mensajero sino dos: El
inositol-1,4,5-trifosfato ( IP3 ) y los diacilglicéridos. El inositol-1,4,5-trifosfato ( IP3 )
libera al calcio, que podemos también considerar como segundo (en realidad tercer
mensajero) o factor de acoplamiento.^)
2.3.- GABA Y RECEPTORES
2.3.1.- PRINCIPALES RECEPTORES
Los receptores de los Neurotransmisores (NT) son complejos proteicos presentes
en la membrana celular. Los receptores acoplados a un segundo mensajero suelen
ser monoméricos y tienen tres partes: una extracelular donde se produce la
glucosilación, una intramembranosa que forma una especie de bolsillo donde se
supone que actúa el Neurotransmisor( NT) y una parte intracitoplasmática donde se
produce la unión de la proteina G o la regulación mediante fosforilación del receptor.
Los receptores con canales iónicos son poliméricos. En algunos casos, la
activación del receptor induce una modificación de la permeabilidad del canal. En
otros, la activación de un segundo mensajero da lugar a un cambio en la
conductancia del canal iónico.
Los receptores que son estimulados continuamente por un NT o por fármacos
(agonistas) se hacen hiposensibles (infrarregulados); aquellos que no son
estimulados por su NT o son bloqueados crónicamente (antagonistas) se hacen
hipersensibles (suprarregulados). La suprarregulación o infrarregulación de los
receptores influye de forma importante en el desarrollo de la tolerancia y
dependencia física. La retirada es un fenómeno de rebote debido a una alteración
de la afinidad o densidad del receptor.
Estos conceptos son particularmente importantes en el trasplante de órganos
o tejidos, en los que los receptores están deprivados del NT fisiológico por
denervación.
La mayoría de NT interactúan principalmente con receptores postsinápticos,
pero algunos receptores están localizados a nivel presináptico, lo que permite un
control estricto de la liberación del NT.
Los receptores colinérgicos se clasifican en nicotínicos N1 (en la médula
adrenal y los ganglios autónomos) o N2 (en el músculo esquelético) y muscarínicos
m1 (en el sistema nervioso autónomo, estriado, corteza e hipocampo) o m2 (en el
sistema nervioso autónomo, corazón, músculo liso, cerebro posterior y cerebelo).
Los receptores adrenérgicos se clasifican en A1 (postsinápticos en el sistema
simpático), A2 (presinápticos en el sistema simpático y postsinápticos en el
cerebro), b1(en el corazón) y b2 (en otras estructuras inervadas por el simpático).
Los receptores dopaminérgicos se dividen en D1, D2, D3, D4 y D5. D3 y D4
desempeñan un papel importante en el control mental (limitan los síntomas
negativos en los procesos psicóticos) mientras que la activación de los receptores
D2 controla el sistema extrapiramidal.
Los receptores de Ácido gama-aminobutírico( GABA) se clasifican en GABAa
(activan los canales del cloro) y GABAb (activan la formación del AMP cíclico). El
receptor GABAa consta de varios polipéptidos distintos y es el lugar de acción de
varios fármacos neuroactivos,
incluyendo las benzodiacepinas, los nuevos
antiepilépticos (p. ej., lamotrigina), los barbitúricos, la picrotoxina y el muscimol.
Los receptores serotonínórgicos acido 5-hidroxitriptófano (5-HT) constituyen
al menos 15 subtipos, clasificados en 5-HT1 (con cuatro subtipos), 5-HT2 y 5-HT3.
Los receptores ácido 5-hidrixiacético 5-HT1A, localizados presinápticamente en el
núcleo
del
rafe
(inhibiendo
la
recaptación
presináptica
de
5-HT)
y
postsinápticamente en el hipocampo, modulan la adenilato-ciclasa.
Los receptores 5-HT2 Lo calizados en la cuarta capa de la corteza cerbral.
Los receptores 5-HT3 se localizan presinápticamente en el núcleo del tracto
s o lita rio s
Los receptores de glutamato se dividen en receptores ionotropos de N-metild-aspartato (NMDA), que se unen a NMDA, glicina, cinc, Mg++ y fenciclidina (PCP,
también conocido como polvo de ángel) y producen la entrada de Na+, K+ y Ca++; y
receptores no-NMDA que se unen al quiscualato y kainato.
Los canales no-NMDA son permeables al Na+ y K+ pero no al Ca++. Estos
receptores son excitador.
Los receptores opiáceos (de endorfina-encefalina) se dividen en m1 y m2 Los
receptores S, actualmente se clasifican como no -opiáceos se unen a la PCP y se
localizan fundamentalmente en el hipotálamo.
GABA
(modalo hipolétco)
ESTUDIO DE LA MODULACION DE LOS RECEPTORES DE GABAa
GLICINA POR ETANOL Y PROTEÍNAS DE TRANSDUCCION DE SEÑALES.
Los receptores GABAA y glicina juegan un importante papel inhibitorio en el
cerebro, tronco encefálico y médula espinal. Modificación farmacológica de estos
receptores por drogas (benzodiazepinas, etanol y toxinas) llevan a un amplio rango
de efectos que varían de sedación y relajación muscular a convulsiones, arresto
respiratorio y muerte. Los receptores están regulados por mecanismos fisiológicos
como la maduración neuronal, la que afecta significativamente su eficacia inhibitoria.
La forma del receptor de glicina que predomina al momento de nacer no une con
alta afinidad al antagonista estricnina.
Otra forma del receptor de glicina, posiblemente la forma expresada en el
adulto, demuestra una alta afinidad de unión por estricnina. Es a esta última forma
del receptor de glicina a la que se ha denominada "adulta". Pretendemos identificar
como el desarrollo neuronal cambia propiedades fisiológicas y farmacológicas de los
receptores- receptor. Se ha demostrado que la subunidad ( del receptor de glicina,
en neuronas intactas de la médula espinal, puede ser fosforilada en respuesta a la
presencia de activadores de creatín fosfocinasa( PKC o PKA, las cuales promueven
efectos funcionales opuestos.
El
receptor
de
GABA,
también
puede
ser fosforilado
y afectado
funcionalmente por proteínas kinasas. Es nuestra intención conocer como estas y
otras proteínas kinasas afectan la función de los receptores. La función
electrofisiológica de los receptores cerebrales de tipo GABAa y espinales de glicina
en mamíferos son potenciados por etanol.
Sin embargo, los mecanismos celulares y moleculares por los cuales etanol
potencia estos receptores son desconocidos. En nuestras investigaciones en los
últimos años hemos caracterizado el efecto de etanol sobre los receptores de
GABAa en neuronas de rata y ratones.
De estos estudios hemos aprendido que el etanol, al contrario de las
benzodiacepinas y barbitúricos afecta a este tipo de receptores GABA, cambiando
su eficacia más que su afinidad a GABA. Estamos explorando la posibilidad que el
efecto del etanol es mediado por cambios en la actividad de una proteína de
intracelular que regule el receptor.
Por último, debido a la relevancia de estos receptores inhibitorios en el área
de descubrimiento y desarrollo farmacológico.
La modificación en la fortaleza de las conexiones sinópticas es una variable
crítica que contribuye en varios aspectos al funcionamiento del sistema nervioso,
incluyendo al aprendizaje, a la memoria y en algunas neuropatologías. Cualquier
modelo que presente una modificación sostenida en la respuesta sinóptica
representa la posibilidad de analizar los mecanismos plásticos y adaptativos del
sistema nervioso, así como el efecto de ciertas drogas de uso psiquiátrico sobre
estos mecanismos o de sus características bajo condiciones patológicas.
