INFORME DEL V SEMINARIO DE LA FUNDACIÓN ECO SOBRE

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INFORME DEL V SEMINARIO DE LA FUNDACIÓN ECO SOBRE
BENEFICIO CLÍNICO DEL TRATAMIENTO MÉDICO: OBJETIVOS
Y RESULTADOS EN CANCER,
Transcriptor: Dr. J. A. Moreno Nogueira
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INTRODUCCIÓN AL V SEMINARIO.
El Prof. D. Joaquín Poch Broto Presidente de la RANM abrió el acto destacando la
importancia del contenido del Seminario, cediendo la palabra al Dr. Carlos Camps
Presidente de la Fundación ECO que agradece la acogida un año mas por parte de la
Academia al permitir la celebración de este acto científico. Destaca la importancia del
tema: Beneficio clínico en cáncer del tratamiento médico en la era de los nuevos
fármacos. Señala que los parámetros habituales de medición de este beneficio requieren
actualizarse para seleccionar adecuadamente a los pacientes, dado el elevado coste de
las terapias dirigidas. El Dr. Vicente Guillen en nombre de los coordinadores del
Seminario destaca el impacto social que significa el cáncer, por su frecuencia, morbimortalidad, costes terapéuticos etc. Insiste en la necesidad de revisar en profundidad lo
que se conoce como beneficio clínico al ser una demanda real de los pacientes.
MESA 1. MAGNITUD DEL BENEFICIO EN LAS TERAPIA INNOVADORAS.
Presiden Dr. A. Antón y Dr. M. Provencio.
1.- ¿Cómo medimos el beneficio clínico y como cuantificamos los
resultados?
El ponente de la primera intervención fue el Dr. Emilio Esteban. Destaca la
importancia de la medición del beneficio clínico, pero esto no será igual para el tumor
localizado cuyos objetivos son la curación y en segundo lugar la supervivencia libre de
enfermedad; mientras que en el tumor avanzado o diseminado la mayoría no curables,
los objetivos son la supervivencia global o libre de progresión, pero sobre todo la
mejoría sintomáticas o de la calidad de vida, factores que con frecuencia son olvidados
en la practica clínica, siendo probablemente lo mas importante para el paciente.
Tipos de Beneficio
• Tumor Localizado:
– Objetivo curación
– Mejorar la supervivencia Libre de recurrencia
• Tumor avanzado:
– La mayoría no son curables y/o asociados a síntomas con
influencia en la calidad de vida
– Objetivo mejorar:
• La Supervivencia (libre progresión/Global)
• La Supervivencia libre de empeoramiento clínico/Calidad de vida
Los ensayos en fase III sus objetivos son la supervivencia pero como ha dicho es poco
relevante para un paciente de forma individual. Los ensayos en fase II el objetivo es la
respuesta como parámetro clínico más usado y que se relaciona con el uso de una
medicación, pero la sensación es si eso es realmente útil para el paciente.
Más recientemente está surgiendo la valoración del alivio sintomático o mejoría de la
calidad de vida que es lo que le interesa al paciente y que adquiere relevancia en los
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estudios de estrategias terapéuticas equivalentes, con frecuencia con fines de registro de
un determinado fármaco.
El ponente hace un análisis histórico de los objetivos utilizados en Oncología para la
valoración de resultados o beneficios. En la década de los años 1950s lo esencial que se
valoraba eran las respuestas y era suficiente para que la FDA aprobara un fármaco. En
la década de los 1980s la FDA incorpora para la aprobación de fármacos la mejoría en
la supervivencia global o una mejoría sintomática o beneficio clínico. En la década de
1990s la FDA incorpora la valoración de la supervivencia libre de enfermedad
(aprobación del tamoxifeno) y supervivencia libre de progresión (aprobación del
cisplatino en cáncer de ovario).
Sustituto-Subrogado (Surrogate)
•
•
•
•
Supervivencia Libre de Progresión/Enfermedad
Respuestas Objetivas (RO)
Calidad de vida, alivio sintomático
Predictores de respuesta (enriquecer la muestra)
Ocaña A et al. J Clin Oncol 2010; 28(24)e420-e421
En la actualidad los médicos y especialistas se inclinan por valorar los denominados
“surrogate” cuyos conceptos se basan en intentar lograr el objetivo primario para los
pacientes que es el beneficio clínico. Comprenden la valoración de la supervivencia
libre de progresión/enfermedad, respuestas objetivas, calidad de vida y alivio
sintomático y más recientemente se han incorporado los predictores de respuesta.
Estos sustitutos o “surrogate” tienen una clara ventaja: más rapidez en su análisis y
acceso a drogas activas. Requiere menor número de pacientes/eventos. Clara relación
entre agente y evento analizado y ventajas económicas Las desventajas serian la
ausencia de una clara validación y dudosa influencia o correlación con la supervivencia
global.
Hasta ahora se ha seguido una valoración morfológica de la respuesta en las lesiones
medibles (RC, RP, EE y EP), valoración que son el fundamento de los criterios
RECITS que ya van por la segunda edición. Pero estos criterios objetivos de respuesta
tienen un evidente grado de subjetividad por lo que se puede hablar de una serie de
desventajas: necesidad de una lesión medible, variabilidad entre los observadores, el
corte en la medida de respuesta es arbitrario, variabilidad según el momento en que se
hace la evaluación lo que también es arbitrario y ausencia de información en las
variaciones biológicas, vasculares o metabólicas que intervienen en la respuesta y
supervivencia de los pacientes.
Un estudio publicado en The Oncology de abril 2014 presenta un análisis de la
relación entre los cambios en el tamaño del tumor y los resultados clínicos en pacientes
tratados con anti-VEGF. Este análisis concluyó que la reducción ≥ 10% del tamaño de
la lesión diana según criterios RECIST (respondedores) en la primera exploración
tempana se asoció con resultados significativamente mejores, en comparación con la de
los no respondedores que eran aquellos que no logran la reducción del 10%. El tiempo
hasta fracaso del tratamiento (TFT) fue de 8,4 meses frente a 4,1 meses, y la
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supervivencia global fue de 35 meses frente a 15 meses, ambos con p <0,01. Por el
contrario, el umbral de RECIST -30%
en la primera exploración no predice el
resultado del paciente (TFT de 6,9 meses frente a 5,5 meses). Estos datos sugirieron
que una reducción >10% en primera exploración podrían ser utilizado para las
decisiones de tratamiento en cuanto a si se deben continuar las terapias anti-VEGF.
Diferentes estudios sugieren que la modificación de los criterios de respuesta para
capturar y clasificar las respuestas menores puede proporcionar una lectura más sensible
del efecto terapéutico y potencialmente mejorar la precisión de la evaluación precoz de
las drogas. La búsqueda del punto de corte óptimo puede ser un reto, ya que el umbral
puede ser diferente para los mismos agentes en diferentes indicaciones o para diferentes
agentes en la misma indicación. Las limitaciones técnicas, como la variabilidad de
medida, también pueden limitar la elección de los umbrales que se pueden adoptar. Se
están realizando esfuerzos por el comité RECIST para expandir la base de datos e
incluir los grandes ensayos clínicos aleatorios de agentes dirigidos.
Un paso mas es una valoración biológica, molecular, dinámica y metabólica mediante
estudios que utilizan la tomografía por emisión de positrones con fluorodeoxiglucosa
(FDG-PET), con el plan de evaluar y actualizar las directrices y criterios para cumplir
con las necesidades de desarrollo de fármacos y atención de los pacientes en la era de
las nuevas terapias. Un estudio en cáncer de pulmón avanzado tratados con erlotinib y
utilizando como metodología de valoración el PET-TAC a las tres semanas, una
reducción del >10% tiene beneficios significativos en relación a la supervivencia global
y en definitiva al beneficio clínico de los pacientes, frente a los que no lograron una
reducción de ese 10%. Existen clasificaciones validadas que miden precisamente este
tipo de valoraciones metabólicas y en relación con las puramente morfológicas.
Criterios morfológicos y Metabólicos para el
tratamiento y valoración de la respuesta
(2)
(1)
1. Choi H et al. J Clin Oncol 2007. 25: 1753-1759
2. Young H et al. Eur J Cancer 1999. 35: 1773-1782
Estos hechos ponen de manifiesto que la observación de la reducción del tumor por
debajo del umbral de los criterios RECIST puede estar asociada con un beneficio clínico
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significativo, y que la flexibilidad en el cambio de tamaño tumoral
considerada en las modificaciones futuras de los criterios de respuesta.
debe ser
Un hecho que con frecuencia los oncólogos olvidan es mirar la cara de los pacientes y
preguntarles por su calidad de vida que es una interpretación subjetiva, pero que valora
de forma general que siente y le pasa al paciente e incluso valora el medio donde está el
paciente. Esta valoración de calidad de vida puede hacerse simplemente con
herramientas como el PS o con una simple escala de valoración analógica o de una
forma más compleja como el Q-TWIST o FACT-C.
Calidad de vida (CDV)
Métodos de medición
Concepto
•
Experiencia sensorial y emocional
agradable o no
•
Escalas de estado general
(Karnofsky, WHO, ECOG)
•
Multidimensional: componentes
físicos, emocionales, sociales y
cognitivos
•
Escalas analógicas visuales
•
FLIC (Funcional Living Index of
Cancer)
•
EORTC (QLQ-C30)(Quality of life
questionaire- Core 30)
•
FACT-G (Functional Assessment
of Cancer)
•
Q-TWIST (CDV ajustada x tiempo
sin síntomas ni toxicidad)
•
•
Requiere
una
evaluación
subjetiva del propio paciente
Concepto no estático; requiere
varias mediciones y un momento
adecuado
Medidas que son dinámicas y que requieren hacerse varias veces en el curso evolutivo
del paciente. Son valoraciones con transformación numérica, las dos primeras de una
forma muy simple y mucho más complejas p.e. Q-TWIS. Es una forma de hacer
objetiva numéricamente lo que siente el paciente y en definitiva la calidad de vida. Un
estudio en cáncer de pulmón tratado con Gefitinib 500 mg vs. 250 mg, tenía como
objetivo principal la calidad de vida. En dicho estudio se muestra la dosis de Gefitinib
250 mg es una dosis adecuada para el tratamiento del cáncer de pulmón, pero sobre todo
el estudio nos señala que los pacientes que responden tienen una mejor calidad de vida y
además una mejor supervivencia global. Este trabajo nos dice que la valoración de la
calidad de vida es un buen sustituto de otros parámetros como la respuesta y
supervivencia.
En una diapositiva el ponente ha recogido numerosos trabajos con diversos de tumores,
sometidos a tratamientos comparativos, cuyo objetivo primario era la HR como
medida de la magnitud del beneficio clínico expresado en forma de supervivencia libre
de progresión o de la supervivencia global. Antes la medida era por el valor de “p”,
pero eso incluía la probabilidad de falsos positivos, por lo que es mas fiable la HR. Su
valor para la supervivencia global se sitúa en 0.75 y para la SLP en 050 - 0.60.
