BOLETÍN DE INFORMACIÓN TERAPÉUTICA

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BOLETÍN DE
INFORMACIÓN
TERAPÉUTICA
Año 10
Vol. I
N.º 1
2003
BETABLOQUEANTES EN INSUFICIENCIA CARDÍACA
Casañal Quintana, G. Médico EAP Morata. Lallana Álvarez, M. J. Farmacéutica AP Área 3
Sumario:
Introducción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Eficacia clínica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Bisoprolol . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Bucindolol. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Carvedilol . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Metoprolol . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
De los ensayos clínicos a la práctica asistencial. . . . .
Inicio de tratamiento y titulación de dosis . . . . . . . .
Contraindicaciones y precauciones . . . . . . . . . . . . .
Aspectos no dilucidados . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Disfunción ventricular asintomática . . . . . . . . . . . . .
Insuficiencia cardíaca diastólica . . . . . . . . . . . . . . .
Insuficiencia cardíaca severa . . . . . . . . . . . . . . . . .
Pacientes ancianos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
¿Qué betabloqueante debemos utilizar? . . . . . . . . .
Conclusiones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Bibliografía . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
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INTRODUCCIÓN
La insuficiencia cardíaca (IC) es uno de los mayores problemas de salud pública de las sociedades occidentales. Su
tasa de incidencia creciente, relacionada con el envejecimiento de la población, ha hecho que se la califique como una verdadera epidemia. De forma general se estima en Europa una
incidencia de 1,3 casos por 1.000 habitantes y año en la
población de más de 25 años de edad, llegando a 11,6 por
1.000 en los mayores de 85 años(1).
Se trata de un síndrome complejo, caracterizado no sólo
por una anomalía en la función sistólica sino por un problema
de regulación neurohormonal con una activación del sistema
adrenérgico(2). En un primer momento la activación adrenérgica es un mecanismo compensador que mantiene la actividad
cardíaca incluso en los pacientes asintomáticos, pero la activación crónica causa un deterioro en el corazón aumentando
la demanda de oxígeno del miocardio, provocando isquemia,
hipertrofia, arritmias y apoptosis de las células cardíacas(3).
El tratamiento apropiado de la IC debe prevenir su progresión y disminuir la morbilidad y mortalidad. Aunque los
betabloqueantes eran considerados hace años peligrosos
para los pacientes con IC, su utilización en aquellos que tienen una disfunción sistólica ha demostrado reducir la morbilidad y mortalidad en estos pacientes.
El beneficio de los betabloqueantes se debe, entre otros
factores, a la reducción de la sobreactivación simpática, y de
este modo consiguen proteger al miocardio. Sus efectos son:
aumento en la fracción de eyección, disminución de la presión
diastólica en el ventrículo izquierdo, disminución de la frecuencia car-díaca, de la hipertrofia y de las arritmias(2).
EFICACIA CLÍNICA
Los betabloqueantes han sido evaluados en más de
10.000 pacientes con insuficiencia cardíaca dentro de ensayos clínicos controlados(2,4).
Un metaanálisis seleccionó un total de 22 ensayos clínicos que probaron estos fármacos (asociados a diuréticos e
IECA) frente a placebo para el tratamiento de insuficiencia
cardíaca en 10.135 pacientes. A pesar de las variaciones en
el diseño, en los criterios de inclusión y exclusión se observó
una reducción de la mortalidad y hospitalizaciones en los
pacientes tratados con dichos fármacos(4).
Se estima en 3,8 vidas salvadas, con un intervalo de confianza de (2,1-5,3) y se evitan 4 hospitalizaciones por cada 100
pacientes tratados durante el primer año con betabloqueantes(4).
Los betabloqueantes más evaluados para el tratamiento
de la insuficiencia cardíaca han sido bisoprolol, bucindolol,
carvedilol y metoprolol.