Con respecto a la fase de mantenimiento, hay controversia acerca de si los
mecanismos resposables de la persistencia del fenómeno son exclusivamente
presinápticos, postsinápticos o si comprenden a ambos sitios de la sinapsis,
aunque, al parecer, esta última opción es la más viable.
En múltiples investigaciones se ha referido que la inducción o el
mantenimiento de la potenciación a largo plazo
(LTP del inglés Long-term
potentiation) pueden verse alterados bajo diversas situaciones: ya sea por la
presencia de agonistas o antagonistas del glutamato del GABA, de la estructura
anatómica donde se estudia o por los parámetros de estimulación eléctrica utilizada
para la inducción.
En aspectos relacionados con la práctica clínica se ha señalado que la LTP
puede modificarse por sustancias empleadas en la farmacoterapia psiquiátrica, en
modelos experimentales de epilepsia, o que algunos de los mecanismos celulares
importantes en la LTP se presentan alterados mientras que otros se preservan en el
cerebro de pacientes con trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de
Alzheimer.
Dada la relevancia de la LTP en el esfuerzo por comprender los mecanismos
plásticos del sistema nervioso central, la presente revisión ofrece una selección de
las evidencias sobre los mecanismos pre y postsinápticos que intervienen en la
inducción y el mantenimiento de tan interesante fenómeno, así como de la posible
relación entre la LTP y algunas neuropatologias.(i)
Factores neuroquímicos. En la década de los 60 surgieron formulaciones
teóricas sobre los mecanismos neuroquímicos subyacentes a los trastornos del
ánimo, en relación a los efectos antidepresivos de los agentes tricíclicos y de los
inhibidores de la monoaminooxidasa, ambos descubiertos fortuitamente. Estos
hallazgos, sumados al dramático efecto depresógeno de la reserpina, condujo a la
hipótesis de déficit o exceso de aminas biogénicas para explicar depresión o mania,
respectivamente.
2.3.2.- POSTSINAPTICOS
Los factores postsinápticos incluyen la regulación de la función y unión a receptores,
acoplamiento de los receptores y de las proteínas G, sistemas de segundos
mensajeros y de fosforilación de proteínas, liberación de calcio intracelular,
regulación de canales iónicos, expresión génica, síntesis proteica y otras funciones
celulares.
Todos los antidepresivos elevan, a través de diversos mecanismos, la
concentración de monoaminas o serotonina a nivel sinóptico, fenómeno que ocurre
de inmediato. La demora observada en el comienzo de la respuesta clínica para
todos
los
agentes
antidepresivos
conocidos,
sugiere
que
alteraciones
compensatorias de los receptores a ambos lados de la hendidura sinóptica tienen
mayor relevancia que el aumento agudo en la disponibilidad de neurotransmisores.
Una disminución en la sensibilidad de los receptores beta-adrenérgicos
postsinápticos
parece
ser
común
a
virtualmente
todos
los
tratamientos
antidepresivos eficaces. Se ha propuesto que también serían relevantes cambios de
sensibilidad
en
receptores
postsinápticos
serotoninérgicos,
como
también
receptores presinápticos adrenérgicos tipo alfa 2, estos últimos involucrados en el
control de la liberación tanto de norepinefrina como serotonina presináptica.
La existencia de antidepresivos puramente noradrenérgicos (desipramina o
maprotilina), otros puramente serotoninérgicos (paroxetina) e incluso algunos
dopaminérgicos (nomifensina, bupropión o amineptino), ha llevado a plantear
sendas
hipótesis
con
particular énfasis
en
un
determinado
sistema
de
neurotransmisión.
Otras evidencias sugieren que una hiperactividad del sistema colinèrgico o
una hipoactividad del sistema GABAérgico tendrían papeles etiopatogénicos
significativos en el trastorno depresivo mayor. De cualquier forma, parecen ser
consustanciales a la actividad antidepresiva los cambios beta-adrenérgicos
postsinápticos, cambios presinápticos de autoreceptores alfa-adrenérgicos y
serotoninérgicos y aparentemente una transmisión serotoninérgica aumentada.
La abundante información sobre neurotransmísores y sus metabolitos en
orina, plasma y líquido cefaloraquídeo, como también las mediciones de receptores
adrenérgicos o serotoninérgicos periféricos, ha generado datos a menudo
contradictorios,
por
lo que
una
cabal
comprensión
de
los mecanismos
neuroquímicos presentes en los trastornos del ánimo es un desafío para el futuro.
La estimulación del receptor de dopamina altera la frecuencia postsináptica
de impulsos aunque es posible que estímulos externos e internos modulen la
liberación de dopamina de forma dinámica en el estado normal, los efectos
beneficiosos de la terapia de reemplazo en la epilepsia (EP) sugieren que la
estimulación tónica no fisiológica de los receptores de dopamina puede regular los
sistemas postsinápticos de manera similar.
Las primeras investigaciones sobre los efectos de la administración de
agonistas de los receptores de dopamina se centraron en la posibilidad de que el
nivel tónico de estimulación tuviera un papel importante en la regulación de la
actividad del globo pálido (GP), el núcleo subtalámico (NST), la substancia nigra
pars reticulata (SNPR) y el núcleo entopeduncular (NEP, homólogo murino del globo
pálido interno).
Las hipótesis evaluadas se basaron comúnmente en el modelo del circuito
dual de los ganglios básales. Esto lleva a predecir que la estimulación de los
receptores de dopamina regula la actividad locomotora al afectar el nivel de señales
inhibitorias que van de estos ganglios al tálamo.
Dicho modelo postula que la dopamina actúa, principalmente, inhibiendo la
actividad en la vía denominada indirecta a través del estímulo de los receptores D2
de las neuronas estriatales que se proyectan al GP. A su vez, aumenta la actividad
de la vía directa a través de la activación de los receptores D1 de neuronas
estriatales que se proyectan a la SNPR y el NEP.
Las investigaciones con agonistas y antagonistas selectivos de los receptores
D1 y D2 han confirmado que ambos tipos de receptores contribuyen a los efectos de
los agonistas sobre estas oscilaciones <8>
2.3.3.- EL COMPARTIMIENTO POSTSINÁPTICO
Cuando el neurotransmisor liberado por la presinapsis alcanza la membrana
postsináptica se combina con receptores específicos allí localizados. Entonces
pueden suceder tres cosas:
a)
aumentar la permeabilidad a cationes (usualmente el Na+, a veces
el Ca2+), lo que produce una despolarización, llamado potencial
postsináptico excitador (PPSE) o, en el caso del músculo
esquelético, potencial de placa motriz;
b)
aumentar
la permeabilidad membranal a aniones (moléculas
cargadas negativamente, como el cloro), lo que producirá una
estabilización
del
potencial
de
membrana
o
incluso
una
hiperpolarización, es decir, un potencial postsináptico inhibidor
(PPSI). En otras palabras, el potencial de reposo conservara sus
valores
normalmente negativos o incluso los
aumentará (véase la figura IV I ); y
C.
aumentar selectivamente la permeabilidad a iones de K+. Este
aumento de la permeabilidad provoca que el K+ salga de la célula
(pues es allí donde se encuentra más concentrado), lo que conduce
a una hiperpolarización o estabilización de la membrana, o sea, a un
PPSI. De esta manera, un neurotransmisor puede excitar la
membrana postsináptica (generando un PPSE) o inhibiría (con un
PPSI).