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Magnitud del beneficio Clínico (δ)
• Tamaño en la diferencia entre dos tratamientos
en el endpoint pre-establecido
• Historicamente era la significación estadística (p)
• Actualmente se centra en la HR:
– 3 meses (HR 0,75) para SG
– 4-6 meses (HR 0,5) para SLP
En la actualidad el objetivo de los trabajos es la HR como magnitud del beneficio
clínico o de la supervivencia. En el trabajo FLEX que compara QT+Cetuximab vs.
Cetuximab en pacientes con cáncer de pulmón, es una muestra de la no fiabilidad del
valor de “p”. Este trabajo tenia como objetivo la SG con un HR de 0.80 y en el análisis
estadístico dio un resultado significativo con una p=0.044 para Cetuximab, sin embargo
no se cumplió la HR por lo que el estudio no encontró diferencias entre ambos brazos.
Otra cosa distinta es cuando existe enriquecimiento o selección de los pacientes como
ocurre en la combinación de dos trabajos LUX-Lung 3 y 6, donde hay enriquecimiento
de pacientes por la presencia de mutación en EGFR y donde se comparaba Afitinib vs.
Quimioterapia y cuyo objetivo primario era la SG. En el grupo con mutación la
p=0.0001 y una HR de 0.59, por lo que resulta significativo para Afitinib. En el grupo
sin mutación no existieron diferencias en SG (p=0.1600. HR 1.25).
Relacionado con todo lo anterior es importante el análisis coste-utilidad de un agente en
el tratamiento de los pacientes, se relaciona año de vida ajustado por calidad de vida
(AVAC – QALY). La valoración por una entidad no oficial lo ha cifrado en 30.000
euros, por año de vida ganado, en relación con la riqueza del país, sin embargo en una
encuesta realizada con 60 especialistas el 60% no están de acuerdo y que
probablemente esta valoración llegara hasta los 100.000 - 160.000 euros.
La conclusiones se resumen en el cuadro siguiente:
Conclusiones
•
•
•
•
El estándar de oro sigue siendo la Supervivencia, pero relacionada
con:
– CDV-alivio sintomático
– Coste
Sustitutos nuevos como la valoración metabólica o biológica de
respuesta:
– Más adecuados para terapia dirigida
– Relación temprana con el beneficio clínico
• Supervivencia
• CDV y alivio sintomático
Enriquecimiento de la población
Magnitud del beneficio clínico (HR 0,5-0,75)
Muchas gracias por la atención prestada.
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2.- Magnitud del beneficio clínico en cáncer de mama.
El ponente de esta intervención fue el Dr. Joan Albanell que destaca una publicación
reciente del JCO (20 de abril de 2014) titulada “American Society of Clinical Oncology
Perspective: Raising the Bar for Clinical Trials by Defining Clinically Meaningful
Outcomes”.
Señala que los ensayos clínicos sobre el cáncer se han dedicado para investigar agentes
o regímenes en pacientes seleccionados para el estudio,
selección basada
principalmente en la histología del tumor y en las características clínicas. Este enfoque,
cuando tiene éxito, con frecuencia solo detecta pequeñas mejoras en la supervivencia
global (OS), probablemente reflejando el impacto de los agentes con una eficacia
modesta en un subconjunto de la población del estudio que no es fácilmente
identificable.
Recientemente, las terapias dirigidas se administran a los pacientes seleccionados por
biomarcadores lo que han producido mejoras sustanciales en los resultados en diversos
tipos de cáncer. A medida que mejoramos nuestra capacidad para identificar las vías
moleculares del cáncer, es razonable anticipar que los regímenes altamente eficaces,
dirigidos molecularmente serán introducidos para su uso en pacientes que puedan ser
identificados de manera prospectiva y con alta probabilidad de beneficiarse del
tratamiento. Todo este proceso ha sido lento, costoso y empírico. Por todo ello los
ensayos clínicos deben cambiar y adaptase a la nueva era molecular del tratamiento del
cáncer.
En este estudio se señala que el Comité de Investigación del Cáncer de ASCO, convocó
cuatro grupos de trabajo para enfermedades específicas en el diseño de futuros ensayos
clínicos que den lugar a resultados clínicamente significativos para los pacientes, es
decir, mejorar significativamente la supervivencia, la calidad de la vida o ambos. Todos
los grupos de trabajo seleccionaron como el criterio principal de valoración la SG, sin
que ello signifique una disminución del valor de la supervivencia libre de progresión
(PFS) y de otros criterios de valoración para las determinadas situaciones clínicas. Esto
es especialmente cierto en los tipos de cáncer que a menudo producen síntomas
relacionados con la enfermedad progresiva, por ejemplo, las metástasis óseas dolorosas,
donde una prolongación significativa de la SLP puede representar una paliación
significativa y una mejora de la calidad de vida. Por lo tanto, el uso de PFS como un
punto final clínicamente significativo puede ser apropiado en la configuración particular
de cada cáncer y de hecho, ha sido aceptado por las autoridades reguladoras en muchas
ocasiones en la aprobación de fármacos.
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En relación al diseño de ensayos clinicos de cáncer de mama, centraron el problema
en subtipo triple negativo metastásico previamente no tratados, en 1ª línea, con una
media de SG basal de 18 meses, consideraron que el objetivo primario seria un
incremento de la SG de 4.5 a 6 meses, una HR de 0.75 – 0.80 y como objetivo
secundario una SLP de 4 meses y una tasa de mejoría de la supervivencia al año del
63% al 71%.
Los grupos de trabajo reconocieron las dificultades de valoración de la SG, tales como
la necesidad de un seguimiento más prolongado y el potencial efecto de confusión de las
terapias postestudio. Los grupos discutieron la necesidad de equilibrar los riesgos y
beneficios de la terapia para definir un resultado clínicamente significativo en cada
contexto clínico. Abriendo otras posibilidades, los ensayos clinicos pueden ser
diseñados para que demuestren resultados clínicamente significativos sin afectar a la
SG, pero con mucha menor toxicidad y no inferioridad de resultados en comparación
con las terapias existentes.
Un tema de discusiones del grupo de trabajo fue la calidad de vida, y todos estuvieron
de acuerdo en que la calidad de vida es difícil de medir e interpretar, incluso utilizando
instrumentos validados. Más recientemente el interés se ha desplazado a la carga de
síntomas específicos del paciente y seria adecuado disponer de instrumentos validados
para la evaluación de una serie de síntomas específicos relacionados con el cáncer. Los
síntomas de los pacientes derivados de la progresión del cáncer y la tolerabilidad de las
toxicidades relacionadas con el tratamiento son de vital importancia cuando se
considera si un nuevo tratamiento produce un resultado clínicamente significativo para
los pacientes.
Sin embargo, se acordó en general que las mejoras relativas en la mediana de la SG de
al menos el 20%, son necesarios para definir una mejoría clínicamente significativa en
el resultado.
Los grupos de trabajo piensan que el ejercicio descrito aquí inspire a los investigadores
a subir el listón en un esfuerzo para avanzar de forma significativa la atención del
cáncer., pero destacando que no son normas de obligado cumplimiento, pero si son
perspectivas de futuro.
Supervivencia libre de progresión
como endpoint en ensayos clínicos CMM
A FAVOR
EN CONTRA
•Requiere menos pacientes y tiempo
•No se afecta por terapia o supervivencia
post-progresión
•Beneficio clínico per se
•
•
No hay correlación clara con SG
Difícil de medir (investigador o
comité central)
Sesgos medición (p.ej. según
régimen)
•
Supervivencia Global
Medida ‘gold standard’ de beneficio clínico
A FAVOR
EN CONTRA
•
•
•
•
Objetivo
Medida fácil y fiable
Indicación clara de beneficio clínico
•
Requiere mayor muestra y
seguimiento
Efecto de terapias posteriores y
cross-over
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En cáncer de mama metastásico ha existido un gran debate sobre si el objetivo principal
debe ser la SG o la SLP., existiendo criterios a favor y en contra. El ponente
recomienda recordar como en el estudio de D. Slamon de 2001 que comparaba Taxol
vs. Taxol+Herceptin, la mediana de supervivencia para el grupo de Taxol fue de 18-20
meses. El objetivo de estos es para demostrar al final los progresos en supervivencia
que se han logrado.
El ponente centra ahora su intervención en los estudios con fármacos biológicos
recientes, en especial los resultados en pacientes con HER 2 negativo tratados con
bevacizumab o con everolimus. En el trabajo
que compara paclitaxel vs.
paclitaxel+bevacizumab las diferencias en el beneficio clínico expresado en SLP es
claramente significativo, con una mediana de supervivencia de 5.9 meses frente a 11.8
meses. En el estudio con Exemestano vs. Evelolimus+Examestano ocurre algo similar
con una mediana de SLP de 4.1 meses frente a 10.6 meses. Estos datos permitieron la
aprobación en Europa, si bien las diferencias en SG no eran significativas pero esto no
era el objetivo primario de los estudios.
Incremento significativo de PFS en
ensayos pivotales de Bevacizumab y Everolimus (PEP: PFS)
Bevacizumab 1L
RE+ IANE previo Everolimus
Incremento significativo de SG en
ensayos pivotales en HER2+ (PEP: SLP y SG)
CLEOPRATA
Pertuzumab 1ºL HER2+
EMILIA
T-DM1 2ºL HER2+
Estudios recientes en pacientes con cáncer de mama metastásico HER2 positivo ha sido
diseñados con suficiente poder estadístico para tener como objetivos primarios la SG y
la SLP cosa frecuente de observar en las publicaciones. Hablando solo de la SG, en el
estudio CLEOPATRA en 1º línea se comparaba Pertuzumab+Trastuzumab+Docetaxel
vs. Placebo+Trastuzumab+Docetaxel las diferencias eran significativas a favor del
grupo de investigación con una mediana de supervivencia de mas de 50 meses, muy
diferente a los 20 meses en el estudio de de D. Slamon del 2001.
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Las diferencias son claras con beneficios clinicos significativos. Algo similar ocurre en
el estudio EMILIA en 2ª línea que comparaba Lapatinib+capecitabina+T-DM1 vs.
Lapatrinib+capecitabina con medianas de supervivencias de 30.9 vs. 25.1 meses.
Tratamientos estos con una excelente tolerancia que es otro componente indudables del
beneficio clínico.
Solo unas palabras en relación al tratamiento adyuvante del cáncer de mama localizado
con diferentes combinaciones que incluyen quimioterapia, trastuzumab,
hormonoterapia, con unos beneficios incuestionables y una RH de 0.48 a 0.87, dando
lugar a una disminución de las recaídas y a un incremento de las curaciones.
Un tema innovador es la reglamentación de aprobación acelerada de la FDA de
fármacos basado en objetivos “surrogate”.
La FDA puede conceder aprobación de comercialización de un nuevo producto sobre la
base de ensayos clínicos adecuados y bien controlados que establezcan que el
medicamento tiene efecto
basado en objetivos secundarios con razonables
probabilidades de predecir un beneficio clínico. La pregunta es que se puede hacer con
la pRC: ¿Se debe considerar que la pCR tiene una probabilidad razonable predecir un
benéfico clinico? Seria una forma de lograr aprobaciones aceleradas de indudable valor
en el tratamiento neoadyuvante de cáncer de mama. La FDA en las aprobaciones
aceleradas requiere posterior confirmación de beneficios.