BISOPROLOL
El estudio CIBIS quería determinar si la terapia con bisoprolol se asociaba con un aumento en la supervivencia de
pacientes con insuficiencia moderada que ya estaban recibiendo tratamiento con IECAs y diuréticos. El tratamiento con bisoprolol redujo el riesgo de hospitalizaciones por IC descompensada pero no demostró disminución de la mortalidad(5).
En 1999 se publicó el CIBIS-II con mayor poder estadístico que su predecesor. Se incluyeron 2.647 pacientes. El tratamiento con bisoprolol se asoció con una reducción del 34 %
de la mortalidad global que determinó la terminación precoz
del ensayo. Se observó una disminución significativa de la
mortalidad cardiovascular, de la muerte súbita y de las hospitalizaciones. Los efectos del tratamiento eran independientes
de la severidad o la causa de la IC(6).
La diferencia de resultados entre los dos estudios probablemente se deba a que el CIBIS-II es más grande y a que se
utilizó una dosis de bisoprolol mayor (hasta 10 mg/día).
BUCINDOLOL
Aunque no está comercializado en España, es interesante
que aparezca en esta revisión ya que recientemente se evaluó
en un importante ensayo clínico (2.708 pacientes en el estudio
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pág.
1
BEST). A pesar de que la mortalidad global fue similar en
ambos grupos, el bucindolol redujo significativamente la muerte por causa cardiovascular y las hospitalizaciones por IC(7). Al
principio la ausencia de beneficio en la mortalidad global se
atribuyó a que los pacientes presentaban grados más avanzados de la enfermedad, pero la eficacia demostrada por los
betabloqueantes en enfermos en grado IV de la NYHA descarta esta hipótesis y se plantea que los resultados pueden deberse a ciertas propiedades farmacológicas de bucindolol más
que a las características de la población evaluada(3,7).
CARVEDILOL
En 1996 se publicaron los resultados de un programa que
incluyó cuatro estudios aleatorios en pacientes con diversos
grados de insuficiencia cardíaca. Se observó una reducción
de la mortalidad del 65 % y también en las hospitalizaciones
por causa cardiovascular (27 %)(8). Estos beneficios fueron inicialmente cuestionados ya que la mortalidad no era un criterio
definido para ser evaluado y el seguimiento fue corto (media
de 6,5 meses), además los cuatro protocolos tenían diferentes
criterios de inclusión, medían parámetros diferentes y tenían
una discutible fase inicial abierta (“run in”) que seleccionaba a
los pacientes que respondían adecuadamente al fármaco
antes de entrar en el estudio(3) por lo que el efecto del tratamiento aparecería a las primeras semanas de iniciarlo .
En el estudio ANZ(9), se evaluaban los efectos del tratamiento con carvedilol sobre la fracción de eyección ventricular,
y se observó en esta variable un incremento del 5 %. También
se obtuvo una reducción del 26 % de la variable secundaria
definida como muerte u hospitalización, aunque la mortalidad
analizada de forma aislada fue similar en ambos grupos.
El estudio COPERNICUS evaluó a pacientes con insuficiencia cardíaca de grado IV. El ensayo debió interrumpirse
tempranamente al observar en el grupo de carvedilol una disminución del 35 % del riesgo de muerte. Este estudio demostró la seguridad de estos fármacos en pacientes con una insuficiencia cardíaca avanzada(10). Además, al analizar los datos
del estudio observaron que la relación beneficio-riesgo al inicio del tratamiento (en las primeras 8 semanas) era similar a
la que encontraban al finalizar el estudio(11).
Generalmente los pacientes con un IAM reciente eran
excluidos de los ensayos clínicos con betabloqueantes. Para
estudiar a este grupo de pacientes se realizó el estudio
CAPRICORN, en el que 1959 enfermos con evidencia documentada de disfunción ventricular izquierda (con insuficiencia
cardíaca o sin ella) fueron asignados a recibir carvedilol o placebo tras haber sufrido un IAM. Durante el seguimiento medio
de 15 meses no se consiguió una diferencia estadísticamente
significativa en el resultado combinado de hospitalización por
causa cardiovascular o muerte. A pesar de ello, se observó
una reducción de la mortalidad de un 23 % en el grupo tratado con carvedilol que sí alcanzó significación estadística(12).