Mucho de lo que conocemos sobre la sinapsis lo hemos averiguado gracias
al estudio de la unión neuromuscular, llamada también placa motriz, esto es el sitio
donde el nervio hace contacto con el músculo; el neurotransmisor que allí se libera
es la acetilcolina.
Sabemos que justo en este sitio existe una acumulación de receptores de
esta sustancia. La ocupación del receptor muscular da lugar a la contracción de las
fibras musculares. El bloqueo del mismo produce parálisis. En la actualidad
sabemos que el nervio motor no sólo produce contracción muscular, sino que
también provee al músculo de factores necesarios para su conservación (factores
tróficos).
En ausencia de ambos el músculo se atrofia (las fibras musculares van
muriendo) en forma irreversible.
Como vemos, los efectos netos producidos por un neurotransmisor se deben
a flujos iónicos pasivos, de acuerdo con los gradientes de concentración de los
mismos. Los cambios de la permeabilidad de los canales a través de los cuales
estos iones se desplazan están regulados por receptores especializados que se
localizan en la membrana postsináptica.
Existen muchos tipos de receptores. Los que hemos mencionado hasta ahora
se conocen como receptores ionotrópicos, por su afinidad o relación con iones.
Existen otros receptores llamados metabotrópicos, por tener relación con el
metabolismo celular, es decir, con moléculas presentes en el interior del
compartimiento postsináptico encargados de funciones intracelulares (versus las
puramente membranales de los ionotrópicos).
Frecuentemente, la ocupación de estos receptores da lugar a movilización del
calcio, el cual activará diversas enzimas.
Cuando decimos receptor nos referimos a proteínas. Se trata de moléculas
compuestas por cadenas de aminoácidos que forman enlaces entre sí. Al establecer
estos enlaces se crean cavidades y protuberancias, que pueden constituir
receptores para sustancias que tengan la forma correspondiente (como un listón
que se dobla sobre sí mismo varias veces).
Es como si el neurotransmisor fuera una llave que pudiera abrir o cerrar una
cerradura, y ésta sería una proteina que acepta sólo un tipo de llave. Si la llave
adecuada entra bien en la cerradura, ésta podrá activarla. Si esta llave sólo entra un
poco, impedirá que otra llave entre y, por tanto, actuará como un antagonista.
Recientemente se ha observado que los receptores ionotrópicos se organizan
en familias de proteínas con semejanzas estructurales y pequeñas diferencias que
les permiten interactuar con diferentes transmisores. En esta familia encontramos
los receptores a la acetilcolina, al gama- aminobutirato (GABA), a la glicina y a otros
aminoácidos que veremos en detalle más adelante.^
El neurotransmisor termina su efecto cuando su concentración disminuye.
Esto puede lograrse por la recaptación del neurotransmisor en la terminal
presináptica, como habíamos visto, por ataque enzimàtico a nivel de la hendidura
sinóptica o por su captación por las células gliales, que consideraremos como parte
del tercer compartimiento sinóptico: el transináptico.
2.3.4.- PRESINAPTICOS
Factores presínáptícos incluyen la regulación de los niveles y la captación de
precursores de neurotransmisores y la síntesis, almacenamiento, liberación,
recaptura y degradación de neurotransmisores.
En la neurotransmisión la célula presinaptica libera ala mensajero para que
este actúe sobre la célula postsinaptica; ahora bien, este mismo mensajero va a
actuar sobre la célula presinaptica (o sea aquella que lo liberó) para avisarle que
todavía hay neurotransmisor en el espacio sinóptico y así evitar una nueva descarga
de mensajero.
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CAPITULO III
SISTEMA DE TRANSMISI ÓN SINÁPTICA
El cerebro humano posee aproximadamente diez mil millones de neuronas y cada
una de ellas establece contactos funcionales con cientos de otras neuronas.
Puesto que las funciones cerebrales son el resultado de una integración armónica
coordinada de sus múltiples núcleos neuronales, es evidente que el funcionamiento
de esos millones de contactos interneurales llamados sinapsis constituyen el
mecanismo clave de la fisiología del sistema nervioso ( S N ).
Las sinapsis presentan un elemento presináptico que lo recibe y un espacio
sinóptico que lo espera y que en el caso de la sinapsis eléctrica, es prácticamente
inexistente. La sinapsis de acuerdo con el sitio anatómico en el que se establecen,
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i ser de varios tipos: axosomáticas, axodendriticas y axoaxónicas, siendo las
dos primeras las más frecuentes.
Axodendriticas.- transmiten información desde el axón de una célula a la
dendrita de otra.
Axosomáticas.-transmite información desde el axón de una hasta el soma de
otra.
Axoaxónica.-transmite información desde el axón de una célula hasta el axón
de otra, ( se observa en inhibición presináptica ).
Los dos tipos más generales de sinapsis que se conocen: Las sinapsis
eléctricas y las sinapsis químicas.
En las primeras el espacio que existe entre la terminal axónica de las
neuronas
presinápticas
y
la membrana de
la
neurona
postsináptica es
suficientemente pequeño como para permitir que el impulso nervioso ( potencial de
acción) que llega a la terminal a lo largo del axón se transmita a la neurona
postsináptica por continuidad, debido a esto la corriente puede transmitirse en
ambos sentidos.
En contraste tas sinápsis químicas, el espacio es mucho mayor por lo cual ta
corriente no puede transmitirse por mecanismos eléctricos.
En estas sinápsis que además difieren de las eléctricas en que la terminal
presináptica posee pequeñas vesículas llamadas vesículas sinópticas, la llegada del
impulso nervioso a la terminal presináptica origina que se libere una sustancia
química para esa sinápsis, un Nt la cual interaccionará específicamente con una
molécula receptora en la membrana de la neurona postsináptica.
Según las características químicas del Nt y del receptor como resultado de
esta interacción se abrirán canales en la membrana para sodio ó para cloro.
En el primer caso la neurona postsináptica se despolariza y por consiguiente
se excitará y generara un potencial de acción, mientras que en el cloro la neurona
se hiperpolarizará y como consecuencia se hará menos excitable, es decir se habrá
inhibido.
3.1.INHIBID0R
Sínapsis gabaérgicas
Al revisar las alteraciones neuroquímicas de las epilepsias se podrían tocar muchos
aspectos de las neuronas por ejemplo, las modificaciones que ocurren durante las
descargas neuronales en el metabolismo energético el adenosin trifosfatasa
(ATPasa) de lidio-potasio o en la composición fosfolipídica de las membranas
celulares. Sin embargo, en la actualidad el foco de atención más interesante para la
neuroquimica es el de las alteraciones en la función sinóptica ya que esta constituye
el proceso central de la comunicación Inter.-neural y por lo tanto el funcionamiento
del SNC. Esto se pone más clara mente de manifiesto cuando se considera que la
actividad de los circuitos neuronales depende del equilibrio entre la sinapsis
inhibidora y excitadora; si se incrementa la actividad de las segundas o disminuye
las de las primeras habrá una hiperexcitabilidad, que es una de las características
definitorias de la aparición de la epilepsia s
Los dos sistemas de trasmisión sinóptica predominantes en el mantenimiento
del equilibrio mencionado, sin que esto quiera decir que no participa ningún otro NT,
son la trasmisión inhibidora mediada por el GABA y la trasmisión excitadora
mediada por el ácido glutámico. De aquí que sea importante considerar
las
alteraciones en estos dos sistemas de transmisión sinóptica y su relación con las
epilepsias. Dado que estas alteraciones pueden ocurrir en los mecanismos
presinapticos o en los postsinapticos, es conveniente revisar cada uno de ellos. Por
otra parte puesto que los movimientos de calcio a través de la membrana neuronal
son determinantes de algunos pasos de la trasmisión sinóptica tanto a nivel precomo postsinaptico y además un incremento de calcio en el interior de las neuronas
párese jugar un importante papel en la generación de las descargas epilépticas.