Esta aprobación acelerada es una evidente ventaja ya que puede significar años de vida
ganados y vidas salvadas, pero tiene sus riesgos, una vez aprobado el producto que no
se logren los beneficios clínicos esperados y se exponen a los pacientes a efectos
tóxicos sin tener certeza de estos beneficios. Lo importante en el caso del cáncer de
mama es la selección de pacientes de alto riesgo, como población para justificar esta
aprobación acelerada.
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La FDA señala las pacientes de alto riesgo para estos estudios neodyuvante con nuevos
fármacos de aprobación acelerada, considera candidatas a las que tienen un riesgo
absoluto de recaída de mas del 20%. En la tabla de la FDA se pueden apreciar los
grupos considerados de alto riesgo, teniendo en cuenta estadios, grado histológico,
receptores hormonales, HER2+, Triple Negativo etc. En estos grupos podría estar
justificado el uso de nuevos fármacos para una aprobación acelerada con seguimiento
posterior.
Pertuzumanb fue aprobado de forma acelerada por la FDA para pacientes HER2+ por la
existencia de una correlación entre pRC y SLE especialmente en las pacientes con
HER2+ HR - , y en triple negativo. Todo esto está tanbien apoyado por diversos
estudios neobyuvantes que comparan tratamiento de QT+ Trastuzumab donde se ha
logrado un incremento de las pRC y una mejor SLE, especialmente en HER2+RH-.El
estudio NEOSPHERE compara Pertuzumab y Trastuzumab + docetaxel demostró un
incremento
de
las
pRC
especialmente
en
el
grupo
de
Pertuzumab+Trastuzumab+Docetaxel (47/107), superior a Trastuzumab+Docetaxel.
Este estudio permitió la aprobación acelerada por la FDA en el tratamiento
neoadyuvante de cáncer e mama HER2+, pero con un seguimiento confirmatorio. Estos
resultados apoyan hacer nuevos estudios en tratamientos adyuvantes. Estudios como el
CLEOPATRA en cáncer de mama metastásico también es un apoyo en el uso de
Pertuzumab en la neoadyuvancia y especialmente el estudio en curso APHINITY que
utiliza pertuzumab en combinación con quimioterapia y trastuzumab como tratamiento
adyuvante en pacientes con cáncer de mama HER2-positivo. Par terminar el ponente
hace un resumen de las conclusiones que figuran en el cuadro siguiente.
Conclusiones
•
•
•
•
•
La supervivencia de las pacientes con CMM está aumentando
significativamente, sobretodo en enfermedad HER2+ (18 meses año 2000
- > 50 meses año 2010), con menos toxicidad durante fases prolongadas.
Los niveles de beneficio de fármacos biológicos aprobados está en línea
con la perspectiva ASCO (en ‘CMTN’).
Debe delimitarse muy bien si el endpoint es PFS, SG o ambos, y juzgar los
resultados en base al endpoint.
En el tratamiento adyuvante se consiguen ganancias incrementales
significativas, que aumentan tasas de curación.
Surge el nuevo paradigma de la aprobación acelerada de fármacos en
contexto neoadyuvante, en base a incremento RCp, datos en CMM, y
estudios adyuvantes en curso.
Muchas gracias por la atención prestada.
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3.- Magnitud del beneficio clínico en cáncer de pulmón.
El siguiente ponente es el Dr. Bartomeu Massuti, donde destaca inicialmente que el
Contenido exposición
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Comentarios terminológicos
Beneficio vs costes; evaluación economica
Resultados globales en cáncer de pulmón
Estrategias tratamiento dirigido en cáncer de
pulmón
Evaluación beneficios terapias anti-EGFR y antiALK
Impacto global del cáncer de pulmón
Aprobación fármacos en cáncer de pulmon
Conclusiones
cáncer de pulmón es donde se presentan los peores resultados por ello su intervención
es en cierto modo reivindicativa para mejorar dichos resultados. También hace
destacar que hablar de beneficios es hablar de costes por lo que se puede desdibujar el
concepto de beneficio. Al hablar de beneficio, señala el ponente, existe una perversión
del lenguaje ya que se pueden estar refiriendo a diferentes cosas. En una búsqueda del
beneficio clínico del Google Scholar, se encontró 2.240.000 citaciones en cáncer y de
ellas 1.580.000 se refería a cáncer de pulmón lo que hace poner en duda a que se refiere
beneficio clínico. ¿Para el paciente?, ¿Para el tumor? ¿Beneficio social o individual?
La realidad es que tiene un coste y no se puede eludir hablar de él, siendo lo mas
inmediato el coste oportunidad que implica consecuencias de una elección y una
reflexión
sobre las opciones no elegidas, y todo esto en la problemática cada vez
mas importante de definir cada vez mejor el valor en cuidados de salud.
Técnicas de evaluación económica
• Análisis Coste/Beneficio (ACB)
• Análisis Coste/Efectividad (ACE) (unidades objetivas)
• Análisis Coste/Utilidad (ACU) (unidades subjetivas)
• Fundamento ético de la eficiencia
Valores individuales, base de los valores sociales
Utilitarismo, base de la evaluación económica
• Variables
Costes: Coste de oportunidad
Efectos: Cambios en el estado de salud: Beneficio?
• Relación Coste-Efecto: El ACB y el ACE
En relación a la evaluación economía el ponente hace solo unos comentarios. En primer
lugar el análisis coste/benicio al ser lo que más se aproxima al beneficio clínico. En
segundo lugar el análisis coste /efectividad se mide por unidades objetivas en lo que son
los resultados. En tercer lugar el análisis coste/utilidad que tiene un componente
subjetivo en su medida como son los cuestionarios de calidad de vida. Indudablemente
la evaluación económica tiene un fundamento ético de la eficiencia y combina valores
individuales base de los valores sociales y con el utilitarismo, base de la evaluación
económica. Por tanto se tiene que jugar con las variables costes y efectos, base de las
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decisiones de salud. Por todo ello no se puede hablar de beneficios sino se tiene en
cuenta todo este escenario de coste/beneficio, coste/ efectividad y coste/ utilidad.
Básicamente las evaluaciones nos permiten comparar las alternativas y las
consecuencias con la utilización de los recursos disponibles, lo que sería la base de
nuestras decisiones o las de un Servicio de Salud.
Análisis coste/beneficio
• Evaluación de acciones alternativas en términos
de sus consecuencias, con el fin de maximizar los
beneficios sociales netos del uso de los recursos,
o el bienestar social
• Un proyecto debe llevarse a cabo si y sólo si sus
beneficios sociales exceden a los costes sociales,
es decir, si su beneficio social neto es positivo
• VAN = [( Bi - Ci ) /(1 + d)i ]
Centrándonos en el cáncer de pulmón se debe destacar que la supervivencia relativa a
cinco años en la Unión Europea (2012-2013) es de un 13%, lejos de la supervivencia
de los tumores que han sido incluidos en esta mesa redonda. La mortalidad también
referida a la EU-27 es de 1.314.230 casos totales de cáncer (H: 737.747. M: 576.487),
correspondiendo al cáncer de pulmón 269.610 casos (H: 186.970. M: 82.640).
Observando las curvas de mortalidad hombres/mujeres se aprecia
una clara
disminución en los hombres y un incremento en las mujeres, justificado por el cambio
en el hábito de fumar.
El coste de todos los tipos de cáncer por persona en relación al poder adquisitivo en la
EU-27 es de 102 euros y en España de 90 euros. En relación al cáncer de pulmón el
coste por persona en la EU-27 es de 8 euros y en España de 5 euros, costes que están
por debajo de las otras neoplasias incluidas aquí en esta mesa, lo que se explica por una
menor supervivencia del cáncer de pulmón. Un incremento de supervivencia significa
sin duda un incremento de costes. En definitiva el coste por cáncer de pulmón por
persona en España es inferior al resto de países de nuestro entorno.
En una publicación del “The Washington Post” señala las tasas de incidencia y
mortalidad en los EE.UU., la edad media de diagnostico y muerte (70/72) pero sobre
todo lo que quiere destacar el ponente de esta publicación es que el cáncer de pulmón
recibe menor subvención por parte del INC para la investigación a pesar de suponer
unas perdidas de 2 millones de años de vida. Mucha menor subvención que el cancer de
prostata que es menos devastador para la población. El cáncer de mama recibe el doble
de financiación a pesar que en términos de años de vida perdidos tiene solo un tercio
del cáncer de pulmón. Por todo esto el ponente dijo que su intervención era también
reivindicativa.
En el cáncer de pulmón en la última década han pasado muchas cosas y que están
sintetizadas en la figura en el texto. La mediana de supervivencia era antes de menos de
6 meses y en la actualidad esta media de supervivencia es de 2 años, pero solo en una
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población seleccionada o minoritaria que debe ser identificada previamente con unos
costes determinados.
Evolución terapéutica en Cáncer Pulmón avanzado: S XXI
Quimioterap
.
plateau1
1L
Bevacizumab +
CP vs CP3
Segunda línea
terapéutica
2000
2005
1LM Cont Pem vs
1L
1LM
Plac / M Pem_Bev
Gefitinib
vs
CP
en
swicht Pem
7
Crizotinib ie ALK +
EGFR
MUT+
5
vs placebo
1L
1L
1LM
1L
Erlotinib
Erlotinib EGFR
Erlotinib vs
vs QT
CPem vs CG4
6
8
MUT+
EGFR Mut placebo
2006
CP = carboplatin paclitaxel
CPem = cisplatin pemetrexed
CG = cisplatin gemcitabine
2008
2009
2010
2013
1. Schiller, et al. NEJM 2002; 2. Sheppard, et al. NEJM 2005; 3. Sandler, et al. NEJM 2006
4. Scagliotti, et al. JCO 2008; 5. Ciuleanu, et al. Lancet 2009; 6. Rossell, et al. NEJM 2009
7. Mok, et al. NEJM 2009; 8. Cappuzzo, et al. Lancet Oncol 2010; 9. Sandler, et al. JTO 2010
En un estudio francés con mas de 10.000 pacientes en los que se han estudiado las
mutaciones en cáncer de pulmón no escamoso, solo aproximadamente han sido tratados
con fármacos dirigidos comercializados y no de investigación, menos de un 15%. De
las mutaciones detectadas sólo las de EGFR y EML4-ALK pueden actualmente estar
tratadas de forma dirigida.
Mutation driven therapy presently benefits only a
subgroup of the overall population
BIOMARKERS FRANCE: driver mutations in
10,000 patients with non-squamous NSCLC
Of the alterations
detected, only
EGFR Mut and
EML4-ALK can
currently be targeted
therapeutically
Results expressed in % on available analyses
Barlesi, et al. ASCO 2013
16
En un trabajo en JAMA de 2014 se analiza el impacto y las limitaciones de los
tratamientos dirigidos sobre dianas determinadas. Este estudio comprende tres grupos,
el primero tratado con terapias dirigidas, un segundo grupo con mutaciones sin
tratamiento de terapias dirigidas y un tercer grupo sin mutaciones , la mediana de
supervivencia era claramente superior para el primer grupo lo que es significativo de la
importancia de la selección de pacientes para el uso de las terapia dirigidas.
