Problemas Visuales asociados al Tratamiento con Metilfenidato
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Problemas Visuales asociados al Tratamiento con Metilfenidato Posgrado en Optometría y Visión UCM Farmacología y Bioquímica Ocular Problemas Visuales asociados al Tratamiento con Metilfenidato Ana Vargas García Ana Vargas García Problemas Visuales asociados al Tratamiento con Metilfenidato Posgrado en Optometría y Visión UCM Farmacología y Bioquímica Ocular INTRODUCCIÓN: - Trastorno por Déficit de Atención e Hiperactividad - Principio Activo del Metilfenidato - Acción del Fármaco - Relación con función visual - Problemas Visuales derivados del Metilfenidato - Bibliografía Ana Vargas García Problemas Visuales asociados al Tratamiento con Metilfenidato Posgrado en Optometría y Visión UCM Farmacología y Bioquímica Ocular El METILFENIDATO es un fármaco utilizado habitualmente para el Trastorno por Déficit de Atención e Hiperactividad. El presente trabajo muestra: - Características del Trastorno por Déficit de Atención e Hiperactividad - Tratamiento Farmacológico - ¿Qué es el Metilfenidato? - Problemas derivados del tratamiento - Hipótesis sobre los efectos visuales del tratamiento prolongado y proyecto de investigación 1.- ¿QUÉ ES EL TRASTORNO POR DEFICIT DE ATENCIÓN/HIPERACTIVIDAD? Se trata de un trastorno clasificado estadísticamente como Enfermedad Mental por la Asociación Americana de Psiquiatría en su IV versión- Manual de diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales, cuarta edición DSM-IV. Todo ello derivado de análisis estadísticos y epidemiológicos asociados a síntomas comportamentales en la infancia y adolescencia. Según el DSM IV, se trataría de un trastorno de inicio en la infancia, caracterizado por un patrón persistente de DESATENCIÓN o HIPERACTIVIDAD-IMPULSIVIDAD, no correspondiente con su nivel o edad de desarrollo. Habitualmente se tiende a categorizar el problema en función a los resultados de un Cuestionario Estadístico, que ha pasado por distintas ediciones, actualmente DSM-V. Se trata de un problema que cursa con Falta de Atención, Exceso de Actividad, Impulsividad o una combinación de estos. Estas dificultades o comportamientos, deban estar fuera del rango normal para la edad y desarrollo del niño. Los síntomas han de haber aparecido antes de los 7 años, interferir en la actividad académica, social, familiar y laboral del niño, adolescente o adulto y no ser explicados por otra psicopatología. Ana Vargas García Problemas Visuales asociados al Tratamiento con Metilfenidato Posgrado en Optometría y Visión UCM Farmacología y Bioquímica Ocular El THDA es el trastorno de la conducta más comúnmente diagnosticado y afecta a aproximadamente de 3 a 5% de los niños en edad escolar. Más frecuentemente en niños que en niñas. El THDA puede ser hereditario, pero no está claro qué lo causa exactamente. Los estudios imanegenológicos sugieren que los cerebros de los niños con trastorno de hiperactividad con déficit de atención (THDA) son diferentes de los cerebros de otros niños. La depresión, la falta del sueño, las dificultades de aprendizaje, los trastornos de tics y los problemas de comportamiento se pueden confundir con o aparecer junto con el THDA. CLASIFICACIÓN Según los síntoma, el TDHA se clasifica en: Falta de atención (desatención) Hiperactividad Comportamiento impulsivo (impulsividad) SINTOMAS de FALTA DE ATENCIÓN - No logra prestar atención cuidadosa a los detalles o comete errores por descuido Tiene dificultad para mantener la atención en tareas o juegos Parece no escuchar cuando se le habla directamente No sigue instrucciones y no logra terminar el trabajo escolar, los deberes u obligaciones en el lugar de trabajo Tiene dificultad para organizar sus tareas y actividades. Evita o le disgusta comprometerse en tareas que requieran esfuerzo mental continuo (como las tareas escolares) Con frecuencia pierde juguetes, tareas escolares, lápices, libros o herramientas necesarias para las tareas o actividades Se distrae fácilmente Se muestra a menudo olvidadizo en las actividades diarias Ana Vargas García Problemas Visuales asociados al Tratamiento con Metilfenidato Posgrado en Optometría y Visión UCM Farmacología y Bioquímica Ocular SINTOMAS DE HIPERACTIVIDAD - Juega con las manos o los pies o se retuerce en su asiento - Abandona su asiento cuando lo que se espera es que se quede sentado - Corre y trepa excesivamente en situaciones inapropiadas - Tiene dificultad para jugar en forma silenciosa - A menudo habla excesivamente, está "en movimiento" o actúa como si fuera "impulsado por un motor" SINTOMAS DE IMPULSIVIDAD - Emite respuestas antes de que termine de escuchar la pregunta. - Tiene dificultades para esperar su turno. - Se entromete o interrumpe a los demás (irrumpe en conversaciones o juegos) PRUEBAS y EXÁMENES Con demasiada frecuencia, los niños difíciles son clasificados incorrectamente como niños que sufren de TDAH y, por otro lado, muchos niños que verdaderamente sí lo tienen permanecen sin diagnóstico. La Academia Estadounidense de Pediatría (American Academy of Pediatrics, AAP) ha publicado las pautas para dar mayor claridad a este asunto. El diagnóstico está basado en síntomas muy específicos que deben estar presentes en más de un escenario: Los niños deben tener al menos 6 síntomas de atención o 6 síntomas de hiperactividad e impulsividad, con algunos síntomas presentes antes de la edad de 7 años. Los síntomas deben estar presentes durante al menos 6 meses, ser observados en dos o más escenarios y no ser causados por otro problema. Los síntomas deben ser tan graves que causen dificultades significativas en muchos escenarios, incluyendo el hogar, la escuela y las relaciones con los compañeros. Ana Vargas García Problemas Visuales asociados al Tratamiento con Metilfenidato Posgrado en Optometría y Visión UCM Farmacología y Bioquímica Ocular El niño debe someterse a una