METOPROLOL
Uno de los primeros estudios que puso de manifiesto la
ventaja del tratamiento con betabloqueantes en IC fue el
MDC(12). Se valoraba mortalidad o progresión de la enfermedad hasta necesitar un trasplante cardíaco. Aunque la mejora
conseguida con el fármaco se debía a una disminución en los
trasplantes cardíacos sin que hubiera diferencias significativas
respecto a mortalidad entre los dos grupos de tratamiento, los
resultados de este ensayo abrieron las puertas a la terapia
con betabloqueantes en IC(13).
Tras el MDC, metoprolol fue evaluado en el estudio
MERIT- HF. El estudio debió interrumpirse al observar una
reducción del riesgo relativo de mortalidad global del 34 % en
el grupo tratado con metoprolol. El número de pacientes que
debían ser tratados con metoprolol durante un año para evitar
una muerte era de 27(14). La dosis promedio de metoprolol fue
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2
mayor que en el estudio MDC (el 64 % de los pacientes estaban recibiendo una dosis de 200 mg de metoprolol al día) y
también fue mayor el tamaño de la muestra lo que podría
explicar la disparidad de resultados entre ambos ensayos.
DE LOS ENSAYOS CLÍNICOS A
LA PRÁCTICA ASISTENCIAL
Las recomendaciones europeas sobre el tratamiento de la
insuficiencia cardíaca dicen que: Todos los pacientes con insuficiencia cardíaca por disfunción ventricular sistólica, estables
en grado II a IV, sin evidencias clínicas de congestión, deben
recibir un betabloqueante a menos que tengan contraindicaciones para su utilización o si no lo toleran. Ese fármaco debe añadirse al tratamiento preexistente con diuréticos e IECA(15).
Debe advertirse a los enfermos que la mejoría sintomática suele manifestarse después de 2 ó 3 meses de iniciado el
tratamiento.
INICIO DE TRATAMIENTO Y TITULACIÓN DE DOSIS
Al inicio del tratamiento, los beta-bloqueantes pueden provocar efectos adversos (hipotensión...), incluso un empeoramiento de la IC, sobre todo en los pacientes con una enfermedad más avanzada, por lo que los pacientes en condiciones de comenzar el tratamiento deben encontrarse clínicamente estables, tomando las dosis adecuadas de IECA y diuréticos y sin variaciones de peso en las últimas 4 semanas.
El tratamiento debe iniciarse con dosis muy bajas seguidas de un incremento gradual, cada 2 - 4 semanas de acuerdo con la tolerancia (Tabla III). Hay que mantener la dosis
máxima tolerada para cada paciente.
Cuando se efectúa una selección adecuada de pacientes
y se emplea una estrategia de titulación de dosis, los betabloqueantes pueden ser tolerados por la mayoría de la población
con insuficiencia cardíaca estable.
En el caso de que el paciente en el que ya está instaurado el tratamiento con un betabloqueante sufra un empeoramiento clínico o un episodio de reagudización de la IC es
aconsejable continuar con el fármaco mientras sea posible. Se
corregirá el episodio de descompensación mediante el incremento de las dosis de diuréticos, y salvo que sea imprescindible no se suspenderá el betabloqueante, aceptándose una
reducción temporal de la dosis.
Una vez instaurada la terapéutica con betabloqueantes,
su duración debe considerarse indefinida(3,15).
CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES
Deben considerarse contraindicaciones para el uso de
betabloqueantes las siguientes: hipotensión arterial, bradicardia sintomática, bloqueo AV de II y III grado, arteriopatía periférica sintomática, broncopatía crónica obstructiva severa y
diabetes mellitus de difícil control(15).