Ahora el ponente aborda la evaluación beneficios de las terapias anti-EGFR y antiALK. La primera mutación estudiada son las del EGFR y por tanto mejor conocidas.
Su frecuencia es diferente según las áreas lo que plantea problemas de costes para los
distintos piases a la hora de establecer los planes de salud.
El primer estudio fue el IPASS donde se comparaba Gefitinib vs. Carboplatino/
Paclitaxel en un grupo de población general de cáncer de pulmón y otro grupo con
mutaciones de EGFR. La SLP en el primer grupo, los tratados con Gefitinib tenían una
HR de 0.741 (p<0.0001), pero mucho mas evidente el grupo con mutaciones con una
HR de 0.40 (p<0.001).
EGFR mutations
IPASS: SUPERVIVENCIA LIBRE DE PROGRESIÓN
POBLACIÓN GLOBAL
MUTACIÓN EGFR POSITIVA
Probabilidad 1.0
de SLP
Gefitinib (n=132)
Carboplatino / paclitaxel (n=129)
1.0
Probability of progression-free survival
0.8
0.6
5.7 m
0.4
0.2
5.8 m
0.0
At risk :
Gefitinib
Carboplatin /
paclitaxel
0
609
608
4
363
412
8
212
118
12
76
22
16
24
3
HR (95% CI) = 0.741 (0.651-0.845)
p<0.0001
20
5
1
Months
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
At risk :
Gefitinib
0
4
132
8
108
12
Months
71
16
31
20
11
24
3
0
HR (95% CI)= 0.48 (0.36-0.64)
P<0.0001
Primary Cox analysis with covariates
HR <1 implies a lower risk of progression on gefitinib
.
Mok T. et al. NEJM 2009 Sep 3;361(10):947-57
Otros estudios como el NEJ002, el OPTIMAL, WJTOG3405 y el ICOGEN reproducen
los resultados en SLP y en respuestas sin evidenciarse incrementos de la SG., datos que
se pueden observar en la tabla siguiente.
17
La presencia de la mutación de EGFR (M +) define un subtipo diferente de NSCLC,
sensible a EGFR TKIs1: (Erlotinib, Gefitinib). Las mutaciones mas sensibles son las
deleciones del 19 y L858R, que representan el ~ 90% de los casos
Los inhibidores TK del EGFR son el tratamiento estándar de primera línea en NSCLC
EGFR M +, que muestra la mejora de la PFS y de la ORR en 7 ensayos aleatorios,
pero no hubo diferencia en la SG vs. quimioterapia con dobletes de platino y esto es
Trial
EURTAC
OPTIMAL
ENSURE
IPASS
NEJ002
WJTOG3405
FIRST-SIGNAL
TKI
Erlotinib
Erlotinib
Erlotinib
Gefitinib
Gefitinib
Gefitinib
Gefitinib
PFS HR
0.47 (0.28, 0.78) ind
0.16 (0.10, 0.26) inv
0.42 (0.27,0.66) ind
0.48 (0.36, 0.64) inv
0.30 (0.22, 0.41) ind
0.49 (0.34, 0.71) inv
0.54 (0.27, 1.1) inv
OS HR
0.93 (0.64, 1.35)
1.04 (0.69, 1.58)
n/a
1.00 (0.76, 1.33)
0.89 (0.63, 1.24)
1.25 (0.88, 1.78)
1.04 (0.50, 2.18)
un tema de debate. Solo un estudio presentado en ASCO 2014, una especie de
metanálisis donde compara pacientes con mutaciones activadas, tratados con
quimioterapia vs. Afitinib, procedentes de dos estudios LUX-Lung 3+6 (631 p.), se
observa una mejoría de la SG, con una mediana en meses de 24. 3 vs. 27.3, con una
HR0.81 y una p=0.0374. Pero para complicar más las cosas los beneficios clínicos en
SG se encuentra solo en la deleción del 19 y no del 21 (L858R).
El posible impacto poblacional de las terapias anti-EGFR se pueden observar en el
estudio japonés de Tacaño et al (JCO 2008) y que se representa mas abajo.
POBLACIÓN GLOBAL
18.1 m
12.5 m
EGFR M+
EGFR M-
27.2 m
13.2 m
10.4 m
13.6 m
Takano T et al JCO 2008
También es importante al hablar de beneficios, considerar el impacto de estos fármacos
en la Calidad de Vida debido y los efectos secundarios, efectos secundarios que son
18
menores por lo que se conserva mejor dicha Calidad de Vida. La quimioterapia se
asocia a una mayor tasa de toxicidad grado 3-4, más eventos adversos serios asociados
al tratamiento, mayores reducciones de dosis y discontinuación del tratamiento. Los
pacientes que reciben un ITK anti-EGFR tienen una mejoría significativa en Calidad de
Vida.
Ahora tenemos que pasar al análisis económico de las terapias anti-EGFR y siguiendo
los datos presentados en ASCO 2013, comentar que el tratamiento de primera línea con
Erlotinib versus quimioterapia resultó en un aumento de 0,60 años de vida ganados o
0,44 años de vida ganados (QALYs) respectivamente ajustados por calidad, Los costos
totales medios fueron $ 59.300 en el brazo de erlotinib y $ 17.800 en el grupo de
quimioterapia, que arroja una ratio coste-efectividad incremental (ICER) de 98.338
dólares con un 53% de probabilidad de ser rentable en una disposición a pagar (WTP)
de 100.000 dólares QALY. Probablemente esto no es asumible en sociedades europeas,
pero si se consideran 1º y 2º línea el coste entra dentro de límites que podrían ser
aceptables en Europa. En resumen el tratamiento con erlotinib en primera línea de
NSCLC con EGFR-positivo existe un aumento de los costos, pero también un
aumento sustancial de los QALY, por lo que la terapia personalizada puede ser
rentable.
El estudio EURTAC, presentado en el Congreso Internacional sobre Cáncer de Pulmón
del 2013 viene a decir lo mismo, que el coste de 1ª línea es elevado de 28.491 euros
con erlotinib y de 10.773 con quimioterapia. Tras progresión la 2ª línea el coste es de
38.947 euros con erlotinib frente a 66.163 con quimioterapia. La media total del coste es
de 67.438 euros para erlotinib frente a 76.937 para quimioterapia.
Según criterios europeos existe un 82% de probalidad de ser coste efectivo, si bien
existen diferencias de costes entre los diversos piases. En un diagrama de dispersión de
ICER, la probabilidad de tener un coste menor de € 30.000 = 90,2% Un ejemplo
comparativo entre Francia, Italia y España, se observa las diferencias de precios, sin
diferencias en la utilidad, con un coste incremental (ICER) negativo en los tres países.
19
Incremental cost/utility ratio
according to the 3 countries
France
Italy
Spain
Cost difference
-9,498
-7,806
-7,466
Utility difference
0.117
0.117
0.117
negative
negative
negative
ICER
36
O16: Economics TKIs– A Vergnenegre
El ponente expone la problemática de las mutaciones de ALK, mucho más complejas,
resultando mas difícil la individualización. Los resultados en estudios en fase 1 con
Crizotinib, la mediana de la SLP fue 9.7 meses (95% CI: 8.2, 14.7). Cuando
Crizotinib se usaba en 1ª línea la mediana de PFP era de 18.3 meses (95% CI: 8.3–
not reached), lo que representaba unos resultados sorprendentes en el pequeño subgrupo
de pacientes con mutaciones de ALK. También en un estudio en fase I se analizo la SG,
a un año era del 87.4% y a 2 años del 74%, sin haberse alcanzado la mediana de
supervivencia. Estos datos son muy significativos.
En cuanto a la segunda linea en el estudio PROFILE 1007 ALK+, tratados en primera
linea con asociaciones de platino, se comparó Crizotinib 250 mg/12h (173 p.) vs.
Pemetrexed 500 mg/m2 o Docetaxel 75 mg/m2, cada 21 días (174 p.), y como objetivo
principal la supervivència libre de progresión (SLP). Para el grupo Grizotinb era de 7.7
meses y para el de quimioterpia solo de 3 meses. La tasa de respuesta objetivas era del
65% frente a solo un 20% y las tasas de control de la enfermedad del 94% vs. 66%.
Estos datos corfiman la eficacia de una terapia dirigida cuando existe selección de
pacientes en este caso por mutaciones de ALK.
El estudio de la calidad de vida demostró la existencia de un cambio partiendo de la
valoración basal, claramente superior al grupo de quimioterapia. Lo mismo ocurria
cuando se analizaba el tiempo hasta el deterioro en calidad de vida (ver figura).
Con Crizotinib también existe una mejoría de sintomas generales como la astenia,
disnea y la tos que participan en una mejor calidad de vida y en definitiva mayor
beneficio clínico, lo que se mantiene mas de un año y medio.
En relación a la supervivencia Global en pacientes ALK + es superior en los pacientes
tratados con crizotinib frente a quimioterapia. Los pacientes ALK + no tratados con
crizotinib tienen un pronóstico similar a los pacientes “wild-type”.
20
Crizotinib vs QT 2ª línea: CDV
PROFILE 1007
CALIDAD DE VIDA
Cambio en
Calidad de
Vida desde
la basal
Tiempo hasta el
deterioro en Calidad
de Vidad
Shaw et al NEJM 2013
Existen datos de Crizotinib en relación al coste/efectividad en un estudio canadiense
publicado en el JCO abril de 2014. Un análisis costo/efectividad se realizó mediante un
modelo de Markov desde la perspectiva canadiense de salud pública. En pacientes con
NSCLC avanzado y AKL positivo, la primera línea con Crizotinib proporcionó 0.379
QALY adicionales que costó 95.043 dólares en comparación con la atención estándar y
produjo un ICER de 250.632 dólares por QALY ganado. Siendo la causa de todo este
incremento el coste del medicamento. Por todo ello se consideró no rentable por el alto
costo en medicamentos y una baja frecuencia de biomaecadores positivos en la
población con cáncer de pulmón.
El ponente vuelve a reclamar más investigación para cáncer de pulmón, por lo que
supone en cuanto a resultados y por su impacto social. Comenta que los QALY
pudieran tener un precio a pagar diferente dependiendo del impacto de la enfermedad en
la sociedad, si bien hay coste básico para los Servicios de Salud. También debe
considerarse en relación a los QALY la mayor innovación terapéutica y los beneficios
sociales que producen. Debe existir por tanto un precio negociado sobre la base del
coste básico por QALY.
Finalmente el ponente aborda el tema de la aprobación de fármacos por la FDA en el
cáncer de pulmón donde se tiene en cuenta el diseño del ensayo y los objetivos del
mismo, en casi todos es la supervivencia si bien hay alguno donde es la respuesta.
Todos estos datos se pueden ver n el cuadro siguiente.