evaluación por parte del médico si se sospecha THDA y puede abarcar: Cuestionarios para los padres y profesores (por ejemplo, Connors, Burks) Evaluación psicológica del niño y de la familia, incluyendo un examen de coeficiente intelectual y pruebas psicológicas Evaluación mental, nutricional, física, psicosocial y del desarrollo completas APORTACIÓN DE LAS NEUROCIENCIAS COGNITIVAS AL ESTUDIO DEL TDAH El estudio de las alteraciones funcionales en sujetos con TDAH ha favorecido el desarrollo de tratamientos con mayor efectividad y la caracterización fisiopatológica y neuroanatomía de los síntomas. El estudio sobre pacientes con TDAH y pacientes control, sugieren que las dificultades atencionales están asociadas a alteraciones en la actividad de los circuitos talamocorticales, frontocereberales y en la actividad de las catecolaminas, así como en la función ejecutiva, principalmente en el control inhibitorio. Además se han encontrado anomalías en la motivación, refuerzo y déficit procesamiento temporal y percepción del tiempo. Añadido a estas Evaluaciones Neuropsicológicas, se han implementado el uso de TAREAS COGNITIVAS CONTROL COMPUTERIZADO y TECNICAS DE REGISTRO DE LA ACTIVIDAD CEREBAL (PRE, potenciales relacionados con eventos), para evaluar detalladamente los procesos cognitivos. NEUROIMAGENES en el TDAH 1.- Los estudios con Resonancia Magnética (RM) han logrado identificar alteraciones anatómicas sutiles y diseminadas en áreas frontales, límbicas y cerebelosas. De forma específica: - Bajo volumen cerebral - Aumento del tamaño del hipocampo - Asimetría Cuerpo Calloso - Anomalías en circuitos frontoestriados y cerebelares Ana Vargas García Problemas Visuales asociados al Tratamiento con Metilfenidato - Posgrado en Optometría y Visión UCM Farmacología y Bioquímica Ocular Variaciones en el Núcleo Caudado asociadas a la edad y corteza prefrontal, cingulada anterior y precentral en niños y adolescentes con el trastorno. 2.- Los hallazgos con Resonancia Magnética Funcional en población con TDAH (17 estudios de RMf de 1999 a 2005) encontraron: - Reducciones significativas en la actividad de la corteza prefrontal, ganglios basales, especialmente en estriado, cerebelo y tálamo y corteza parietal anterior, asociadas a actividades atencionales, manejo de conflicto y control inhibitorio. - Presentan mayor variabilidad en la respuesta y en la impulsividad en la ejecución de tareas temporales --- Lo que se relaciona con una disminución de la activación del circuito fronto-estriado-cerebelar. - Hipoactividad en áreas mesolímbicas (ventroestriadas) lo que demuestra un déficit en la respuesta de recompensa - Hipoactividad en los circuitos dopaminérgicos frontoestriatales y frontocerebelares que afectan al procesamiento temporal y de recompensa. - En adultos se ha encontrado una reducción de la corteza frontal medial orbitofrontal izquierda y estriado y en la corteza dorsolateral inferior izquierda durante la tarea de atención. 3.- Algunos estudios usando Tomografía por emisión de positrones (PET) han ampliado estos hallazgos identificando una correlación negativa entre la disponibilidad de los receptores de dopamina (receptores vacios) y el aumento de los tiempos de reacción durante la realización de tareas de ejecución continua en sujetos con TDAH. 4.- Recientemente se ha propuesto el estudio de las Alteraciones Funcionales usando el procedimiento del Análisis de Activación en reposo con Resonancia Magnética Funcional. Esta técnica demanda menos tiempo de registro y es simple, pues no requiere del diseño y construcción de una tarea cognitiva controlada, ni de una situación especial para la toma de neuroimágenes. Estudios con adolescentes con TDAH han identificado un descenso en la amplitud de las fluctuaciones de baja frecuencia (0,01-0,08 Hz) en la corteza prefrontal inferior Ana Vargas García Problemas Visuales asociados al Tratamiento con Metilfenidato Posgrado en Optometría y Visión UCM Farmacología y Bioquímica Ocular derecha, corteza sensoriomotora y cerebelo y un incremento de la amplitud en la corteza cingulada anterior derecha, sensoriomotora izquierda y tallo cerebral. CONCLUSIONES: El TDAH se puede interpretar desde el punto de vista estadístico y neurobiológico, cuando el estudio incluye tanto sus síntomas primarios como el diagnóstico diferencial, así como la fisiopatología, neurobiología y genética. El diagnóstico tiene por objeto categorizar y no tanto encontrar cual/es son los causas originarias de los síntomas. Problemas visuales, auditivos, desarrollo motor, cognitivo… pueden estar presentes y causando el TDAH, por lo que se sugiere que se realicen pruebas específicas y que el tratamiento no se determine sólo y exclusivamente en función a un cuestionario estadístico. Ana Vargas García Problemas Visuales asociados al Tratamiento con Metilfenidato Posgrado en Optometría y Visión UCM Farmacología y Bioquímica Ocular TRATAMIENTO PARA EL TDAH El tratamiento del trastorno de hiperactividad con déficit de atención (THDA) es una coalición entre el médico, los padres o tutores y el niño. Para que la terapia sea eficaz, es importante: Establecer metas específicas y apropiadas para guiar la terapia. Iniciar la terapia farmacológica y la psicoterapia conductista. Tener controles regulares con el médico para revisar las metas, los resultados y cualquier efecto secundario de los medicamentos. Durante estos chequeos, se debe reunir información de padres, profesores y el niño. Si el tratamiento no parece funcionar, el médico debe: Verificar que el niño realmente padezca este trastorno. Buscar otros posibles problemas de salud que puedan causar síntomas similares. Constatar que se esté siguiendo el plan de tratamiento. TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO Los psicoestimulantes (también conocidos como estimulantes) son los fármacos que más comúnmente se utilizan para el THDA. Aunque estos fármacos se denominan estimulantes, realmente tienen un efecto tranquilizante en las personas con este trastorno Estos fármacos abarcan: ESTIMULANTES NO ESTIMULANTES Anfetamina – dextroanfetamina ( Adderall) Dexmetilfenidato (focalin) puede ser tan efectivo Dextroanfetamina (Dexedrine, Dextrostat) como los estimulantes y Lisdexanfetamina (Vyvanse) puede METILFENIDATO (Ritalina, Metadate, Rubifen, Daytrana) Concerta, Atomexetina ser (Strattera) menos probable que se utilice mal. Ana Vargas García Problemas Visuales asociados al Tratamiento con Metilfenidato 2.