En la sinapsis glutamaergicas el glutamato, formado a partir de intermediarios
del ciclo de krebs o de la glutamina, es liberado por estimulación de la terminal
presinaptica. En contraste, en la sinapsis gabaérgicas el glutamato sirve como el
precursor inmediato del GABA mediante la reacción catalizada por el glutamato
descarboxilasa (GAD).
Un examen de la sinapsis GABAérgicas permite concluir que es posible
disminuir la eficacia de su funcionamiento, y por lo tanto producir una desinhibición
de la neurona postsinaptica correspondiente, mediante algunos de los siguientes
mecanismos: a) disminución de la actividad de la GAD, B) bloqueo del receptor
postsinaptico c) daño de la neurona GABAérgica d) disminución de la liberación de
GABA, por otro lado un aumento en la eficacia de la sinapsis glutamatérgicas, y por
tanto una hiperexcitación, se podrá producir por un incremento en la liberación del
glutamato, o mediante una activación de su receptor postsinaptico.
3.2 EXCITADOR
sinapsis excitadoras glutamatérgicas y las inhibidoras gabaergicas.
Actuando sobre una misma neurona. En la reacción postsinaptica, el complejo
receptor-ionóforo de cloro deja pasar a este anión como una respuesta a la unión de
GABA y la neurona se hiperpolariza. En contraste, la unión de glutamato a sus
receptor produce dos tipos de respuestas:
La apertura de canales de sodio asociados ai receptor NMDA, o de canales
de sodio asociados al receptor tipo no-NMDA.
En el primer caso de la célula aumenta su excitabilidad y genera los
potenciales de sodio y el segundo de la neurona despolarizada, lo cual trae como
consecuencia la apertura de los canales de calcio sensibles a voltaje (CCaSV) de la
membrana somática, principalmente los tipos L, sensibles a las dihidropiridinas, y a
la entrada de calcio incrementa aun mas la excitabilidad.
Todos los conectores postsinapticos al glutamato, que por cierto son también
sensibles al aspartato y a otros aminoácidos acidicos (llamados por eso
aminoácidos excitadores), se clasifican en dos grandes tipos, sobre la base de sus
propiedades farmacológicas: receptores NMDA y no no-NMDA. El receptor NMDA
reconoce específicamente al ácido N-metil-D-espartico y esta asociado a un canal
de sodio. En cambio, existe el menos tres subtipos de receptores no-NMDA, que
reconoce a distintas drogas excitotóxicas y en general están asociados a un canal
de sodio. De estos subtipos, el que mas interesa para nuestra discusión es el que
reconoce al ácido kainico m
CAPITULO IV
FUNCIONAMIENTO DE LA SINAPSIS DESE EL PUNTO DE
VISTA NEUROQÍMICO
4.1 GLUTAMATÉRGICA
La poza del glutamato puede ser liberado en forma dependiente de calcio puede
provenir de intermediarios del ciclo de krebs particularmente el alfa cetoglutarato o
bien de la glutamina mediante la reacción catalizada por la glutaminasa. El
glutamato liberado es recuperado por la propia terminal o por células guíales
mediante un transporte activo dependiente de sodio. En la glia la glutamina
sintetasa (GS) forma glutamina a partir del glutamato y esta es transportada a la
terminal y sirve como precursora del glutamato liberable.
Los mecanismos de los que depende el equilibrio entre la excitación por
sinapsis glutamatérgicas y la inhibición por sinapsis gabaérgicas, así como el papel
del calcio en la pre y en la postsinapsis.
El receptor postsinaptico al GABA conocido como receptor GABAa
para
diferenciarlo del GABAB el cual parece ser presinaptico y tiene propiedades
farmacológicas diferentes, es de naturaleza ionotropica, es decir está intimamente
asociado a un canal ionico y no esta acoplado a sistemas de segundos mensajeros.
Este canal es de tipo aniónico y permite el paso de cloro, por lo que cuando se abre
la neurona se hiperpolariza y por lo tanto se inhibe. Las drogas que funcionan como
antagonistas del receptor GABAa
o
de su canal asociado, como la bicuculina y la
picrotoxina, respectivamente, son como era de esperarse potentes agentes
convulsionantes (31)
4.2 GABAÉRGICAS
El GABA es sintetizado por la descarboxilación del glutamato catalizada por la GAO.
Esta enzima puede estar soluble en el citoplasma de la terminal y alimentar una
poza de GABA que es liberado mediante el mecanismo de pendiente de calcio, sin
embargo otra población de GAO puede unirse a la membrana presinaptica, unión
que depende de la presencia de cationes como el calcio o el potasio( este catión no
se m uestra), de tal modo que la liberación de GABA ocurre de manera acoplada a
su síntesis. El GABA liberado por cualquiera de estos mecanismos puede ser
recuperado por la terminal o por las células gliales mediante un transporte activo
que depende de sodio y cloro y después metabolizado mediante una reacción de
transaminación con alfa cetoglutarato catalizada por la GABA- transaminasa
(GABA-T).
En esta reacción se forman semialdehido succínico (SSA) y glutamato, el
cual en la glia puede utilizarse para forma glutamina, precursora a su vez de
glutamato en la terminal.^)
CAPITULO V
METABOLISMO DEL GABA
5 . 1 ÁCIDO GAMA-AMINOBUTIRICO ( GABA ).
Es el
neurotransmisor más distribuido en el cerebro. Es sintetizado del ácido
glutámico por la eliminación de un grupo carboxilo. Está dispersado por todo el
sistema nervioso, pero especialmente concentrado en la sustancia nigra, el globo
pálido y el hipotálamo. El ácido gama-aminobutírico (GABA) es un neurotransmisor
inhibidor mayor. No pasa la barrera hematoencefálica ni el ácido glutámico, ni el
GABA pueden llegar al sistema nervioso del exterior. El GABA tiene que ser
sintetizado en el cerebro.
Diversos padecimientos se han relacionado con alteraciones funcionales del
GABA. Por ejemplo, se ha informado que en la corea de Huntington los niveles del
GABA en los ganglios básales están reducidos. El estado hipogabaérgico está
relacionado con una deficiencia de decarboxilasa ácida glutámica, que es la enzima
que media la conversión de ácido glutámico en GABA. Es un neurotransmisor
inhibidor; asimismo, se sabe que diversos tipos de crisis convulsivas son el
resultado de la disminución de la concentración del GABA en el cerebro.
Alteraciones del GABA, han sido encontradas también en la esquizofrenia y en la
demencia senil.
El metabolismo del GABA, el principal NT inhibidor del cerebro , requiere la
cooperación de la glia y de las neuronas gabaérgicas. La glutamato descarboxilasa,
encontrada en las neuronas gabaérgicas, cataliza la conversión exergonica del
glutamato a GABA. la glutamato descarboxilasa contiene fosfato de piridoxal como
cofactor.