21
Aprobaciones FDA en CBP
Contains Nonbinding Recommendations
Draft — Not for Implementation
106
Table 1: Regulatory Experience With New Drug Approvals for the Treatment of NSCLC
Drug
First-Line Inoperable/Metastatic NSCLC
Vinorelbine monotherapy
Vinorelbine in combination with cisplatin
Docetaxel in combination with cisplatin
Gemcitabine in combination with cisplatin
Bevacizumab in combination with
paclitaxel/carboplatin1
Paclitaxel in combination with cisplatin
Pemetrexed in combination with cisplatin1,2,3
Trial Design
Approval Endpoints
Open-label, randomized, active-controlled trial vs. 5FU/leucovorin
Open-label, randomized, active-controlled trial vs. cisplatin
Open-label, randomized, active-controlled trial, docetaxel/cisplatin vs.
vinorelbine/cisplatin
(1) Open-label, randomized, active-controlled trial vs. gemcitabine
(2) Open-label, randomized, active-controlled trial, gemcitabine + cisplatin vs.
etoposide + cisplatin
Open-label, randomized, active-controlled trial vs. paclitaxel/ carboplatin
OS, ORR
OS, ORR
OS, TTP, ORR
Open-label, active-controlled, dose-ranging, randomized, three-arm trial,
paclitaxel (135 mg/m2)/cisplatin vs. paclitaxel (250 mg/m2)/cisplatin vs.
etoposide/cisplatin
Open-label, active-controlled, randomized trial; pemetrexed/cisplatin vs.
gemcitabine/cisplatin
TTP, ORR, OS
OS
TTP, ORR
OS
OS
Maintenance Therapy
Pemetrexed in patients whose disease has not
Randomized, double-blind, placebo-controlled trial
OS
progressed after four cycles of platinum-based
1
first-line chemotherapy
Erlotinib in patients whose disease has not
Randomized, double-blind, placebo-controlled trial
OS
progressed after four cycles of platinum-based
first-line chemotherapy
Second-Line NSCLC
Docetaxel
Randomized, placebo-controlled trial, docetaxel vs. best supportive care
OS, TTP, ORR
Erlotinib
Randomized, placebo-controlled trial, erlotinib vs. best supportive care
OS, TTP, ORR
1,2
Pemetrexed
Randomized, open-label trial vs. docetaxel
Durable ORR, Decreased Toxicity
Third-Line NSCLC
Erlotinib
Randomized, placebo-controlled trial Erlotinib vs. best supportive care
OS, TTP, ORR
Gefitinib2,4
Single-arm trial
Durable ORR
Partially or Completely Obstructing Endobronchial Tumor NSCLC and Microinvasive Endobronchial NSCLC in Nonsurgical Candidates
Porfimer sodium and photodynamic therapy
Randomized, open-label, active-controlled trial vs. YAG laser
Improvement in disease-related
symptoms
107
108
109
110
111
1
Limited to non-squamous, non-small cell lung cancer.
Accelerated approval.
Because the approval was based on a subgroup of patients, confirmatory evidence in the subgroup from an on-going study was required under the accelerated approval.
4
Subsequent studies did not confirm clinical benefit; indication will be withdrawn in 2011 (press release http://www.astrazeneca-us.com/search/?itemId=12045633 accessed
March 11, 2011).
2
3
Nuevos fármacos se incorporan al arsenal terapéutico del cáncer de pulmón tales como
4
el Ceritinib en pacientes pretratados con Crizotinib y translocación ALK y el
Ramucirumab, con beneficios significativos y que en la actualidad están en estudios
iniciales.
Las conclusiones del ponente figuran en la tabla siguiente:
Conclusiones
•
•
•
•
•
•
•
Alto impacto socio-económico del cáncer de pulmón
Cáncer de pulmón área de investigación prioritaria en cáncer
La evaluación coste-beneficio y coste-eficiencia en cáncer de
pulmón moduladas por impacto de la enfermedad y baja
supervivencia
Supervivencia y CDV factores determinantes para definición
beneficio
Limitaciones EE CC clásicos para evidenciar beneficios en
tratamientos individualizados. Criterios específicos de evaluación e
implicaciones éticas para subpoblaciones minoritarias;
consideración cribado
Valor y precio de los fármacos determinantes en la evaluación
económica
Alianzas sociales
Muchas gracias por la atención prestada.
22
4.-Magnitud del beneficio clínico en cáncer colorrecta.
El Dr. M. Benavides abordó el tema de la “Magnitud del beneficio clínico en cáncer
colorrectal” y parte del hecho que la definición de beneficio clinico es un tema
complicado y sin unanimidad sobre el mismo como observó en la primera ponencia. El
Centra su ponencia en el cáncer colorrectal metastásico considerando las mutaciones de
RAS y otras mutaciones, para valorar el beneficio de terapias dirigidas.
La supervivencia a cinco años es del 55% en España algo por encima del resto de países
europeos según datos del EUROCARE-5. La cirugía de las metástasis especialmente
hepáticas y en segundo lugar pulmonar y peritoneal ha participado en la mejoría de la
supervivencia, incluso de curaciones.
Cirugía metástasis
Curación ?
Tras la 1ª cirugía
- Supervivencia global: 41.5% a 5 años
- Supervivencia global: 26% a 10 años
LiverMetSurvey. Statistics 2008
En los estudios básicos cuando llega por primera vez un paciente a la consulta el
ponente considera esencial las determinaciones de KRAS e incluso BRAF por lo
menos hasta ahora. Junto a esto indudablemente conocer comorbilidades, PS,
23
dependencia, preferencias del paciente y CdV. Posibilidades de resección del tumor
primario y de la resecabilidad de la enfermedad metastásica. Finalmente se debe
considerar las opciones de tratamiento local y sistémico, esquemas y toxicidades,
duración / y la necesidad o no del mantenimiento.
En cáncer colorrectal metastásico hay aprobados en 1ª línea tres anticuerpos
monoclonales; en primer lugar el Bevacizumab un antiangiogénicos que bloquea el
VGRF. No tiene marcador biológico de selección por lo que puede indicarse en todos
los casos con EGFR mutado o no. Los otros anticuerpos monoclonales son Cetuximab
y Panitumumab indicados en los casos de EGFR no mutado que es la base de selección
de pacientes. En estos casos también puede ser utilizado en Bevacizumab. Esto es lo que
ha estado haciéndose desde 2008 hasta mediados del 2013. Los estudios en fase III
realizados para Bevacizumab no se tenían en cuenta la mutación o no de KRAS.
Fases III
independientes
de RAS
Desde 2008
hasta mediados
2013
MUTADO
K-Ras
~ 45%
Quimioterapia ± antiVEGF
Desde mediados 2013
INCLUYENDO
BRAF ?
RAS
Exón 2
KRAS exones 2-3-4
NRAS exones 2-3-4
NATIVO
~55%
Quimioterapia ± antiEGFR
MUTADO
Quimioterapia
±
anti-VEGF
~ 55-60%
Quimioterapia
NATIVO
+
INCLUYENDO
BRAF ?
anti-EGFR
o
Bevacizumab
~40-45%
???
Desde el año pasado se hacen determinaciones de mutaciones de KRAS en exones 2-34 y mutaciones de NRAS exones 2-3-4 porque detecta aproximadamente un 15-20%
de casos mutados y que se suman al grupo mutado con la sola determinación de KRAS
exón 2. Según el estado mutacional se hacen las indicaciones terapéuticas como figuran
en el cuadro anterior.
El ponente se centrará solo en el grupo nativo (40-45%) para su análisis del beneficio
clinico dado que en ellos se centra el tratamiento con anticuerpos monoclonales antiEGFR y también el anti-VGFR.
Los ensayos en fase III (1ª Línea): Quimioterapia ± anti-EGFR en Kras / RAS wt, tales
como el estudio CRYSTAL con FOLFIRI ± Cetuximab y el estudio PRIME con
FOLFOX4 ± Panitumumab que se comparaban a un brazo de quimioterapia solo,
siendo demostrativos los beneficios de la terapia anti-EGFR. En el estudio CRYSTAL
RAS wt, la tasa de RR era 66.3% vs. 38.5% (p=0.0001). La SLP de 11.8 m. vs. 8.4 m.
(HR de 0.56. p=0.002 La SG de 28.4 m. vs. 20.2 m. (HR de 0.69. p=0.008). En el
estudio PRIME las tasas de RR en Kras exón 2 wt, era del 55% vs. 48% (p=0.043).
La SLE en RAS wt era de 10.1 m. vs. 7.9 m. (HR: 0.78 y p= 0.0006) y la SG de 26.0 m.
vs. 20.2 m. (HR: 0.78. p= 0.043). En estos estudios se pudo ver la mejoría de la RR,
SLE y SG cuando se identificaban los casos de mutaciones en exón 3 y 4 de KRAS y
los de NRAS. Por tanto a los pacientes sin mutaciones hay que ofrecerle la terapia antiEGFR.
24
En la actualidad existen tres estudios que enfrentan en 1ª línea los anti-EGFR y los
anti-VGFR más quimioterapia. Los resultados se pueden apreciar en la tabla siguiente:
Kras exon 2 wt
N
RR (%)
RAS wt
mPFS
mOS
N
PEAK
Folfox
+
Panitumumab
vs Folfox
10.9 vs. 10.1 34.2 vs. 24.3
Bevacizumab
HR:0.62
285 57.8 vs. 53.5 HR:0.87
170
(Fase II)
p.353
p.009
L.S.
Schwartzberg
J Clin Oncol
2014
FIRE-3
Folfiri
+
10.0 vs. 10.3 28.7 vs. 25.0
Cetuximab
vs
Folfiri
+592 62 vs. 58
HR:1.06
HR:0.77
342
p.54
p.017
Bevacizumab
Stintzing S
ASCO GI 2014
CALGB 80405
Folfox o Folfiri +
10.8 vs. 10.4 29.9 vs. 29.0
Cetuximab
vs
Folfox o Folfiri +1140 HR:1.04
HR:0.92
p.55
p.925
Bevacizumab
A. Veenok ASCO
2014
RR(%)
mPFS
13.0 vs.
63.6 vs. 60.5 HR:0.65
p.029
mOS
9.541.3 vs. 28.9
HR:0.63
p.058
10.4 vs. 10.2 33.1 vs. 25.6
65.5 vs. 59.6
HR:0.93
HR:0.7
p.32
p.54
p.011
-
-
-
En los dos primeros estudios los datos del global RAS wt son superiores cuando se
comparan con KRAS exón 2wt. También debe señalarse que los resultados con antiEGFR son superiores a los anti-VGFR. El tercer estudio CALGB 80405 presentado en
ASCO de 2014 debería haber contestado a la pregunta de superioridad del anticuerpo
monoclonal, pero solo se presentaron los datos de KRAS exón 2 wt., sin diferencias en
SLP y SG, pero habrá que esperar a su publicación definitiva para conocer realmente
los datos. Por tanto seguimos sin saber realmente y Cetuximab es realmente superior a
Bevacizumab hasta que no tengamos los resultados del último estudio.
El ponente pasó a exponer otras mutaciones en cáncer colorrectal donde hay múltiples
vías de señalización, así en la vía de EGFR está RAS y BRAF, estando mutado este
aproximadamente en el 50% de los casos. Los pacientes sin mutación de RAS y sin
mutación de BRAF al ser tratados con anti-EGFR presentan mejor SLP y SG.
25
Nicolantonio, F. et al. JCO november 2008.