- Posgrado en Optometría y Visión UCM Farmacología y Bioquímica Ocular METILFENIDATO y TRASTORNO POR DEFICIT DE ATENCIÓN e HIPERACTIVIDAD El MFD es una amina simpaticomimética, cuya fórmula molecular es C14H19NO2. Pertenece al grupo de las fenetilaminas y, en particular, es un análogo ciclizado de la anfetamina. Estructuralmente, el MFD añade al modelo un anillo piperidínico, que incluye al nitrógeno y al carbono beta. El clorhidrato de MFD (sal utilizada en la forma farmacéutica) es el clorhidrato de metil-αfenil-2-piperidinacetato y contiene aproximadamente un 87% de MFD base. El Metilfenidato es un estimulante del sistema nervioso central. Su mecanismo de acción en el ser humano no se ha dilucidado por completo, pero, presumiblemente, ejerce su efecto estimulando el sistema activador del tronco cerebral y la corteza. El Clorhidrato de Metilfenidato tiene efectos más destacados sobre las actividades mentales que sobre las motoras. No se ha determinado claramente el mecanismo por el que Metilfenidato produce sus efectos sobre la mente y la conducta de los niños, ni se han obtenido pruebas concluyentes de cómo se relacionan tales efectos con las afecciones del sistema nervioso central. Se cree que bloquea la recaptación de noradrenalina y dopamina en la neurona presinaptica e incrementa la liberación de estas monoaminas en el espacio extraneural. El metilfenidato es una mezcla constituida por el d-isómero y el l-isómero Ana Vargas García Problemas Visuales asociados al Tratamiento con Metilfenidato Posgrado en Optometría y Visión UCM Farmacología y Bioquímica Ocular INDICACIONES de USO El MFD está indicado para el tratamiento en niños (mayores de 6 años) y también en adultos de: Déficit de atención con o sin hiperactividad (TDAH) Narcolepsia Hipersomnia primaria Otros usos médicos Síntomas Acción terapéutica Indicación Depresión secundaria Psicoanaléptico Pacientes enfermos de edad avanzada, incluidos los casos de ACV. Psicoestimulante En el cáncer, para reducir el sopor inducido por opioides y potenciar la analgesia. Astenia Antiasténico Cuando la fatiga se asocia con cáncer, VIH o síndrome de fatiga crónica. Depresión refractaria Psicoanaléptico En pacientes que no responden al antidepresivo solo (polifarmacia). Depresión atípica Psicoanaléptico Cuando hay historial de respuesta a psicoestimulantes. Obesidad Anorexígeno En pacientes con simpaticomiméticas. Dislexia Nootrópico Niños mayores de 6 años y adultos. Traumatismo cerebral Nootrópìco Sedación, dolor intolerancia a otras aminas Alivio de las secuelas neurológicas Disfunción sexual Psicoestimulante Cuando es causada por el uso de antidepresivos inhibidores de la recaptación de serotonina Terror nocturno Psicoestimulante Niños mayores de 6 años y adultos Síncope vasovagal Estimulante SNC; vasoconstrictor periférico del En pacientes que no responden o presentan intolerancia 40 a los tratamientos de primera línea. FARMACOCINÉTICA Absorción: La sustancia activa, el clorhidrato de metilfenidato, se absorbe rápida y casi completamente tras la administración oral. Debido a su intenso metabolismo del primer paso, la disponibilidad sistémica se eleva sólo al 30% de la dosis. Ana Vargas García Problemas Visuales asociados al Tratamiento con Metilfenidato Posgrado en Optometría y Visión UCM Farmacología y Bioquímica Ocular La ingestión junto con alimentos acelera la absorción, pero no influye sobre la cantidad absorbida. Los picos de la concentración plasmática, se alcanzan en promedio a las dos horas de haber administrado 0,30 mg/kg. Sin embargo, la concentración máxima en el plasma varía marcadamente de unos pacientes a otros. El área bajo la curva (ABC) de la concentración plasmática, así como el pico de la misma, son proporcionales a la dosis administrada. DISTRIBUCIÓN En la sangre, el metilfenidato y sus metabolitos se distribuyen entre el plasma (57%) y los hematies (43%). ELIMINACIÓN El Metilfenidato se elimina del plasma con una vida media de dos horas. Tras la administración oral, del 78-97% de la dosis se excreta por la orina y el 1,3% por las heces en forma de metabolitos a lo largo de 48-96 horas. En la orina sólo parecen pequeñas cantidades (< 1%) de metilfenidato inalterado. La mayor parte de la dosis se excreta por la orina como ácido a-fenil-2-piperidina acético (60-86%). POSOLOGIA y MODO DE ADMINISTRACIÓN Régimen de dosificación para el metilfenidato53 Grupo Indicación Niños TDAH (≥ 6 años) Dosis inicial típica Liberación inmediata: 5 mg dos veces al día, durante o después de desayuno y almuerzo Dosis diaria máxima 60 mg Liberación prolongada: 20 mg una vez al día Ana Vargas García Problemas Visuales asociados al Tratamiento con Metilfenidato Posgrado en Optometría y Visión UCM Farmacología y Bioquímica Ocular Liberación inmediata: 5 a 20 mg 2 a 3 veces al día, durante o después de las comidas Adultos TDAH, Narcolepsia 90 mg Liberación prolongada: 20 mg 1 a 3 veces al día, a intervalos de 8 h. Depresión secundaria a enfermedad médica Liberación inmediata: 5 a 10 mg 2 a 3 veces al día 30 mg La posología se adaptará a las necesidades y la respuesta del paciente. - Adultos: Para el tratamiento de la narcolepsia la dosis se administrará en dos o tres tomas al día. La dosis media diaria es de 20-30 mg, pudiendo necesitar 40-60 mg diarios. Los enfermos que no puedan dormir si toman la medicación tarde, deberán ingerir la