El GABA se forma por acción de la descarboxilasa glutamica que elimina
como CO2 el carboxilo del glutamato. Desde el punto de vista degradativo el GABA
se transforma en semialdehido succinico, entra como succinato en el ciclo de krebs
y ahí, junto con el oxaloacetato y el alfacetoglutarato provenientes del metabolismo
52
del aspartato y del glutamato es oxidado hasta CO2 Y H2 O. Puede sufrir
transaminación ¡soergonica para producir succinato semialdehido. Después de una
reacción con NAD+, el semialdehido es convertido a succinato.
La glia que son las células del soporte del sistema nervioso central, no
transmite un potencial de acción después de su liberación de una neurona, el GABA
se difunde en forma postsináptica, interactúa con su receptor e hiperpolariza a las
células postsinápticas.
El GABA se difunde por la región sináptica y es tomado por las neuronas
gabaérgicas o la Glia. Las vesículas de la neuronas gabaérgicas pueden tomar
GABA de citoplasma y subsecuentemente liberarlo otra vez por exocitosis
dependiente del calcio.
El metabolismo del GABA por la glia es mas complicado.
La glia convierte el GABA a succinato semialdehido en una reacción
isoergónica catalizada por la GABA transaminasa. El alfa cetoglutarato y el
glutamato son respectivamente, el otro reactante y el producto.
El glutamato es el principal aminoácido excitatorio en el encéfalo . Después
de interactuar con sus receptores la acción del glutamato se termina por absorción
de alta afinidad dependiente de sodio.
La mayor parte del glutamato es tomado por la glia, convertido a glutamina en
una reacción exergonica catalizada por la glutamina sintetasa, y la glutamina es
transportada a la neurona. Algo de glutamato es tomado directo por las células que
lo liberaron.
El glutamato es generado mediante la aminación reductiva del alfa
cetoglutarato, catalizada por la deshidrogenasa glutamica y el aspartato por
transaminación con glutamato, este puede ser transportado a vesículas y vuelto a
liberar. Después de la hidrólisis exergonica de la glutamina a glutamato catalizada
por la glutaminasa, se sintetiza GABA en una reacción que incluye a la glutamato
descarboxilasa.
La actividad de la glutamina sintetasa es muy alta en el encéfalo. Después de
descubrir su participación en el metabolismo del GABA se aclara el papel de la gran
actividad de la glutamina sintetasa en el sistema nervioso central.
Hay dos tipos de receptores de GABA denominados GABAa Y GABAb .El
receptor GABAa, que es la forma prevalente, funciona como canal del cloro
controlado por ligando. El incremento de la conductancia del cloruro del exterior al
interior de la neurona produce hiperpolarización ( un potencial
electromotriz
intracelular) y disminuye la excitabilidad nerviosa. E I receptor GABAa contiene dos
sitios de unión a GABA. El receptor consta hasta de cinco diferentes sub-unidades
llamadas alfa, beta .gamma, delta y omega .Cada sub-unidad tiene cuatro
segmentos transmenbrana y se parece al receptor nicotínico de la acetilcolina.
El receptor GABAb esta unido a proteínas G entre los blanco de acción de
estas proteínas G se encuentra la adenilciclasa que es inhibida, y los canales de
potasio y calcio. De los aminoácidos inhibidores mencionados. El GABA tiene una
localización casi exclusiva en el SNC, mientras que la glicina se encuentra en
medula espinal y en periferia. El GABA fue descubierto en forma independiente por
Roberts Awapara en 1950. Kuffler y Edwards demostraron su papel como NT en la
sinapsis de
algunos crustáceos. Por ultimo, Obata t Takeda comprobaron su
presencia en el cuarto ventrículo después del estimulo de las células purkinje (30)
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5.2.- SÍNTESIS DEL ÁCIDO GAMA-AMINOBUTIRICO (GABA)
Desde un punto de vista simplista ,el precursor del GABA es la glucosa, aun que in
vivo el piruvato y otros aminoácidos también sirven como precursores ya que todos
ellos interviene en el ciclo de Krebs. La síntesis del GABA se lleva acabo por un
corto circuito que se explica a continuación.
El primer paso es la transmisión del alfa cetoglutarato, que lo convierte en
ácido glutamico. Luego este se descarboxila por la dexcarboxilasa glutamica (DG)
para formar la GABA. En su fase catabòlica este se somete a la transaminación por
la transaminasa de GABA (GABA-T) para formar el semialdehido succinico ; no
obstante, esta reacción se lleva acabo si el alfa-cetoglutarato acepta el grupo amino.
Ello lo transforma de nuevo en glutamato, que es el precursor de GABA. El
semialdehido succinico de oxida por la deshidrogenasa del semialdheido succinico
(DHSAS). El corto circuito del GABA es un sistema de asa cerrada en el que no se
pierde energía otro precursor del GABA es la glutamina. Una vez que el GABA se
libera, la neuroglia lo captura y allí se lleva acabo una transaminación similar a la
GABA-T, sin embargo, el glutamato no puede transformarse en GABA por la falta de
DG en la glia. Este glutamato se transforma en glutamina por acción de la sintetasa
de la glutamina (SG ); este sustrato pasa a la terminal presinaptica, donde la
glutamina se transforma en glutaminato ( convertasa de glutamina ) de esta manera
el ácido gamma-aminobutírico se recicla.
LA gaba-T y la DHSAS están unidas a la mitocondria. La convertasa
deglutamina y la SG solo se encuentra en la glia, mientras que la DG se localiza
solo en las neuronas. Se han descrito otras rutas sintéticas del GABA en el SNC;
pueden formarse a partir de putrecina o del gamma-hidroxibutirato a su vez el GABA
puede ser precursor de otras sustancias, como gamma-hidroxibutirato etc.
La enzima limitante de la síntesis del GABA es la descarboxilasa glutamica.
Tiene un peso molecular de 85000 y requiere fosfato de piridoxal como
cofactor. La constante de Michaelis (Km) para el glutamato es de 0.7 mmol y de
0.05mm para el fosfato de piridoxal. Por lo tanto en condiciones normales, la enzima
se encuentra saturada, tanto por su cofactor como por el sustrato. Esta enzima se
localiza básicamente en el citosol de las terminales nerviosas. También se supone
que existe como apoforma y haloforma, con un enlace fuerte al fosfato de piridoxal.
Ya se purifico también la GABA- T tiene un peso molecular de 10900 y al
igual que la DG requiere como factor al fosfato de piridoxal la Km para el GABA es
de 1.1 mmol. Es posible que la disponibilidad del alfa cetoglutarato juegue un papel
muy importante en el catabolismo del GABA. Ello requiere importancia particular
cuando cesa la respiración porque el ciclo de krebs depende del metabolismo
aerobio y los niveles de alfacetoglutarato disminuyen con rapidez durante la anoxia.
Ya que el GABA no puede destruirse y que la DG es una enzima anaerobia, los
niveles post-mortem del GABA se incrementan en forma exponencial.
En seguida se mencionan algunas evidencias que señalan al GABA como NT
inhibidor. El estimulo de las células purkinje produce hiperpolarización de las células
postsinapticas; la liberación del GABA aumenta la conductancia del cloro en la
membrana
postsinaptica.
La
picrotoxina
y
la
bicuculina,
antagonista
del
GABAérgicos, bloquean los efectos de este NT, mientras que la estricina, que actúa
sobre los receptores para glicina, no bloquean el efecto del GABA. La estimulación
de las células purkinje produce la liberación del ácido gamma-aminobutírico.