Los pacientes con insuficiencia renal están poco representados en los ensayos clínicos que se han realizado con
betabloqueantes, pero el efecto beneficioso de estos fármacos en IC probablemente no difiere en base a la función renal.
Sería necesario disponer de estudios que confirmen su seguridad en este grupo de pacientes(16).
ASPECTOS NO DILUCIDADOS
DISFUNCIÓN VENTRICULAR ASINTOMÁTICA
El reconocimiento de los efectos favorables del antagonismo adrenérgico sobre la función cardíaca y el remodelado
ventricular genera la hipótesis de que el empleo de los betabloqueantes puede potenciar el beneficio de los IECA, que
prolongan el tiempo de aparición de los síntomas en pacien-
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tes con disfunción ventricular asintomática. Aunque no existen
datos concluyentes con este tipo de pacientes, se han obtenido buenos resultados en enfermos postinfarto en el estudio
CAPRICORN que apoyarían su utilización(12,15).
INSUFICIENCIA CARDÍACA DIASTÓLICA
Existen pocos estudios sobre cómo tratar la IC con disfunción diastólica, y pocos datos sobre cuál es la prevalencia de
esta patología ya que normalmente se asocia a cierto grado de
disfunción sistólica. El tratamiento incluye diuréticos, IECA, y
betabloqueantes. Los betabloqueantes se utilizan para disminuir la frecuencia cardíaca y prolongar el período de diástole(15).
INSUFICIENCIA CARDÍACA SEVERA
En pacientes en clase funcional IV, aunque no existen
estudios definitivos, ya que la mayoría incluyeron un pequeño
porcentaje de pacientes de ese grupo, los buenos resultados
del estudio COPERNICUS, hacen recomendable la indicación
en la población de pacientes con IC de peor pronóstico(10,15).
PACIENTES ANCIANOS
La IC es una enfermedad de personas ancianas (la mitad
de los pacientes tienen más de 75 años) pero la información
disponible sobre el tratamiento en pacientes mayores de 75
años es muy limitada. La media de edad de los pacientes en
los estudios realizados con betabloqueantes era de 60 a 65
años y es difícil extrapolar los resultados de los estudios a
otros grupos de edad(17).
A pesar de ello, cuando se realizan análisis de subgrupos
en los ensayos clínicos realizados con beta-bloqueantes se
concluye que los pacientes ancianos conseguirían un beneficio similar a los pacientes más jóvenes. Aunque no hay unas
recomendaciones claras sobre las dosis a utilizar, hay que iniciar el tratamiento en pacientes estables, realizando una titulación de dosis cuidadosa(17).
Hay que tener en cuenta que los ancianos pueden no tolerar las dosis máximas recomendadas y pueden presentar una
bradicardia exagerada, incluso a dosis bajas de betabloqueantes. Pero en general si se excluyen pacientes con contraindicaciones (bloqueo AV, EPOC...) los betabloqueantes suelen
ser bien tolerados en ancianos(15, 17).
¿QUÉ BETABLOQUEANTE DEBEMOS UTILIZAR?
Aunque todos los betabloqueantes pueden bloquear los
receptores ß1, existen diversas propiedades que confieren
diferentes perfiles farmacológicos a estos fármacos.
Podemos dividirlos en 3 categorías: los de primera generación (p. ej. Propranolol) no son selectivos en el bloqueo beta.
Los de segunda generación (metoprolol y bisoprolol) son ß1
selectivos pero no tienen propiedades vasodilatadoras. Los de
tercera generación (carvedilol, bucindolol y labetalol) son betabloqueantes no selectivos con propiedades vasodilatadoras(3).
Algunos autores creen que los agentes de tercera generación serían de elección al conseguir una interferencia adrenérgica mayor y también debido a sus propiedades vasodilatadoras y antioxidantes(18). Pero esta hipótesis es inconsistente con
los resultados de mortalidad observados en los estudios
MERIT-HF y CIBIS-II, por lo que en base a estos estudios podría recomendarse el tratamiento tanto con metoprolol succinato, carvedilol o bisoprolol(6,14). En España, sólo carvedilol tiene
aprobada la indicación de tratamiento en insuficiencia cardíaca.