última dosis antes de las 6 de la tarde. -Niños de 6 años o más: Para el tratamiento del ADDH se procura que la administración coincida con los períodos de mayores dificultades escolares, conductuales y sociales. Se comenzará con 5 mg una o dos veces al día (p. ej. con el desayuno y la comida) incrementado gradualmente la dosis a razón de 5-10 mg a la semana. Las dosis diarias totales se administrarán de manera fraccionada. No se recomiendan dosis diarias superiores a 60 mg. Si después de haber ajustado adecuadamente la dosificación, no se observa que hayan mejorado los síntomas en el curso de un mes, se interrumpirá la medicación. Si se agravan los síntomas o aparecen otros efectos secundarios, se reducirá la posología o, en caso necesario, se retirará el preparado. -Algunos niños presentan insomnio porque el efecto del Metilfenidato declina por la tarde. Tales pacientes pueden recaer a su nivel usual de actividad o distracción. Cabe que una dosis adicional de acción breve administrada hacia las 8 de la tarde resuelva este problema Ana Vargas García Problemas Visuales asociados al Tratamiento con Metilfenidato Posgrado en Optometría y Visión UCM Farmacología y Bioquímica Ocular . Se interrumpirá periódicamente la administración de Metilfenidato para determinar el estado del niño. Es posible prolongar la mejoría sintomática retirando temporal o permanentemente la medicación. -El tratamiento no ha de ser indefinido ni necesita serlo. Generalmente se puede suspender durante la pubertad o después de la misma. EFECTOS ADVERSOS Nerviosismo e insomnio son los efectos secundarios más comunes. Se manifiesta al comienzo del tratamiento y suelen poder ser controlados reduciendo la dosis y dejando de tomar el medicamento por la tarde o la noche Pérdida del apetito, aunque suele ser pasajera Ocasionales Cefalea;Somnolencia ;Vértigo Sistema Nervioso Central y Raros Casos Aislados Dificultades de la Hiperactividad; acomodación visión borrosa Periférico y Convulsiones; Calambres musculares; Tics . y Síndrome de Gilles de la Tourette; Psicosis tóxica (alucinaciones visuales y táctiles); Estado depresivo Taquicardia, Angina de pecho. Arritmias, cambios en Cardiola tensión arterial y la frecuencia cardíaca vascular (incremento). Erupción; Prurito; Leucopenia; Reacciones Urticaria; Fiebre; Hipersensibili Trombocitopenia; Artralgia; Alopecia dad Anemia Aparato Otros Moderado aumento de peso y un poco de retraso del crecimiento durante la terapéutica prolongada en niños Ana Vargas García Problemas Visuales asociados al Tratamiento con Metilfenidato Posgrado en Optometría y Visión UCM Farmacología y Bioquímica Ocular ADVERTENCIAS - No deberá administrarse a niños menores de 6 años por no haberse averiguado la seguridad y eficacia a esta edad -No se empleará Metilfenidato para tratar la depresión grave de origen exógeno o endógeno. -La experiencia clínica sugiere que en los niños psicóticos la administración de Metilfenidato puede exacerbar los síntomas del trastorno de la conducta y la ideación. -El abuso crónico del Metilfenidato puede conducir a una marcada tolerancia y dependencia psíquica con diversos grados de conducta anormal. Pueden producirse claros episodios psicóticos, especialmente como respuesta al abuso parenteral. PRECAUCIONES El tratamiento con Metilfenidato no está indicado en todos los trastornos por déficit de atención e hiperactividad y sólo entrará en consideración tras haber establecido un historial completo y evaluado al niño de manera total. La prescripción no debe basarse solamente en la presencia de características aisladas de la conducta. Cuando los síntomas se acompañen de reacciones de stress agudo, el tratamiento con Metilfenidato no suele estar indicado. No son completos los datos disponibles sobre la seguridad y la eficacia del uso prolongado sometidos a terapéutica a largo plazo. Es conveniente efectuar periódicamente hemogramas completos, recuentos diferenciales y plaquetarios en el curso de la medicación prolongada. Es necesaria una supervisión cuidadosa durante la retirada del fármaco, ya que ello puede desenmascarar una depresión, así como los efectos de la hiperactividad crónica. Algunos pacientes pueden necesitar un seguimiento prolongado. Ana Vargas García Problemas Visuales asociados al Tratamiento con Metilfenidato Posgrado en Optometría y Visión UCM Farmacología y Bioquímica Ocular INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS - Antidepresivos IMAO: hay estudios con otros simpaticomiméticos de acción indirecta en los que se ha registrado potenciación de la toxicidad, con aparición de crisis hipertensivas, por posible adición de sus efectos sobre los niveles de catecolaminas. - Antidepresivos tricíclicos (desipramina, imipramina): hay estudios en los que se ha registrado aumento de los niveles plasmáticos de antidepresivo, con posible potenciación de su acción y/o toxicidad, por inhibición de su metabolismo hepático. - Fenitoína: hay algún estudio en el que se ha registrado aumento de los niveles plasmáticos de fenitoína, con potenciación de su toxicidad, por posible inhibición de su metabolismo hepático. - Ketamina: hay un estudio en el que se ha registrado inhibición del efecto anestésico de ketamina y un aumento en la incidencia de efectos adversos, por posible antagonismo farmacológico. - Reserpina: hay estudios con otros simpaticomiméticos de acción indirecta en los que se ha registrado inhibición de su efecto, por antagonismo de sus efectos sobre los niveles de noradrenalina. - Anestésicos halogenados: debido al riesgo de que se produzca un incremento inesperado de la presión sanguínea, en caso de intervención quirúrgica no deberá administrarse metilfenidato el día en que ésta deba llevarse a cabo. - Alcohol: El alcohol puede exacerbar las reacciones adversas sobre el SNC de los fármacos psicoestimulantes. Por tanto, se recomienda a los pacientes que se abstengan de ingerir alcohol durante el tratamiento. - Los fármacos que alcalinizan la orina (incluyendo a la acetazolamina, diuréticos tiazídicos y bicarbonato sódico) pueden retrasar la excreción de anfetaminas, por lo que los efectos se prolongan. - Antiácidos: La administración de antiácidos empeora significativamente la absorción del metilfenidato. Ana Vargas García Problemas Visuales asociados al Tratamiento con Metilfenidato Posgrado en Optometría y Visión UCM Farmacología y Bioquímica Ocular - Anticoagulantes orales: Metilfenidato puede inhibir el metabolismo de los anticoagulantes cumarínicos. Se aconseja vigilar el tiempo de protrombina. 