5.3.- NEURONA GABAÉRGICA
En relación con las bases neuroquímicas, hay que tener en cuenta que la
neurotransmisión química es el proceso mediante el cual una neurona libera una
molécula neurotransmisora (primer mensajero), que se une al receptor de otra
neurona para facilitar la transmisión del impulso nervioso. Previamente se habrá
producido la síntesis del
neurotransmisor en el
polo presináptico y su
almacenamiento en las vesículas sinápticas.
Se han descrito numerosas sustancias neurotransmisoras, aunque, en
relación con la ansiedad, deben destacarse las siguientes: el ácido y-aminobutírico
(GABA), que es un inhibidor fundamental para conocer el mecanismo de acción de
las BZD (benzodiazepinas); la noradrenalina (del grupo de las catecolaminas); la
serotonina (de las indolaminas). Las teorías explicativas son varias:
TEORIA GABAERGICA, que postula la disregulación del principal neurotransmisor
inhibidor en el SNC, el GABA, sintetizado en las neuronas a partir del glutamato. Se
encontraron receptores benzodiazepínicos acoplados a los receptores GABA
(principalmente el subtipo GABA-a ).
Estos receptores GABA-a actúan directamente en el canal de iones de cloro, a
través del estímulo de los receptores benzodiazepínicos; cuando son activados,
permiten la apertura de los canales de cloro dentro de las neuronas e iones
cargados negativamente pasan a través de los canales, disminuyendo la
excitabilidad eléctrica de las neuronas y provocando ansiolisis.
Esa teoría, expuesta en el párrafo anterior, ha quedado experimentalmente
refrendada por variadas investigaciones, entre las que destacan:
a) Los receptores GABA-a son también la zona de acción primaria de los
barbitúricos y de algunos de los efectos alcohólicos (etanol), lo que explicaría la
sinergia farmacológica (y por lo tanto el peligro de sobredosis) y su tolerancia
cruzada.
b) Se han identificado ligando endógenos, como el DBI; antagonistas, como
el flumazenil o la tribulina y las betocarbolinas, que pueden inducir síntomas de
hiperactividad vegetativa propios de los trastornos de ansiedad.
TEORÍA NORADRENÉRGICA. Una de las estructuras más importantes del sistema
noradrenergico es el locus coeruleus, núcleo de la protuberancia que recibe
proyecciones del neocortex, amígdala, hipotálamo y aferencias del núcleo del rafe y
de centros sensoriales medulares. A su vez envía proyecciones a médula espinal,
hipotálamo, tálamo, cerebelo, hipocampo, amígdala, sistema límbico y córtex.
El GABA se une al menos a dos tipos de receptores, GABA-a y GABA-B. La
activación de ambos resulta en potenciales postsinápticos inhibitorios, pero actúan
de manera distinta. Los GABA-a son receptores postsinápticos cuya estimulación
produce la entrada de cloro a la célula con la siguiente hiperpoíarización.
Los GABA-b son pre y postsinápticos. Los primeros inhiben la liberación de
GABA del terminal; los postsinápticos son del tipo metabotrópico y actúan sobre
proteínas G. Antagonistas de GABA-A precipitan sinapsis exitadoras (SE)
(picrotoxina o PTZ). Agonistas de GABA-b como el baclofeno causan SE al inhibir la
liberación de GABA.
5.4.- CÉLULA GLIAL
Células Gliales Como Reguladoras Metabólicas de Neuronas.
El cerebro es un órgano, compuesto de una red de neuronas y un soporte glial y
células de tejido conectivo.
La función neuronal es altamente dependiente de la interrelación entre estas
células y su interacción con el medio ambiente.
Es bien sabido que las células gliales, las neuronas y las células de tejido
conectivo secretan, dentro del microambiente, factores que tienen influencia en la
función de otras células (ejemplos, neurotransmisores, neurohormonas, mensajes y
nucleótidos).
El intercambio molecular intracelular puede ocurrir via especialización
intercelular de uniones celulares (ejemplo, nutrientes y moléculas reguladoras). La
superficie celular y las moléculas intracelulares son señales específicas durante el
crecimiento y la diferenciación neuronal.
Las células gliales en modelos in vivo y en cultivos proveen contactos
celulares y secretan factores importantes para la guía, migración neuronal,
crecimiento y sobrevivencia.
Virchow describió a la neuroglia como "pegamento nervioso"; pero las células
gliales son mucho más que "pegamento entre neuronas", sirven como tejido
limitante, definiendo espacios sinópticos y proveen la localización ambiental
necesaria para los procesos de modulación sinóptica.
Un ejemplo de la posible modulación de células gliales en el microambiente
es su relación con los procesos de neurotrasmisión:
1. Liberación bajo estimulación
2. Acción sobre receptor
3. Recaptura neuronal
4. Degradación por catecol-O-metiltransferasa
5. Captura por célula glial
GABA es liberada de las neuronas de la corteza cerebral y reacumulada
dentro de estas células. Posteriormente, GABA es conducido de neuronas a
estrocitos. En contraste la liberación de glutamato de neuronas glutatérgicas y su
recaptura por astrocitos es tan alta como la de GABA.
Además, una de las principales fuentes fisiológicas de los factores de
crecimiento inducidos por lesiones son las células gliales.
Los conjuntos dinámicos glia-neurona serían los protagonistas reales de la
plasticidad neuronaI, incluidos el crecimiento axonal y la remodelación sinóptica,
tanto de manera normal como tras una lesión o enfermedad neurodegenerativa.
Por otra parte, es bien conocido que tras una lesión, el tejido gliótico impide la
regeneración axonal en el SNC.
Esta composición determina a su vez el mecanismo de inhibición de la
formación y crecimiento de las neuritas y por ende, de la regeneración. Los
inhibidores de la proliferación glial juegan probablemente un papel fundamental en
la regulación de esta composición celular y regulan indirectamente los inhibidores
de la neurotogénesis; recientemente, el crecimiento neuronal se ha asociado a la
respuesta genética de la glia; uno de estos genes es GAP-43, por lo cual la
regeneración axonal es altamente influenciada por células gliales.
Tipos de células gliales
La definición de células gliales se deriva esencialmente de un proceso de exclusión.
Sin embargo las células gliales poseen también uno o dos componentes
bioquímicos por lo que pueden distinguirse de otras células.
Teniendo en cuenta el tamaño, forma y situación se distinguen varios
subgrupos de células gliales. La gran familia de células gliales puede dividirse en
macroglías, que son las células de mayor tamaño y microglías las menores. Entre
la macroglía está la glía radial, astroglía, oligodendroglía y glía periférica.^
Las células gliales de mayor tamaño son los astrocitos. Su pericarión de 18 a
20 mm de diámetro, posee un núcleo pálido de gran tamaño, gránulos de glucógeno
y en algunos casos abundantes filamentos gliales (gliofilamentos). Sus
prolongaciones membranosas, que son largas y estrechas, proporcionan la forma
característica de estrella señalada en su nombre.
La oligodendroglía constituye otro subgrupo gliai importante. Estas células se
distinguen claramente de ios astrocitos por sus pequeños cuerpos celulares (3 a 5
mm de diámetro) con pocas prolongaciones celulares. La oligodendroglía se halla
en la sustancia blanca y en la sustancia gris.