Es difícil asegurar que un betabloqueante es mejor que
otro en términos de supervivencia porque no existen comparaciones directas entre ellos y los ensayos clínicos realizados
con cada uno de ellos no son siempre comparables. En breve
se publicarán los resultados del estudio COMET que compara metoprolol y carvedilol y podrá resolver algunas dudas a
este respecto(3).
CONCLUSIONES
• Todos los enfermos con insuficiencia cardíaca por disfunción ventricular sistólica, medicados con diuréticos e IECA y clínicamente estables deben recibir un betabloqueante a menos que tengan contraindicaciones para su utilización o no lo toleren.
• Una selección rigurosa de pacientes, y una titulación lenta y gradual de las dosis consigue una buena tolerancia a estos
fármacos.
• Se han realizado ensayos clínicos en pacientes con insuficiencia cardíaca con buenos resultados con bisoprolol, carvedilol y metoprolol succinato.
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3
TABLA I: ENSAYOS COMPARATIVOS CON BETABLOQUEANTES EN INSUFICIENCIA CARDÍACA
Tratamiento*
(Dosis)
Duración (meses)
Población
Criterios de inclusión
Ensayo
Año
MDC(13)
383 pacientes
189 placebo
194 metoprolol
H/M: 70/30 Edad: 49 años
94 % NYHA II-III
1993
CIBIS-I(5)
1994
US Trials(8)
1996
Australia Nueva
Zelanda Heart Failure(9)
1997
CIBIS-II(6)
1999
MERIT-HF(14)
1999
BEST(7)
2001
COPERNICUS(10)
2001
CAPRICORN(12)
2001
Metoprolol
10 mg/día - 50 mg/8 h.
18 meses
Resultados evaluados
Mortalidad: disminución no significativa
Muerte o necesidad de trasplante cardíaco:
reducción del 34 %. OR 1,07 (0,61-1,88) NS.
641 pacientes
321 placebo
320 bisoprolol
H/M:83/17 Edad: 60 años
95 % NYHA III y 5 % NYHA IV
Bisoprolol
1,25 mg - 5 mg/día
1.094 pacientes
398 placebo
696 carvedilol
H/M 77/23 Edad: 58
52 % NYHA II y 44 % NYHA III
Carvedilol
6,25/12 h. - 50 mg/12
15 meses
6,5 de media
Mortalidad: disminución del 65 %
RR 0,35 (0,20-0,61)
415 pacientes
207 carvedilol
208 placebo
H/M: 80/20 Edad: 67 años
NYHA I 29 %
NYHA II 59 % y NYHA III 11 %
Carvedilol
6,25 día - 25 mg/12 h.
Fracción de eyección ventricular:
aumento del 5 %
2.647 pacientes
1.320 placebo
1.327 bisoprolol
H/M 80/20 Edad: 61 años
NYHA III 83 % NYHA IV 17 %
Bisoprolol
1,25 mg - 10 mg/día
3.991 pacientes
2.001 placebo
1.990 metoprolol
H/M 77/23 Edad: 64 años
NYHA II y III 96 %
NYHA IV 4 %
2.708 pacientes
1.354 placebo
1.354 bucindolol
H/M 79/21 Edad: 60 años
NYHA III 92 % NYHA IV 8 %
2.289 pacientes
1.133 placebo
1.156 carvedilol
H/M: 80/20 Edad: 63 años
NYHA IV 100 %
1.959 pacientes
984 placebo
975 carvedilol
H/M 79/21 Edad: 63 años
IAM ocurrido 3-21 días antes
y disfunción ventricular
Metoprolol
12,5-200 mg/día
23 meses
Mortalidad: disminución del 20 % no significativa.