3.- ¿CÓMO ACTUA EL METILFENIDATO? El metilfenidato pertenece a la clase de compuestos Piperidina, incrementando los niveles de dopamina y norepinefrina por la inhibición de la recaptación de transportadores de monaminas. El metilfenidato posee similitudes estructurales a la Anfetamina pero sus efectos farmacológicos son más similares a los de la Cocaina, aunque el MFD es menos potente y de mayor duración. MECANISMO DE ACCIÓN El MFD es un potente inhibidor de la recaptación de dopamina (DA) y noradrenalina (NA). Bloquea la captura de estas catecolaminas por las terminales de las células nerviosas; impide que sean eliminadas del espacio sináptico. De este modo, la DA y la NA extracelulares permanecen activas por más tiempo, aumentando significativamente la densidad de estos neurotransmisores en las sinapsis neuronales. El MFD posee potentes efectos agonistas sobre receptores alfa y beta adrenérgicos. A nivel presináptico produce liberación de NA y DA (agonista indirecto) A nivel postsináptico actúa como agonista directo. El MFD eleva el nivel de alerta del sistema nervioso central. Incrementa los mecanismos excitatorios del cerebro, a la vez que aumenta aquellos mecanismos responsables por la inhibición. Esto resulta en una mejor concentración, coordinación motora y control de los impulsos. Ana Vargas García Problemas Visuales asociados al Tratamiento con Metilfenidato Posgrado en Optometría y Visión UCM Farmacología y Bioquímica Ocular 1.- ACCION NEUMODULADORA – SISTEMA DOPAMINÉRGICO Los efectos del MFD en el TDAH se atribuyen a una mejora en la capacidad inhibitoria de circuitos frontosubcorticales mediados por el neurotransmisor dopamina. En particular, el MFD incrementa la acción reguladora de la corteza frontal y estructuras inferiores a nivel del cerebro anterior basal, como el núcleo estriado. Hacia la porción ventral de este último, localizado en los ganglios basales de las áreas prefrontales del cerebro, se encuentra el núcleo accumbens. La dopamina actúa en el núcleo accumbens limitando la información que debe ser procesada, permitiendo focalizar la atención. En el TDAH, la corteza prefrontal no modularía adecuadamente al locus coeruleus por un déficit de dopamina y noradrenalina. Esta falta de inhibición se manifiesta en un ingreso excesivo de información. Así, surgen dificultades para seleccionar estímulos pertinentes, y aumenta la distracción. La serotonina también podría estar implicada, pues se relaciona con el control de los impulsos. Ana Vargas García Problemas Visuales asociados al Tratamiento con Metilfenidato Posgrado en Optometría y Visión UCM Farmacología y Bioquímica Ocular Actividad metabólica cerebral en personas sanas (izquierda) y con TDAH (derecha): este síndrome neuroconductual muestra patrones fisiológicos distintivos. Este mecanismo pudo verificarse en estudios realizados con PET (tomografía por emisión de positrones). En adultos con TDAH, se encontró una disminución del 8,1% en el metabolismo cerebral de la glucosa en relación a los controles, sobre todo a nivel de la corteza prefrontal y áreas premotoras. Estudios recientes del flujo cerebral muestran que, durante el tratamiento con MFD, se incrementan tanto la actividad en el estriado como las conexiones entre la región órbito-frontal y límbica. La tomografía por emisión de positrones demostró un aumento del metabolismo en las áreas órbito-frontales bilaterales y en las sensoriomotoras parietales izquierdas, luego de una dosis única de MFD. 2.- ACCION CONDUCTUAL – SISTEMA NORADRENERGICO La Noradrenalina incidiría sobre los sistemas atencionales posteriores, que permiten cambiar la focalización de un estímulo a otro; la noradrenalina y la dopamina, sobre los sistemas atencionales anteriores, relacionados con funciones ejecutivas, análisis de datos y preparación o planificación de la respuesta. Ana Vargas García Problemas Visuales asociados al Tratamiento con Metilfenidato Posgrado en Optometría y Visión UCM Farmacología y Bioquímica Ocular En los niños con trastornos por déficit de la atención, disminuye las conductas impulsivas y la inquietud motora, y aumenta la actividad cognitiva (atención, memoria), mejorando su capacidad de concentrarse en tareas repetitivas, que demandan esfuerzo mental sostenido y no se asocian a una satisfacción inmediata. En los adultos con TDAH, el MFD favorece las funciones ejecutivas, relacionadas con el control cognitivo. Éstas incluyen un conjunto de funciones cerebrales que involucra: autorregulación, secuencia y organización del comportamiento, flexibilidad, inhibición de respuestas y planificación. En la vida cotidiana de estos adultos, suelen manifestarse avances significativos en la capacidad de focalizarse en el trabajo y administrar el tiempo (organización), disponer de sus recursos con metas a mediano y largo plazo (planificación), lograr continuidad en sus proyectos (secuencia), e interaccionar más adaptadamente con el entorno (flexibilidad). Estos cambios en el desempeño, afectan contextos vitales para el sujeto, como son las áreas familiar, académica y laboral. Otro de los usos del MFD, simultáneo con el TDAH son los TRASTORNOS DEPRESIVOS, combinándolo con Fluoxetina. Este antidepresivo es sinergismo con el MFD y no produce deterioro cognitivo. Estudios recientes demuestran