Los pacientes con RAS no mutado y BRAF mutado serán del grupo no respondedores.
Datos que fueron observados en los estudios CRISTA y OPUS (E. Van Cutsem et al. J
Clin Oncol 2011). Lo mismo ocurre con los estudios COIN y CAIRO. En el estudio
PRIME para la aprobación de Panitumumab (P), donde un grupo era tratado con
P+FOLFOX4 vs. FOLFOX4, los pacientes con WT RAS/WT BRAF presentaban una
SG de 28.3 m. (HR =0.74), y los que eran WT RAS/MT BRAF la SG era solo de 10.5
m (Oliner K, et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 3511).
En el estudio FIRE-.3 la presencia de mutaciones BRAF venia a confirmar los hechos
ya conocidos de la respuesta según existieran o no mutaciones de RAS para el
tratamiento con anti-EGFR. En definitiva pacientes con WT RAS con BRAF mutado
no serian candidatos a tratamiento con anti-EFGR.
En ASCO 2014 se han presentado otros estudios con BRAF mutado como aparece en
tabla siguiente y con el uso de nuevos fármacos para esta población especifica.
Estudios en BRAF MUTADOS. ASCO
2014
Dabrafenib + Trametimib +
Panitumumab
Axitinib
Tivantinib + Cetuximab
Dabrafenib + Trametimib
Vemurafenib + CPT-11 + Cetuximab
Encorafenib + Cetuximab ± Inhibidor
PI3KCA
Vemurafenib ± Cetuximab
La heterogeneidad tumoral analizada en el artículo de NEJM del 8 de marzo 2012 es
una dificultad para identificar los biomarcadores que apoyen el tratamiento
individualizado. Posiblemente las biopsias liquidas puedan ayudar a identificarlos a
pesar de los cambios mutacionales que aparecen en los tumores.
26
JCO. 20.Feb. 2014
L. Diaz and A. Bardelli
En el algoritmo sobre cáncer colorrectal metastático se intenta establecer los pacientes
que se benefician de la terapia anti-EGFR. Es indudable que pacientes con WT RAS, si
presentan mutaciones en BRAF y/o PI3KCA mutados y/o perdida de PTEN tienen
pocas probabilidades de responde a los anti-EGFR.
RAS
NATIVO
BRAF nativo
PIK3CA nativo
BRAF y/o PI3KCA mutados
y/o
perdida de PTEN
PTEN expresado
Alta probabilidad
de beneficio clínico
a antiEGFR
Muy baja
probabilidad
de beneficio clínico
a antiEGFR
En este sentido, también están los estudios del TTD denominados VENUS 1 y VENUS
2, basando la indicación terapéutica según sus características moleculares. Para terminar
el ponente expone una diapositiva donde se ven los logros alcanzados en cáncer
colorrectal metastásico en supervivencia como una expresión del beneficio clínico.
27
Slide 30
Presented By Alan Venook at 2014 ASCO Annual Meeting
Muchas gracias por la atención prestada
5.- Magnitud del beneficio clínico en cáncer de próstata.
Esta última ponencia es sobre “Magnitud del beneficio clínico en cáncer de próstata”
abordada por el Dr. Enrique Grande que destaca la magnitud del problema por la alta
incidencia anual con 2.979.970 (43%) casos a uno de enero de 2014 y que pasaran a
ser 4.194.190 (45%) casos en 2024 (De Sanctis CE, et al. CA CANCER J CLIN 2014).
Las tasas de mortalidad por cáncer de próstata es aproximadamente de 258.000 casos
en todo el mundo según datos de Globocam 2008, siendo la séptima causa de muerte
por cáncer entre los hombres (5,8% del total de fallecimientos por tumores malignos).
Se trata de un tumor con altísima incidencia, especialmente en países desarrollados,
pero con una mortalidad moderada. El ponente hace destacar que esta neoplasia debe
ocupar un lugar destacado a la hora incrementar la investigación sobre el mismo.
También hace destacarla necesidad de tratar al cáncer de próstata en fase avanzada,
especialmente al cáncer de próstata resistente a la castración y donde mas avances se
han producido.
28
En la figura que aparece ahora en el texto están los avances de los últimos años.
Inicialmente representado por el acido zolodrónico y por el docetaxel, pero mas
recientemente se han incorporado cuatro nuevos fármacos (fondo verde), que
tendremos que saber posicionarlos adecuadamente y medir la magnitud de su beneficio
clínico.
Opciones de Tratamiento para los
Pacientes de Cáncer de Próstata
Resistente a la Castración (CPRC)
Cabazitaxel
Enzalutamida
Ácido
Zoledrónico
Denosumab
Abiraterona
Radium 223
Docetaxel
Sipuleucel T
Todo ello parte de los conocimientos recientes en biología molecular de esta neoplasia,
especialmente la vía de los receptores de andrógenos implicados en los cambios
evolutivos de la transición epitelio-mesenquima y en el proceso de metastatización.
Evolución Natural del Cáncer de Próstata
Radium 223
Quimioterapia
Deprivación
Androgénica
Post-Quimioterapia
Pre-Quimioterapia
Docetaxel
Cabazitaxel
Tratamiento
Local
Abiraterona
Enzalutamida
PSA
Asintomático
No Metastásico
Sensible a la Castración
Sintomático
Metastásico
Resistente a la Castración
Esta evolución puede ser observada en el siguiente esquema, desde sus inicios a la fase
avanzada y el lugar que pueden ocupar los diferentes fármacos, tras la quimioterapia
con docetaxel en fase resistente a la castración, y valorar su beneficio clínico. En
primer lugar está el Cabazitaxel, un nuevo taxano que inhibe la polimerización de los
29
microtúbulos impidiendo la division celular, pero sobre todo impide que la señalización
de la vía de los androgenos penetre en el nucleo celular y ponga en marcha mecanismos
como la proliferación celular y cambios en el microambiente tumoral. El Cabazitaxel
mejora los resultados del Mitoxantrone en relación a la SG en el estudio TROPIC (HR
0.70. p=0.0001).
Cabazitaxel
TROPIC
Supervivencia Global con Abiraterona: COU301
15.1 m.
14.8 m vs 10.9 m
HR 0.65 (95%CI, 0.54 to
0.77)
P<0.001
12.7 m
De Bono JS et al. N Engl J Med 2011
En la realidad las diferencias son solo de unos 3 meses como expresión del beneficio
clínico. La Abiterona impide la síntesis de andrógenos por bloque de la CYP17
hidroxilasa y de la CYP 17 liasa. Los resultados con Abiterona+Prednisona en el
trabajo COU-301 frente a Placebo + Prednisona es de 14.8 m vs. 10.9 m. HR 0.65
(95%CI, 0.54 - 0.77). p<0.001. El beneficio es de 4 meses en SG.
El tercer fármaco es la Enzalutamida un nuevo antiandrógeno que actúa bloqueando la
señalización del complejo andrógeno-receptor al núcleo. El beneficio cuando se
compara con placebo fue de 18.4 m vs. 13.6 con HR de 0.65. p <0.0001, es decir un
incremento de la SG de unos 5 meses lo que representa un dato importante en estos
tumores resistentes a la castración.
Supervivencia Global con Enzalutamida:
AFFIRM
18.4 months
13.6 months
Scher HI, et al. N Engl J Med 2012
30
Está claro que estos tres fármacos inducen un importante beneficio clínico a nuestros
pacientes. Sin embargo debemos valorar aquí también el Docetaxel porque marcó una
época en el tratamiento del cáncer de próstata resistente a los andrógenos. Dos estudios
muestran el beneficio clínico de este fármaco. El estudio SWOG-16 con docetaxel +
estramustina vs. Mitoxantrone + prednisona mostró una SG de 17.5 m. vs. 15.6 m. con
p=0.02. El segundo estudio TAX-327 comparaba docetaxel vs. Mitoxantrone, con una
SG de 18.9 m. vs. 16.5 m. (HR 0.76. p<0.001). En definitiva el beneficio clínico era de
unos dos meses.
Un nuevo elemento aparece en el escenario del tratamiento del cáncer de próstata y se
puede poner antes o después del Docetaxel, se refiere al Radium 223 que emite
radiaciones α que actúan sobretodo en la capa de osteoclastos. Es importante destacar
que el 90% de los casos tienen metástasis óseas, además de en otros órganos, pues bien
el uso de radium 223 en el estudio ALSYMPCA mejora la SG, en 14.9 m. vs. 11.3 m.
en el grupo placebo con una HR 0.70 y p<0.001. (Parker C, et al. N Engl J Med. 2013).
Además y es un hecho importante, retrasa los eventos óseos, como fracturas, dolores y
el uso de radioterapia. En definitiva todo esto representa beneficio clínico no solo en
SG.
Otro hecho destacable el uso de Abiterona o de Enzalutamida antes del uso de
quimioterapia (Docetaxel). Así el estudio COU-302 que compara Abiterona +
prednisona vs. Prednisona, la SG fue de 35.3 m. vs. 30.1 m. con HR 0.79 y p=0.0151.
Hay una mejoría no claramente significativa desde el punto de vistas estadístico pero si
desde el punto de vista clínico. Además se pudo ver un retraso en el dolor relacionado
con el cáncer, retraso en el inicio de la quimioterapia, mejoría de la CdV, retraso en el
uso de radioterapia etc., objetivos que juegan un papel importante en el beneficio
clínico.
El estudio PREVAIL con Enzalutamida vs. Placebo encontró un incremento de la SG
media de 32.4 m. vs. 30.2 m. con HR 0.71 y p< 0.001 y un retraso en el inicio de la
quimioterapia de 28.0 m. vs. 10.8 m. HR 0.35 p< 0.0001. (Beer TM, et al. N Engl J Med
2014).. En resumen estos dos medicamentos están impactando en la SG de los
pacientes y en definitiva de una forma global en el beneficio clínico.
Evolución Natural del Cáncer de Próstata
Radium 223
CHAARTED:
Doc + TDA
Quimioterapia
Deprivación
Androgénica
Post-Quimioterapia
Pre-Quimioterapia
Docetaxel
Cabazitaxel
Abiraterona
Tratamiento
Local
Abiraterona
Enzalutamida
Enzalutamida
PSA
Asintomático
No Metastásico
Sensible a la Castración
Sintomático
Metastásico
Resistente a la Castración
31
Datos procedentes de ASCO 2014 señalan que Docetaxel se puede asociar a la
deprivación androgenita desde un principio. El estudio CHAARTEDE tiene el objetivo
fue evaluar el beneficio de la quimioterapia hormonal inicial para cáncer de próstata
metastásico con aleatorización 1: 1 TDA (Terapia Deprivación de Androgenos) solo o
TDA + Docetaxel a75mg / m 2 cada 3 semanas. Los factores de estratificación fueron
alto volumen (HV) frente a un volumen bajo (LV) de enfermedad (HV: metástasis
viscerales y / o 4 o más metástasis óseas). El objetivo principal fue la SG y el estudio
fue diseñado para evaluar una mejora del 33.3% en la mediana de SG. Los resultados
de eficacia aparecen en la tabla siguiente. TDA + D mejora la SG sobre TDA en
hombres con alta masa (HV). Es necesario un mayor seguimiento para los casos con
LV.