La de la sustancia blanca conocida como oligodendroglía interfascicular, es
responsable de la formación de la vaina de mielina aislante alrededor de los axones;
en la sustancia blanca del cerebro en desarrollo, sus prolongaciones celulares se
distinguen
continuas
con
las vainas
de mielina
que están produciendo
ininterrumpidamente.
En la sustancia gris la oligodendroglía satélite se halla frecuentemente en
íntima relación con los cuerpos celulares. La microglia es la neuroglía más pequeña,
con diámetro de 2 a 3 mm, por lo que pueden distinguirse fácilmente de la
macroglía. Su variable morfología hace que sea difícil de definir y estudiar, sin
embargo, estas son las células encargadas del sistema inmune del SNC.
La microglia se transforma rápidamente desde un estado de reposo pasivo a
una fagocitosis activa acompañada de proliferación y migración por el tejido. Es en
esta fase cuya su similitud con los macrófagos es evidente.
Las células gliales radiales, descritas por primera vez a finales del siglo pasado,
han sido consideradas en la actualidad como un grupo especial de neuroglía que
tiene una importancia considerable. Estas células aparecen durante el desarrollo
encefálico para transformarse después en otros tipos gliales (por ejemplo,
astrocitos) a medida que madura el cerebro.
Al menos hay dos tipos de glía radial que sobreviven en el cerebro adulto
humano: las células de Müller y la glía de Bergman. Las células de Müller se hallan
en la retina.
Las primeras células gliales que aparecen en el período de desarrollo
embrionario son las células gliales radiales. De hecho, las neuronas emplean
estas células como orientación para encontrar su lugar definitivo en el sistema
nervioso. Al final de la gestación, las células gliales radiales se transforman en
astrocitos fibrosos.
La mayoría de los astrocitos aparecen más tardíamente en el desarrollo,
aproximadamente en el nacimiento ; su número se va incrementando hasta después
de algunas semanas de vida postnatal. Los astrocitos que se originan durante el
período embrionario se desarrollan a partir de la zona ventrícular de la placa neural,
y los que se originan postnatalmente provienen de la zona subventricular. (6>
Los oligodendrocitos surgen en período postnatal, aunque su diferenciación
0, lo que es lo mismo, la mielinización, comienza en la rata una semana después de
su nacimiento y alcanza su máximo el día 21 de vida postnatal. En el hombre, la
síntesis de mielina se efectúa, aproximadamente, desde la semana 25 de gestación
hasta los 20 años de vida adulta. (io)
Aunque esta pueda ser una consideración general, la realidad es que el
tiempo y el origen de los astrocitos y oligodendrocitos cambia dependiendo del área
del SNC analizada. Así, una de las cuestiones más importantes relacionadas con el
linaje glial es si comparten sus precursores con las neuronas es decir, derivan de
una célula progenitor multipotencial. <n) La respuesta a esta cuestión parece
depender del área del cerebro analizada. A continuación se resume el linaje glial en
cuatro regiones diferentes del SNC:
1.-células macrogliales en la corteza cerebral: en este nivel del SNC hay un
altonivel de complejidad. La primera controversia del linaje glial de la corteza
cerebral es si las células derivan de un precursor celular multipotencial o no. <22)
Así, algunos experimentos sugieren que la zona ventricular de la corteza está
compuesta por una mezcla de diferentes precursores celulares. La mayoría de ellos
genera un sólo tipo de células (neuronas, astrocitos u oligodendrocitos) y el resto
genera neuronas y un sólo tipo de células de la glia.
Sin embargo se cultivan células progenitoras de la zona ventricular, un
pequeño porcentaje de estas células son pluripotenciales, es decir, son capaces
de generar neuronas, astrocitos y oligodendrocitos. (22 )
Estudios realizados tanto in vivo como in vitro sugieren que en el proceso de
gliogénesis las células van reduciendo su multipotencialidad a medida que avanza
el desarrollo.
Asi, una vez que los precursores gliales y neuronales están diversificados, el
linaje glial puede ser seguido por el origen de tres diferentes precursores celulares
(ver figura 1). Uno de estos precursores dará lugar a las células gliales radiales,
que son las primeras en aparecer en el SNC.
Después estas células gliales radiales se transformarán en células Bergman,
células de Müller, células ependimales. Por otro lado, los astrocitos tipo-1 se
generarán a partir de un precursor propio. Los oligodendrocitos se originarán a partir
de las células de un precursor propio.
2.-células macrogliales en el nervio óptico: el nervio óptico contiene las dos
clases de células macrogliales (astrocitos
y oligodendrocitos) y las células
microgliales.
Los oligodendrocitos aparecen por primera vez después del nacimiento, su
número alcanza el máximo en el dia 21 postnatal y disminuye ligeramente en el
nervio óptico adulto. (22) Los astrocitos tipo-2 se detectan en el nervio óptico de rata
a partir de la primera semana de vida postnatal,
aunque en un número muy
pequeño.
3.-célu!as macrogliales en la retina: en la retina existe una gran variedad de
células diferentes que derivan de las células precursoras multipotenciales . Estas
células
precursoras
retehdrán
su
multipotencialidad
mientras
continúen
dividiéndose. Estos precursores están capacitados para generar tanto neuronas
como fotorreceptores o células gliales Müller.
4.-células macrogliales en la médula espinal: las células neurales de la médula
espinal se desarrollan a partir de células progenitoras pluripotenciales. De hecho las
células neuroepiteliales procedentes del tubo neural caudal en cultivo pueden dar
origen a neuronas, astrocitos
y oligodendrocitos. Por tanto estas células
neuroepiteliales se comportan como precursores celulares multipotenciales,
capaces de generar múltiples derivados neurales.
Neuronas y glía en cultivos celulares
El cultivo celular o cultivo de tejidos, como también se le llama, tiene su origen en el
siglo XIX, como un método para el estudio del comportamiento de las células
animales libres de las variaciones sistémicas ocurridas dentro del organismo
durante su normal homeostasis y bajo el estrés de un experimento.
Estas técnicas iniciaron con el cultivo de fragmentos no disgregados de tejidos, los
cuales restringían la mitosis de las células cultivadas y por tanto su crecimiento.
Después se realizaron cultivos con fragmentos disgregados de tejidos, los cuales
aumentaban el crecimiento celular en cultivo ya que se utilizaban células dispersas;
esto fue un gran avance y provocó una explosiva expansión en esta área desde los
años 50s. (24)
En la actualidad, pueden cultivarse en el laboratorio células procedentes de
una amplia gama de tejidos y organismos diferentes. En un principio, el objetivo
principal era el estudio de las propias células, cómo crecen, qué necesitan para su
crecimiento, cómo y cuando dejan de crecer.
Este tipo de estudios tiene hoy un gran interés científico, por ejemplo, en
relación con investigaciones sobre el ciclo celular, el control del crecimiento de
células tumorales y la modulación de la expresión genética.
Otra área de gran interés se centra en la biología del desarrollo. Los
esfuerzos para explicar como el gran número de células presentes en organismo
maduro derivan de una sola célula a partir de la fertilización han llevado a la
búsqueda de modelos experimentales.
El cultivo celular es muy adecuado como modelo para el estudio del
desarrollo y la diferenciación, por lo que las líneas celulares que conservan la
capacidad de diferenciarse in-vitro son objeto de un intenso estudio. Por último, hay
cierto tipo de investigaciones que no pueden realizarse sin el cultivo de células, por
ejemplo, el trabajo con animales transgénicos, conduce a que organismos maduros
expresen genes nuevos, se basa totalmente en las técnicas de cultivo celular para
la inserción de genes extraños en las células receptoras.