que la fluoxetina incrementa los niveles extracelulares de dopamina y noradrenalina en la corteza prefrontal, lo que se asocia normalmente con efectos neurotónicos Se postula una potenciación mutua de esta acción sobre el sistema nervioso central. Ana Vargas García Problemas Visuales asociados al Tratamiento con Metilfenidato Posgrado en Optometría y Visión UCM Farmacología y Bioquímica Ocular EFECTO DEPENDIENTE DEL METILFENIDATO En individuos que no tienen TDAH, el MFD puede producir un efecto reforzador, con alteraciones en el humor, la percepción, el pensamiento y sensaciones de tipo euforizante. En estos casos, en que hay desvío de la droga, el MFD se puede asociar a conductas adictivas. Ya en los años setenta se había establecido que, con frecuencia, abusadores de droga experimentados no podían distinguir los efectos de la cocaína y del metilfenidato. Recientemente, se realizó un estudio comparando los mecanismos de acción de ambos compuestos. Los dos ejercen sus efectos inhibiendo la recaptación de la dopamina. El incremento en los niveles extracelulares de este neurotransmisor, en el eje mesolímbico-cortical del cerebro, activa una vía neuronal vinculada con la recompensa. A dosis terapéuticas, el MFD bloqueó el 78,5% de las moléculas transportadoras de dopamina, por encima de la tasa registrada para la cocaína. Se concluyó: "La evidencia claramente muestra que la noción de que la Ritalina es un estimulante poco potente es completamente incorrecta". Sin embargo, ese mismo estudio reveló que el potencial de abuso de la cocaína se explica mejor por el hecho de que esta droga, al ser inhalada, se liga a los receptores con gran rapidez, actuando en apenas segundos, lo que se asocia a una inducción drástica y súbita de los efectos psicotrópicos. El MFD, en cambio, se une a esos mismos receptores con mayor potencia pero de manera gradual y progresiva, produciendo cambios paulatinos. Por otra parte, la cocaína abandona el sistema unas 6 a 8 veces más rápidamente que el MFD, lo que se vincula con síndromes carenciales. Los efectos reforzadores en los casos de abuso de estimulantes, se asocian con mejoría del ánimo, sensación de aumento de la energía física, de la capacidad mental y del estado de alerta, supresión del apetito, la fatiga y el sueño, aumento de atención/enfoque, locuacidad y euforia. Los adictos pulverizan los comprimidos para poder inhalar el contenido. Algunos los disuelven en agua, inyectándose la mezcla por vía intravenosa, lo que puede ocasionar complicaciones adicionales debido a que algunos excipientes insolubles presentes en los comprimidos podrían obstruir los vasos sanguíneos más estrechos. Ana Vargas García Problemas Visuales asociados al Tratamiento con Metilfenidato Posgrado en Optometría y Visión UCM Farmacología y Bioquímica Ocular La adicción a los estimulantes parece ocurrir cuando se producen aumentos considerables y bruscos de los niveles de dopamina extracelular en el cerebro, y éstos se vinculan más con la vía de administración intravenosa o intranasal, lo que permite reducir el riesgo de adición del MFD. 4.- SISTEMA VISUAL y METILFENIDATO El MFD es un inhibidor de la recaptación de dopamina (DA) y noradrenalina (NA). Bloquea la captura de estas catecolaminas por las terminales de las células nerviosas; impide que sean eliminadas del espacio sináptico. De este modo, la DA y la NA extracelulares permanecen activas por más tiempo, aumentando significativamente la densidad de estos neurotransmisores en las sinapsis neuronales. De estos dos neurotransmisores prestaremos una especial atención a la NORADRENALINA La Noradrenalina es un neurotransmisor excitatorios, que pone en marcha, en alerta, al Sistema Nervioso Simpático, mientras la Dopamina es un neurotransmisor inhibitorio bloqueando la tendencia de la neurona a disparar, por lo que está muy relacionado con los mecanismos de recompensa cerebrales. Ana Vargas García Problemas Visuales asociados al Tratamiento con Metilfenidato Posgrado en Optometría y Visión UCM Farmacología y Bioquímica Ocular Como hormona del estrés, la noradrenalina afecta a partes del cerebro donde se controlan la atención y las acciones de respuesta, aumentando de manera directa la frecuencia cardíaca, provocando la liberación de glucosa a partir de las reservas de energía, y aumentando el flujo sanguíneo al músculo esquelético. Estructura química de la noradrenalina Noradrenalina como neurotransmisor Los primeros pasos en la formación de NA tienen lugar en el citoplasma de las neuronas simpáticas postganglionares, finalizando la síntesis en las vesículas sinápticas.. La NA se almacena en las vesículas sinápticas, para liberarse como respuesta a un potencial de acción por exocitosis de las vesículas; en cada estímulo se libera un 1% de la NA almacenada aproximadamente. Los iones de calcio tienen un papel importante en este proceso. La acción finaliza por diferentes mecanismos: 1.- Recaptación por tejido neuronal: mecanismo más importante, 80% de la NA. Se realiza contra gradiente a través de la bomba vacuolar de protones. Este transporte puede ser bloqueado por diversas sustancias como la cocaína y algunos antidepresivos. 2.