RR 0,80 (0,56-1,15)
Reducción de hospitalización por insuficiencia
cardíaca descompensada
19 meses
Disminución del 38 % del riesgo combinado
de hospitalización o muerte
Muerte u hospitalización: disminución del
26 %. RR 0,74 (0,57-0,95)
Mortalidad similar en ambos grupos
15 meses
Mortalidad: reducción del 34 %
RR 0,66 (0,54-0,81)
Hospitalización por cualquier causa:
disminución del 20 %
Mortalidad: reducción del 34 %
RR 0,66 (0,53-0,81)
12 meses
Bucindolol
50 mg/12 h. - 100 mg/12 h.
Mortalidad global similar en los 2 grupos
RR 0,90 (0,78-1,02) NS
24 meses
Reducción significativa de muerte
cardiovascular y hospitalizaciones por IC
Mortalidad global: reducción del 35 %
RR 0,65 (0,52-0,81)
Carvedilol
3,125 mg/12 h. - 25 mg/12 h.
10,4 meses
Carvedilol
6,25 mg - 25 mg/12 h.
Riesgo combinado de muerte y
hospitalización: reducción del 24 %
Mortalidad por cualquier causa y
hospitalización por causa cardiovascular
reducción del 18 %. RR 0,92 (0,80-1,07) NS
15 meses
Mortalidad: reducción del 23 %
H/M: Hombres / Mujeres - OR: Odds Ratio. RR: riesgo relativo. NS: diferencia estadística No Significativa
*El tratamiento betabloqueante siempre va asociado a tratamiento diurético y a IECA
Tabla II. Clasificación de la IC según la New York Heart Association (NYHA)
Clase funcional I (NYHA I)
Actividad ordinaria sin síntomas. No hay limitación de la actividad física.
Clase funcional II (NYHA II)
El paciente tolera la actividad ordinaria, pero existe una ligera limitación de la actividad física, apareciendo
disnea con esfuerzos intensos.
Clase funcional III (NYHA III)
La actividad física que el paciente puede realizar es inferior a la ordinaria, está notablemente limitado por la disnea.
Clase funcional IV (NYHA IV)
El paciente tiene disnea al menor esfuerzo o en reposo, y es incapaz de realizar cualquier actividad física.
Tabla III. Titulación de dosis de los betabloqueantes utilizados en Insuficiencia cardíaca
Inicio
Incrementos
Dósis máxima mg/día
Bisoprolol
1,25 mg
2,5 - 3,75 — 5 - 7,5 - 10
10
Carvedilol
3.125 mg/12 h.
12,5 — 25 — 50
50
Metoprolol
6,25 mg/ 12 h.*
25 — 50 — 100 — 200
200
* En España no está comercializada una dosis de metoprolol que nos permita iniciar el tratamiento a dosis de 6,25 mg/12 h.
Edita: Servicio Aragonés de Salud. Gerencias de Atención Primaria - Áreas 1, 2, 3, 4 y 5
ISSN: 1575-8087 - D. L.: HU. 462/1999
COMITÉ EDITORIAL: Lourdes Asensio Asensio, médico EAP: Mercedes Aza Pascual-Salcedo, farmacéutica AP; M.ª José Buisán Giral,
farmacéutica AP; Gonzalo Casañal Quintana, médico EAP: M.ª Concepción Celaya Lecea, farmacéutica AP; Francisco José Domínguez Sanz,
médico EAP; María Elfau Mairal, farmacéutica AP; Javier Garjón Parra, farmacéutico AP; Carmen Labarta Mancho, farmacéutica AP; María
Jesús Lallana Álvarez, farmacéutica AP; Jesús Manuel Ubalde Sainz, médico EAP; Javier Valdepérez Torrubia, director médico AP.
Para consultas, sugerencias y aportaciones, diríjanse al farmacéutico de su Área. La información, así como la valoración, que aquí se presenta es la disponible hasta el momento y es susceptible de modificaciones futuras en función de los avances científicos que se produzcan.
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