Así mismo, la tecnología de la fusión celular y los ensayos de citotoxicidad
son técnicas de cultivo celular, que en cierto modo han sido diseñadas para sustituir
a la metodología in vivo.
PRUEBAS DE LABORATORIO
ESTUDIOS QUE SUELEN SOLICITARSE
Exámenes de Sangre:
Se tomaran muestras de sangre para estudios de rutina, como biometría hemática,
química sanguínea, pruebas de función hepática, examen general de orina, perfil
hormonal, enzimas musculares y pruebas de función inmunológica, todas estas
permitirán diagnosticas enfermedades sistémicas que afectan o se asocian a
enfermedades del sistema nervioso.
Liquido Cefalorraquídeo:
(LCR) Se obtiene mediante punción lumbar, entre la mayor parte de las personas
existe la idea que es un procedimiento que puede dañar la medula espinal, sin
embargo aunque es un procedimiento que debe ser hecho por un especialista,
podemos decir que en manos expertas no debe tener complicación alguna, la
punción se realiza de hecho en un nivel inferior a la terminación de la medula
espinal y nunca debe provocar dolor exagerado el procedimiento, el liquido que se
obtiene permite estudiar enfermedades degenerativas e inflamatorias del sistema
nervioso, en ocasiones puede incluso aislarse gérmenes en el liquido o definir un
diagnostico difícil en base al resultado de este estudio.
Electrofisiología:
Mediante estímulos eléctricos se evalúan la funciones de diferentes vías y sistemas,
lo habitual es la velocidad de conducción nerviosa en neuropatías, la
electromiografía en miopatias, los potenciales evocados en función sensitiva,
auditiva y visual.
Tomograffa axial computada:
(TAC), se realiza en busca de lesiones del parénquima cerebral o de la medula
espinal, ha sido francamente superada por la resonancia magnética, sin embargo
en algunos tipos de lesiones como las que contienen calcio, continua siendo un
estudio importante.
Imagen de Resonancia Magnética:
(IRM) Es el estudio que en la actualidad en México, permite hacer diagnostico finos
de lesiones cerebrales o de medula espinal apenas perceptibles.
Electroencefalografía:
(EEG) Mediante el registro de potenciales eléctricos cerebrales detecta zonas de
alteración, es ideal en epilepsia y en trastornos metabólicos, muchos médicos
inexpertos suelen abusar de este procedimiento e incluso hacer diagnósticos
increíbles, especialmente en niños suele sobre utilizarse y los diagnósticos a lo que
se llegan no son específicos.
será conveniente considerar la determinación de las siguientes sustancias en
orina:
Adrenalina
Acido tenilacetico(AFA)
Noradrenalina
Acido 5-hidroxi-indolacetico(5HIAA)
Dopamina
3-metoxi-4-hidroxi tenil etilen glicol(MOPEG)
Serotonina
Acido homovanilico.
Feniletilamina (FEA)
Si se desea realizar un estudio más completo, sería conveniente realizar las
siguientes determinaciones en plasma:
Fenilalanina
Triptofano
Adrenalina
Noradrenalina
Serotonina
Dopamina
CONCLUSIONES
Después de esta recopilación de las mas recientes bibliografías sobre el
aminoácido GABA así como sus receptores, juegan un importante papel
inhibitorio en el cerebro, tronco encefálico y médula espinal.
El GABA es liberado de las neuronas de la corteza cerebral y se ha
acumulado dentro de estas células; se encuentra en todo el cerebro y existe en
concentración elevada como factor 1.
Es indudable que el GABA en el SNC es importante, lo han demostrado
estudios realizados en tejidos nerviosos en varias especies animales como ratas,
conejos, etc.
Estudios realizados por investigadores han encontrado que este
aminoácido no solam ente esta presente en el sistema nervioso , tanto central
como periférico sino que también lo han encontrado presente en otros órganos
como son: ovarios, páncreas, intestino, retina, músculo estriado, etc.
El factor 1 del encéfalo de los mamíferos y GABA igualan los efectos de
la estimulación nerviosa inhibidora; esto y la demostración por otros
experimentos asegura que GABA de echo es el transmisor liberado cuando se
estimulan los nervios inhibidores, desempeñando siempre su acción primordial
como neurotransmisor inhibitorio.
GABA se forma a partir del glutamato y los dos aminoácidos, existen
juntos en algunas neuronas. En neuronas inhibidoras el equilibrio
probablemente es en favor de GABA.
Se ha sugerido que en condiciones diferentes la misma neurona podría
ser excitadora o inhibidora según predomine el glutamato o gaba .
Estas investigaciones, en diferentes regiones del cuerpo sugieren que este
aminoácido tiene funciones importantes en las partes en las cuales ejerce su
acción.
Posteriormente GABA es conducido de neuronas a estrocitos.
Se han relacionado que muchos padecimientos mentales son alteraciones
en el funcionamiento de los neurotransmisores en particular el mal
funcionamiento o alteración en la concentración del GABA en el cerebro tales
como esquizofrenia, corea de huntington, enfermedad de parkinson, epilepsia,
etc.
El conocimiento del metabolismo de los neurotransmisores y el de la
dinámica de la transmisión sinóptica sumado al de la organización
anatomobioquímica de los diferentes sistemas neuronales han permitido
comprender la patogenia de padecimientos neurológicos así como la
elaboración de enfoques terapéuticos para corregirlos.
Ensayos de fármacos que mejoran la función gabaérgica, glutamaérgica
son elaborados en una amplia variedad para desordenes neurológicos mejorando
el entendimiento de los mecanismos gaba-receptor los cuales proporcionan la
llave de la manipulación farmacológica selectiva que es requerida para sucesos
terapéuticos.
Esto nos habla de la complejidad estructural y funcional del cerebro
humano en particular en lo que se refieren a las funciones mentales, que
probablemente son el resultado de la integración de un gran número de núcleos
neuronaies interrelacionados armónicamente.
Sin embargo en la actualidad el foco de atención mas interesante para la
neuroquímica es el de las alteraciones en la función sináptica ya que esta
constituye el proceso central de la comunicación intemeural y por tanto el
funcionamiento del SNC. Para este fin sin duda es necesario tener un
conocimiento mas amplio de los diferentes aspectos:
1.- Neurotransmisores
a).-Metabolismo y síntesis
b).-Mecanismos de liberación
c).-Característica de receptores presinapticos y
postsinapticos
2.- Sinaptogenesis
a).- Inhibidora, excitadora
b).- Gabaergicas, glutamatérgicas
Con este conocimiento será posible el desarrollo de fármacos mas útiles
para el tratamiento de los padecimientos neurológicos.
El futuro es sin embárgo prometedor, pues aparte de lo mucho que se esta
aprendiendo acerca de la bioquímica de la transmisión sináptica, en condiciones
normales y patológicas, la heterogeneidad de receptores ya descrita abre la
posibilidad de actuar farmacológicamente con drogas creadas sobre
enfermedades en las que esté afectada la actividad de tal o cual tipo de
neuronas, modificando solamente algunas de las acciones de los
neurotransmisores involucrados.
Por todo lo mencionado durante esta recopilación de datos el GABA es
considerado un neurotransmisor inhibitorio por excelencia de gran importancia
en el sistema nervioso central.
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