- Recaptación por el tejido no neuronal: el neurotransmisor sale de la sinapsis Las acciones de la noradrenalina se llevan a cabo a través de la unión a receptores adrenérgicos. La L-tirosina, un precursor de la dopamina, que es en sí mismo un precursor de la noradrenalina. Del mismo modo, el L-triptófano de las proteínas es necesario para la producción de serotonina. Las neuronas postganglionares del Sistema Nervioso Simpático liberan Noradrenalina que llega hasta los órganos. Ana Vargas García Problemas Visuales asociados al Tratamiento con Metilfenidato Posgrado en Optometría y Visión UCM Farmacología y Bioquímica Ocular SISTEMA SIMPATICO El Sistema Simpático es parte del Sistema Nervioso Autónomo, encargado de controlar funciones viscerales del organismo, especialmente las relacionadas con la circulación y respiración, produciendo un aumento del gasto cardiaco, broncodilatación, inhibición de secreciones grastrointestinales y estimulación del metabolismo hormonal. El Sistema Nervioso Autónomo está dirigido por el Hipotálamo y su división simpática por el Núcleo Posterolateral del Hipotálamo. La mayor parte de órganos reciben fibras de las dos divisiones del SNA (las glándulas sudoríparas son una excepción ya que solo están inervadas solo por fibras del SNS). El Sistema Nervioso Autónomo, está compuesto por dos neuronas (sistema bipolar) que van desde el Sistema Nervioso Central hasta el órgano. La primera neurona o preganglionar, transmite el impulso hacia la segunda o postganglionar. Las fibras preganglionares de los primeros cuatro o cinco segmentos torácicos (T1-T5), ascienden a nivel cervical y dan origen a tres ganglios pares especiales: cervical superior, cervical medio y cervical inferior. Este último está unido al primer ganglio torácico y de la fusión de estos dos ganglios resulta el ganglio estrellado. Estos ganglios dan origen a la inervación simpática de la cara, cuello, extremidades superiores, corazón y pulmones. Ana Vargas García Problemas Visuales asociados al Tratamiento con Metilfenidato Posgrado en Optometría y Visión UCM Farmacología y Bioquímica Ocular Las fibras postganglionares son mucho más abundantes que las preganglionares (20:1 o 30:1). Las Neuronas Preganglionares (Parasimpático y Simpático) liberan Acetilcolina, mientras que las Postganglionares del Sistema Simpático liberan Noradrenalina(NA), con excepción de las glándulas salivales. El neurotransmisor ha de ser captado por receptores, en el caso de la Noradrenalina se clasifican: - ALFA 1 y 2 - BETA 1 y 2 - DOPAMINÉRGICOS ALFA 1 Postsináptico Musculo liso vascular, iris, uréter, píloro, gastrointestinal y vesical. Producen constricción, excepto a nivel gastrointestinal relajación Vasos sanguíneos, mayor arterial. Vasoconstricción Corazón: efecto crono Salivales: aumento de secreción Sudoríparas: aumento de secreción Metabolismo: aumento glicogenolisis, glucogénesis Agonistas Adrenalina, α1: Dopamina, Noradrenalina, Antagonistas Isoproterenol, Fentolamina, Metoxamina α1: Fenoxibenzamina, Alcaloides ergotamina, Prazozina, Labetalol ALFA 2 Se encuentran tanto a nivel presináptico como postsináptico y están presentes en el SNA central y periférico. Al igual que los Alfa-1 postsinápticos tienen un efecto vasoconstrictor arterial y venoso, pero son más númerosos a nivel venoso. Tejido adiposo, páncreas y riñón: la inhibición de la lipolisis, la inhibición de la liberación de insulina y la inhibición de liberación de renina. Receptores α2 presinápticos: se encuentran distribuidos a nivel del sistema nervioso central y a nivel periférico en las terminaciones adrenérgicas. Su estimulación provoca Ana Vargas García Problemas Visuales asociados al Tratamiento con Metilfenidato Posgrado en Optometría y Visión UCM Farmacología y Bioquímica Ocular una inhibición de la liberación de noradrenalina en la hendidura sináptica, funcionando como un mecanismo de feed-back negativo, del SNS,produciendo un aumento concomitante del SNParasimpático. Agonistas α2: Clonidina, Noradrenalina, Adrenalina, Fenilefrina Antagonista α2: Yoimbina, fentolamina, fenoxibenzamina, labetalol BETA 1 Fundamentalmente postsinapticos Miocardio: efecto crono, aumento de la velocidad de conducción Tejido adiposo: lipolisis Agonistas β1: Isoproterenol, Adrenalina, Antagonistas Noradrenalina, Dopamina, Dobutamina β1: Acebutolol, Practolo, Propranolol, Metoprolol, Alprenolol, Esmolol. BETA 2 Son presinápticos y postsinapticos a.- Los presinápticos efecto opuesto a la estimulación de los α2 aumentando la noradrenalina endógena . Mecanismo de feed-back positivo del SNS. b.- Los postsinapticos: músculo liso de los vasos sanguíneos, piel, bronquios, útero, gastrointestinal, vejiga y páncreas. Son más sensibles a la adrenalina que a la noradrenalina. Relajación del músculo liso, estimulación secreción insulina y en hígado glicogenolisis y la gluconeogénesis; glándulas salivares aumentan la secreción de amilasa Agonistas β1: Isoproterenol, Adrenalina, Antagonistas β1: Propranolol, Alprenolol, Noradrenalina, Dopamina, Dobutamina Esmolol, Timolol, Nadolol, Labetalol DOPAMINÉRGICOS (DA) Se localizan en el SNC, vasos sanguíneos y neuronas postganglionares del SNS DA-1. Postsinápticos Musculo liso vasos mesentéricos y renales y sistemas arteriales coronario, cerebral y cutáneo. Produce vasodilatación y aumento del flujo sanguíneo. Ana Vargas García Problemas Visuales asociados al Tratamiento con Metilfenidato Agonistas DA1 : Posgrado en Optometría y Visión UCM Farmacología y Bioquímica Ocular Dopamina, Antagonistas DA1: Haloperidol, Droperidol, Adrenalina, Metoclopramida Fenotiazinas. DA2 Se encuentran a nivel pre y postsinápticos Los presinápticos tienen un efecto similar a los α2, inhibición de la liberación de noradrenalina y un efecto vasodilatador Los postsinápticos, posiblemente tengan un efecto vasoconstrictor. Agonistas DA1: Dopamina, Antagonistas DA1: Domperidona Bromocriptina SISTEMA SIMPÁTICO VISUAL CONTROL LAGRIMAL El Control Lagrimal está determinado por el Sistema Parasimpático, de forma que una activación de este sistema produce un aumento en la secreción lagrimal. Sin embargo en el Sistema Simpático, controlado por la Noradrenalina, modifica la secreción lagrimal a través de receptores del tipo Alfa 1, reduciendo la cantidad de lagrima secretada. Un aumento de la actividad de la Noradrenalina podría conducir a una disminución de película lagrimal, derivando en OJO SECO. IRIS Depende del control del Sistema Autónomo, Parasimpático (Esfínter) y Simpático (Dilatador) Ana Vargas García Problemas Visuales asociados al Tratamiento con Metilfenidato Posgrado en Optometría y Visión UCM Farmacología y Bioquímica Ocular