Intención de tratar el análisis
PSA <0,2 a los 12 meses
TDA
9,4%
La mediana de SG (mos)
N
=
790 42.3
N
=
520-HV 32.2
NR **
N = 270 -LV
TDA + D
19,7%
Valor P
<0,0001
Razón de riesgos (95% CI *)
52.7
49.2
NR
0.0006
0.0012
0.0836
0,63
(0,48,
0,62
(0,46,
0,58 (0,31, 1,08)
0,82)
0,83)
En el cuadro siguiente se resumen todo lo que conocemos de cáncer de próstatas en los
10 últimos años, especialmente se refiere al objetivo principal la SG que oscila entre
los 2 a 13.6 meses lo que representa un optimo beneficio clínico, recorriendo las
diferentes etapas del tratamiento de esta neoplasia. Finalmente en dos figuras se hace
una representación de la secuenciación del tratamiento del cáncer de próstata lo que no
está teniendo en cuenta las diferentes agencias.
Supervivencia Global en Cáncer de Próstata
Esquema
Año de
Aprobación
Docetaxel
vs. mitoxantrone
2004
Abiraterona
vs. placebo
2012
Indicación
Pre-Docetaxel
Pre-Docetaxel
Mediana de
Diferencia de medianas
Supervivencia Global (m) de SG (m)
0.76
19.2 vs 16.3
2.9
0-75
35.3 vs 30.1
5.2
0.70
32.4 vs 30.2 (est)
2.2 (est)
Enzalutamida
vs. placebo
2014
Sipuleucel
vs. placebo
2010
Pre- y PostDocetaxel
0.78
25.8 vs 21.7
4.1
Radium 223
vs. placebo
2013
Pre- y PostDocetaxel
0.69
14 vs 11.2
2.8
Enzalutamida
vs. placebo
2012
PostDocetaxel
Cabazitaxel
vs. mitoxantrone
Abiraterona/pred.
vs. placebo/prednisona
Docetaxel/TDA
vs. TDA
Pre-Docetaxel
HR
0.63
18.4 vs 13.6
4.8
2010
PostDocetaxel
0.70
15.1 vs 12.7
2.4
2011
PostDocetaxel
0.65
14.8 vs 10.9
3.9
2014
Inicio
0.61
57.6 vs 44
13.6
El paciente debe beneficiarse de la adecuada secuenciación del tratamiento.
32
Secuenciación del Tto. del CPRC hasta 2010
CPRC Metastásico
Paucisintomático
Beneficio
Clínico
Segunda
Maniobra
Hormonal
No demostrado
Beneficio
Clínico
CPRC Metastásico
Paucisintomático
Post-Docetaxel
CPRC Sintomático
Docetaxel
Mitoxatrone
MTS
3 meses
No demostrado
CPRC Sintomático
Mitoxatrone
MTS
3 meses
No demostrado
Post-Docetaxel
No demostrado
Beneficio
Clínico
Docetaxel
+ DA
13 meses
Enzalutamida
2.2 meses
Abiraterona
5.2 meses
Radium 223
4.6 meses
Docetaxel
3 meses
Enzalutamida
4.8 meses
Abiraterona
4 meses
Cabazitaxel
2.5 meses
Radium 223
3.1meses
Esto es lo que teníamos en los últimos 10 años, después en 2014 ya tenemos mas líneas
de tratamiento que con evidencia I, que han logrado un incremento de la SG, objetivo
primario y representativo del beneficio clínico.
El Comité Multidisciplinar de Tumores Urológicos es clave en el diseño de la estrategia
terapéutica y donde el oncólogo es una pieza mas del mismo pero imprescindible. Estos
comités son para el ponente el primer paso en el beneficio clínico. ¿Qué hacemos en
España? El grupo SOGUS pondrá en marcha un estudio para identificar que pacientes
se benefician más con las nuevas terapias e identificar marcadores biológicos,
realización de biopsias liquidas, marcadores biológicos circulantes, alteraciones
moleculares que rigen a estos tumores, en conjunto un adecuado seguimiento con el
objetivo indudable del beneficio clínico de los pacientes.
Muchas gracias por la atención prestada.
33
DISCUSION DE LA 1ª MESA.
Transcriptor: Dr. J. A. Moreno Nogueira
Presidencia de la Mesa. Dr. A. Antón; Dr. M. Provencio.
Discusores: Dr. M. de la Puente y Dr. J. Feliú
Dr. A. Antón y Dr. M. Provencio:
abre el turno de preguntas.
Agradece a los ponentes el esfuerzo realizado y
Dr. M. de la Puente: Para abrir la discusión plantea en primer lugar el concepto de
gasto global en la asistencia ya que el gasto farmacéutico es solo una parte y seria mas
lógico hablar de gasto por enfermedad donde comprende
no solo el gasto
farmacológico sino también el diagnostico y todo aquellos gastos nesarios para la
asistencia adecuada del paciente. En segundo lugar plantea también y aquí quiere hacer
participar a los médicos en este caso a los oncólogos, en la autorización de un
determinado fármaco que a lo mejor solo causa un beneficio/supervivencia de semanas,
pero su coste puede ser de 40.000-45.000 euros. ¿Es lógico autorizar su financiación? El
paciente oncológico es un enfermo crónico que supone consumo de otros recursos
terapéuticos de soporte y diagnósticos que engrosan el coste. Habría que discutir el
coste global.
Dr. A. Antón: Plantea como organizador que el objetivo del seminario es el Beneficio
Clínico y que debe diferenciarse del Beneficio estadístico, si bien son conceptos
interrelacionados.
En España se ha cuantificado en 30.000 euros por año de vida ganados, ¿pero por que
esta cifra y no otra? Para justificar el uso de un nuevo fármaco aprobado, habría que
diferenciar entre los diversos tumores porque los beneficios clínicos son diferentes. Es
distinto el cáncer de próstata al cáncer de pulmón p.e. Si un fármaco sobrepasa un
dintel de precio, la petición debería ser individual y discutida.
Dr. M. Provencio: Plantea que en la discusión del Beneficio Clínico debe distinguir
los argumentos científicos de los económicos. A los oncólogos se les pide en los
ensayos clínicos unos objetivos primarios y secundarios, donde además existen
diferencias. Se pregunta si en un fármaco diana aprobado se debe exigir todo esto.
También habría que preguntar a la sociedad que coste está dispuesto asumir a través de
los impuestos, en la calidad asistencial.
Dr. J. Feliú: El beneficio clínico por lo expuesto esta mañana se interpreta de diferentes
formas, para unos es la SG, otros la SLE, las respuestas, la CdV etc. Tiene que haber un
consenso para que sea igual para todos. Si embargo hay diferencias entre los tumores,
con bases estadísticas, no es lo mismo hablar de beneficio clínico en un cáncer de
próstata que de un cáncer de pulmón. Pacientes con perspectivas de vivir menos de un
año, la HR seria exigible un valor de 0.5, sin embargo para supervivencias de 2-3 años
la HR debería ser de 0.70. Se pregunta también quien debe definir el Beneficio Clínico,
a lo mejor el paciente, la sociedad, las Agencias Reguladoras etc.
Dr. Emilio Ignacio García, Presidente de la Sociedad Española de Calidad Asistencial
quiere aportar que los avances en nuevos fármacos en oncología son abrumadores, por
eso los estudios existentes son de eficacia y no de efectividad en relación al coste de
fármacos y saber que España es uno de los países con más prescripciones de toda
Europa……
Dr. Emilio Esteban. Es imposible valorar ahora la efectividad, habría que cambiar
nuestros modelos de investigación. Se tendría que hacer un estudio epidemiológico
retrospectivo para poder valorar efectividad., es decir si un fármaco tiene realmente
34
impacto en la supervivencia. Por eso debemos seguir utilizando subrogados como
objetivos de nuestra investigación.
Dr. M. Provencio: Se dirige al Dr B. Massuti diciéndole que los nuevos medicamentos
innovadores que ya están posicionados, como elegir entre ellos, ya que incluso tienen la
misma o parecida HR si bien hay quien utiliza DMT.
Dr. B. Massuti: Por las reglas de mercado la competencia haría bajar los precios
mejorando el coste/efectividad, pero no parece que esto pueda ocurrir. Seria de mayor
utilidad la búsqueda alianzas posiblemente entre la propia industria, órganos oficiales
para poner unos precios adecuados ya que parecen están hinchados sabiendo que es
una investigación de riesgo.
Dr. E. Díaz Rubio. Esta mañana se ha hablado de beneficio estadístico más que de
beneficio clínico realmente. Hay fármacos con beneficios muy claros, pero otros no, p.e.
erlotinib en cáncer de páncreas que mostraba un beneficio de 15 días. ¿La pregunta es
cual es beneficio mínimo aceptable?
Dr. E. Esteba: Contesta al DR. Díaz Rubio y señala que aquí es donde debemos aplicar
el coste utilidad o QALY, donde una minima ventaja estadística se traduce en algo
difícil de compensar por la sociedad. Debemos hacernos una pregunta ¿cuanto está
dispuesta a pagar la sociedad procedente de los impuestos en gastos de sanidad o en
alguno de sus aspectos mas particulares?. Ningún partido político lleva esto en sus
programas. Ese beneficio estadístico del valor de “p” y de HR debe tener una magnitud
suficiente ya que ello se traduce en precios o gastos. Si costara 5 euros no se estaría
hablando de esto aquí de los 15 días de erlotinib en cáncer de páncreas, ese beneficio
seria suficiente.
Dr. E. Grande: Se debe ser exigentes y las Agencias Reguladoras también. No sabe
cual es el HR que seria un punto importante de discusión. Una vez aprobado por la
Agencia Reguladora al haberse logrado el objetivo principal, después se debe ser más
permisivo para su uso. No es lógico cambiar el HR y ser más exigentes a la hora de la
indicación por el oncólogo, dificultado enormemente su uso. No puede ser que una
compañía farmacéutica negocie unas condiciones de objetivos /HR o subrogados) con
la Agencia Reguladora, después de cumplir esos objetivos dicha agencia ponga
obstáculos para su aprobación y uso.
Dr. Díaz Rubio: Es verdad que las negociaciones de la Industria Farmacéutica con las
Agencias Reguladores son las que ponen el precio fármaco. A veces se aprueba un
fármaco que en la negociación se acordó un HR de 0.70 pero sale 0.81 y una “p” de
0.005 y el estudio se continua y se aprueba. Esto no es razonables se debería mantener
lo pactado.
Dr. J. Albanell: Se pide concreción, yo creo que un beneficio en 6 meses en el tiempo
a la progresión o en la supervivencia del fármaco en cuestión debería incorporarse y si
además se tolera mejor que el estándar, mas justificado. Todo esto está evolucionando
tan rápidamente que la industria farmacéutica y los estados llegaran al acuerdo de una
disminución de precios. Se ha visto en los últimos años que ganancias incrementales
de ese tipo, en la actualidad estamos hablando de importantes avances en supervivencia
en cáncer colorrectal, cáncer de próstata etc.