HIPOTESIS PROBLEMAS VISUALES derivados del METILFENIDATO El Metilfenidato impide la recaptación de Noradrenalina, por lo que el neurotransmisor permanece mas activo, lo que hará que el Músculo Dilatador sostenga una mayor activación produciendo: - Midriasis y fotosensibilidad asociada - Disminución del tono del músculo esfinter y por efecto sinérgico Insuficiencia Acomodativa, con dificultad para sostener las imágenes enfocadas especialmente en visión próxima y grandes problemas para el cambio rápido de enfoque de cerca a lejos y viceversa, asi mismo aumento de la Exoforia Fisiológica - Mecanismos de Feedback compensatorio: o Exceso de Convergencia o Exceso Acomodativo y pseudomiopía funcionales Todo ello dependerá de la duración en el tratamiento con Metilfenidato. Por ello se hace necesario realizar EXAMENES OPTOMETRICOS FUNCIONALES, para determinar la afectación a nivel acomodativo y binocular secundaria a la ingesta del MFD. El hecho de que el Metilfenidato bloquee la absorción de la Noradrenalina, podría relacionarse con una mayor actividad de los receptores Alfa-1, responsables de la secreción de Humor Acuoso, lo que produciría un aumento de la PIO, pudiendo conllevar la generación de un Glaucoma en el uso, a largo plazo, del Metilfenidato. Se hace necesario tener un control de la PIO en los pacientes con ingesta de este fármaco. La Noradrenalina y sus agonistas Beta-Adrenérgicos controlan los niveles de agua en el Cristalino. Un exceso de activación podría inducir alteraciones en los niveles de hidratación del cristalino, produciendo cambios metabólicos. Ana Vargas García Problemas Visuales asociados al Tratamiento con Metilfenidato Posgrado en Optometría y Visión UCM Farmacología y Bioquímica Ocular CONCLUSIONES: Queda demostrada la acción del MFD sobre el sistema nervioso central para el tratamiento del TDAH, haciendo blanco en déficits neuroquímicos comunes a las personas con este trastorno. Sin embargo, no se están realizando adecuadamente el protocolo para la determinación del trastorno, que incluye: - Cuestionarios (DSM IV) para concluir la probabilidad de padecer el trastorno - Estudio individualizado de pruebas auditivas, visuales, motoras, cognitivas, emocionales, que puedan ser causa origen de los síntomas categorizados dentro del cuestionario - Estudios de actividad cerebral… Esta indicado el uso del medicamento como el primer tratamiento cuando aparecen síntomas de problemas atencionales, especialmente vinculados a la escuela. No se debería suministrar el fármaco a menores de 6 años y se tendría que controlar de cerca los efectos adversos surgidos tanto como una mejoría significativa, que de no producirse, indica la necesidad de retirar el fármaco inmediatamente. Junto al tratamiento medicamentoso se debería realizar un Tratamiento Psicopedagógico, con el objeto de desarrollar las habilidades encontradas por debajo de lo correspondiente en los estudios previos y objetivar el periodo de tratamiento y de retirada del producto y posterior estudio de las mejoras obtenidas. En la actualidad, el uso del MFD se realiza prácticamente como terapia crónica, desarrollando mecanismos de dependencia y toxicidades cerebrales, difíciles de subsanar después de la retirada del fármaco. Actuando inhibiendo la recaptación de los neurotransmisores de Dopamina y Noradrenalina, el Metilfenidato actúa: 1.- Disminución de la Hiperactividad Motora, por mejoría del Sistema Dopaminérgicos. 2.- Activación Cognitiva-Conductual por activación de los circuitos Noradrenalérgicos Ana Vargas García Problemas Visuales asociados al Tratamiento con Metilfenidato Posgrado en Optometría y Visión UCM Farmacología y Bioquímica Ocular No hay estudios que muestren alteraciones motrices, salvo la aparición de tics, especialmente después de abandonar el tratamiento A nivel visual, la Noradrenalina es utilizada fundamentalmente por el Sistema Simpático para la Producción del Humor Acuoso en los procesos ciliares y para la activación del Músculo Dilatador del Iris. También participa en el control de la secreción de la Película Lagrimal y nivel de agua en Cristalino. Una mayor concentración de Noradrenalina en la neurona postganglionar, podría inducir aumentos en la PIO, por lo que es necesario realizar un seguimiento exhaustivo de la PIO en los usuarios de MFD, además de no prescribir en aquellas personas con Glaucoma o con probabilidades genéticas de padecer el trastorno. Por otro lado, la alta actividad sobre el Músculo Dilatador del Iris, podría causar una midriasis y fotosensibilidad, originando dificultades para la atención visual, así como mecanismos vinculados, como hipoacción del esfínter pupilar e hipoacomodación y/o mecanismos compensatorios, con hiperactuación del Sistema Acomodativo y Binocular, ocasionando importantes dificultades visuales, que interfieren en el rendimiento en la lectura, escritura, copia… aun a pesar de la mejoría atencional causada por el fármaco. Es necesario, por lo tanto, realizar un EXAMEN OPTOMETRICO FUNCIONAL, tanto con anterioridad a la prescripción del fármaco, para determinar si existen anomalías visuales que puedan ser causa de el TDA y con posterioridad al uso del tratamiento, para determinar la consecuencias visuales, especialmente en el Sistema Acomodativo, derivadas del uso del fármaco. Ana Vargas García Problemas Visuales asociados al Tratamiento con Metilfenidato Posgrado en Optometría y Visión UCM Farmacología y Bioquímica Ocular BIBLIOGRAFÍA Validez del Diagnóstico de Trastorno por Déficit de Atención / Hiperactividad: de lo Fenomenológico a lo Neurobiológico (I) – Trujillo-Omega N, Pineda DA, Uribe LH – Rev.Neurol 2012; 54:289-302 Validez del diagnóstico de trastorno por déficit de atención/hiperactividad: de lo fenomenológico a lo neurobiológico (II) - Natalia Trujillo-Orrego, Agustín Ibáñez, David A. Pineda - Rev Neurol 2012; 54: 367-79. 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