Dr. M. de la Puente: Hace la pregunta de cuantas veces los oncólogos vais a visitar al
gerente del hospital para la gestión de un proceso de un determinado paciente o cuantas
veces vais para incluir un determinado fármaco para un paciente con un tumor que a lo
mejor tiene una supervivencia de un mes o menos. El oncólogo tiene que llevar la
gestión “in situ”. Tiene que participar no solo en la gestión del servicio sino también del
hospital.
35
Hemos sido un país de prescriptores y no de investigadores lo cual debe cambiar. En los
últimos cuatro meses el número de nuevos fármacos es muy importante y su coste no
puede ser asumido por un país. Deberá ser gestionado de alguna forma entre todos.
Dr. M. Provencio: ¿Debemos los oncólogos gestionar la indicación ultima de un
fármaco tras haber sido aprobada por la Agencia del Medicamento? Esto da lugar a una
falta de equidad entre comunidades e incluso hospitales. Seria la Agencia del
Medicamento la que debe decir si se aprueba o no, o si se financia o no. No se debe
dejar la decisión para el ultimo, el oncólogo.
Dr. M de la Puente: Dice que el debate no es la Agencia del Medicamento. Pone un
ejemplo: Abiterona + Docetaxel ha sido aprobado en 1ª línea del cáncer de próstata
metastásico. ¿Según su coste se puede aprobar según sus resultados con 4 meses de
mejora de la supervivencia? El problema no es aprobar o no aprobar, sino gestionar, lo
que se complica por la existencia de 17 CC.AA.
Dra. Cristina Abendaño: Presidenta de la Sociedad Española de Farmacología Clínica
señala que la definición de beneficio clínico es para aprobación o financiación de un
fármaco. El circuito es Agencia Europea del Medicamento, Ministerio de Sanidad,
CC.AA., Hospital, gerente, medico y paciente. Realmente deberían valer solo dos
criterios, la Agencia Europea del Medicamento y el Servicio Nacional de Salud
colectivamente y que pagamos entre todos, para poder utilizar un determinado fármaco.
Seria una decisión colectiva a nivel de todo el Sistema Nacional de Salud y no estaría a
nivel del hospital.
Dr. A. Antón: El problema es que tenemos 17 S.N.S o 17 pagadores en el área de la
salud y esto es un gran problema ya que se está afectando es la equidad. Hay CC.AA
que aceptan determinados fármacos y en otras no e incluso entre hospitales de una
misma CC.AA: e incluso de la propia ciudad.
Hacer unos cuatro - cinco años los servicios o el jefe de servicio desconocía los costos
por fármacos o por procesos, por ello en la actualidad se tienen que implicar mas en la
gestión. El desconocimiento de los costos en salud en general plantea un gran problema
para gestión. No conocemos lo que cuesta un paciente en cada hospital, no hay una
informática homogénea, no hay transparencia en todos estos datos, por ello cada uno
intenta arreglar como puede las cosas para poder disponer en este caso de los nuevos
fármacos.
Dr. G. López Vivanco: Su experiencia es que en su hospital solo le han dejado
gestionar la pobreza como la estancia media u otras circunstancias, pero nunca la
posibilidad de gestión de fármacos. El aceptar un cierto fármaco obedecía más a
criterios de conveniencia, de amiguismos que a otra cosa.
Comenta también que en el caso de la Abiterona es un buen fármaco que puede llevar a
una amplia supervivencia en el cáncer de próstata metastásico. No debemos salir de
esta Reunión con la creencia que éramos más felices con el 5FU.
Dr. C. Camps: Quiere destacar que hablar de fármacoeconomía es hablar de costes
partido por beneficios. Esta Reunión lo que pretendía es hablar de beneficios no de
costes aunque ello sea difícil de separar. Cuando se habla con un gerente nos dice que
vamos a gastar tanto por un beneficio de solo 2-3 meses. La realidad es que hay que
explicarles a estos gerentes la importancia de esos beneficios en toda la historia natural
de un cáncer como aquí se ha comentado, en relación a los logros en supervivencia p. e.
en el cáncer de mama de 18 a 50 meses y ello ha sido paso a paso. Este es el objetivo
de la Reunión saber explicar estos beneficios aunque sean pequeños y no tanto hablar de
costes.
Dr. B. Massuti: Quiere hacerle recordar al Dr. M. de la Puente que si bien este país es
muy prescriptor, la media del gasto sanitario está por debajo de la media de los países
36
de la OCDE e incluso en ciertas neoplasias mas abajo aun. Es cierto que tenemos
margen para ser más eficientes pero también habría que exigir esa eficiencia a otras
áreas sociales.
Dr. M. de la Puente: Se reafirma, somos un país de prescriptores. No duda del
beneficio de 4 meses, pero a veces se ponen 3ª y 4ª líneas de tratamiento en pacientes
muy deteriorados, ancianos etc. La pegunta: ¿Habrá que seleccionar los pacientes?
Dr. J. Albanell: A veces los oncólogos parece que tenemos que pedir perdón por querer
lo mejor para los pacientes, lo que resulta increíble. Quiere destacar una frase que no
recuerda quien la dijo “Un millón de muertes es una estadística y una muerte es un
drama”.Los oncólogos vemos los pacientes uno a uno y sabemos que unos pacientes se
beneficiaran poco y vivirán menos, consumirán menos tratamientos y ocasionaran
menos gastos, pero otros serán largos supervivientes con buena calidad de vida. La
supervivencia global es objetivo principal.
Dr. M Provencio: Es una pregunta: ¿Todos los médicos pueden poner de todo y en
todos los sitios poner de todo?
Dr. A. Antón: Está claro que no puede ser así. Es un tema debatido ya en el seno de la
Fundación.
Dr. M. Codes: Decía el Dr. Vivancos que administraba la pobreza, en Andalucía se
administra la miseria. La sostenibilidad del sistema no debe ser poner al medico al
frente del paciente. Para una aprobación de un medicamento en su hospital se reúne la
Comisión Permanente constituida por el Directo Medico poco conocedor de la
Ontología y al jefe de Farmacia que solo quieren gastar menos y el problema de no
conceder el fármaco lo derivan para que el oncólogo informe al paciente. La
sostenibilidad del sistema tiene que estar a otras alturas, esa información de denegación
la tiene que dar otro. Esto la Fundación ECO debería comunicárselo a todos los
Gerentes.
Dr. A. Antón. Esto ocurre en más comunidades y la sostenibilidad del sistema es un
hecho más amplio que la prescripción de fármacos. Debemos buscar aliados y que los
farmacéuticos no son nuestros enemigos. Esta Reunión pretende analizar el Beneficio
Clínico y explicarlo para así facilitar probablemente las autorizaciones. No tenemos que
implicarnos en problemas éticos, políticos o sociales, pero indudablemente el que debe
explicar esto hechos es el político y no nosotros.
Dr. M. de la Puente: Explica que en su hospital en esa comisión estaba el oncólogo y
hematólogo y las autorizaciones eran firmadas por todos los miembros. Esto se ha
trasladado a otros hospitales. Es un tema para reinventarse.
Dr. M. Codes: En su hospital se niegan absolutamente a la presencia de un oncólogo en
la comisión.
Dr. C. Camps: Volviendo al Beneficio Clínico tema de la Reunión. ¿Al Dr. Massuti
¿Cuál es el beneficio clínico mínimo con fármacos no diana y con fármacos diana en el
cáncer de pulmón?
Dr. B. Massuti: Cree que se debe tenerse en cuenta la magnitud de la población y
matiza que el resultado estaría en función de la 1ª, 2ª línea, pero sin recurrir a criterios
fijos. De acuerdo con el Dr. Díaz Rubio el beneficio clínico debería al final establecerse
entre el oncólogo y el paciente.
Contestando a una pegunta anterior señala la existencia de una Economía de Escala
que desde su punto de vista ya seria aceptable y en segundo lugar la Calidad. La
asistencia en España ha ido en dirección contraria precisamente de la Economía de
Escala y la Calidad.
Dr. G. Vivancos: Todos sabemos que un ensayo clínico positivo no significa beneficio
clínico. Meternos en lo que es beneficio clínico puede ser complejo ya que cada estudio,
37
cada tumor, cada paciente puede tener un dato de beneficio clínico. Tenemos que tener
las ideas claras sobre esto. Las reuniones donde se toman decisiones se basan en el
axioma “la ausencia de evidencia no es evidencia de nada” y en base a eso se toman
muchas decisiones. Finalmente el producto sanitario es difícil de vender y el beneficio
clínico es parte de este producto.
Dr. J. Pérez Gil: En la actualidad es asesor de la Fundación ECO y señala que en el
área que estamos hay beneficios, sin embargo en otras áreas como las enfermedades
neurodegenerativas no se ven. Por tanto es un hecho positivo.
Por otra parte cuando se hizo una evaluación del gasto sanitario en el País Vasco se
pudo ver que el 33% era debido a los ingresos. Si se hace una buena gestión en esto, se
colabora con la sostenibilidad del sistema. Una forma de mejorarlo es la adecuada
coordinación entre los diferentes estamentos, desde el hospital a la asistencia primaria.
En la planificación que haga este país, mas que crear hospitales está en como
gestionemos y mejoremos los ingresos que representan el 33% del gasto. Decir también
que un 5% de la población hacen 1/3 del gasto sanitario, son los pacientes crónicos.
Dr. A. Anton: Quiere introducir un nuevo aspecto y pregunta al Dr. Albanell que
hablando de la eficiencia, independiente del beneficio clínico, está el alto coste de los
medicamentos y esto es importante. La Industria farmacéutica justifica por los gastos de
investigación, sin embargo no todo el mundo está de acuerdo. Por todo esto la FDA y
otras agencias quieren acortar este tiempo o buscar otros objetivos subrogados y
disminuir el coste del fármaco. Un ejemplo de ello fueron los resultados esperanzadores
de Lapatinib en neoadyuvancia en cáncer de mama, pero estos resultados no se han
confirmado en la adyuvancia. Que opinas, como lo ves.
Dr. J. Albanell: Considera que no se debe aprobar un fármaco por el resultado de un
solo estudio en neoadyuvancia que se ha realizado en un contexto especial. En el caso
de Lapatinib creo que hace falta antes un ensayo clínico en HER2 positivo frente a un
tratamiento estándar. Aprobar fármacos de forma acelerada hay que analizar todos
los datos en conjunto de la enfermedad metastásica. Es cierto que no aprobar de forma
acelerada p.e. este fármaco mencionado nos pone en situación difícil porque si al final
se aprueba hemos dejado de tratar enfermas. Nos supone una situación de riesgo.
Dr. A. de Lorenzo: Se ha hablado mucho de los ensayos clínicos y del beneficio clínico
relacionado con los fármacos. Creo que se deben aclarar conceptos como hizo p.e. el
Dr. Esteban al definir el tiempo libre de empeoramiento. Considera que la Fundación
ECO debería promover la comunicación en relación a la investigación y la calidad de la
misma y llegar hasta al papel que juega el paciente en la definición del beneficio clínico.
Dr. E. Esteban: Volvemos al punto de partida, cual es el beneficio clínico que debemos
buscar. Aquí se enfrenta la Medicina a la Economía o convivimos con la Economía, ya
que siempre tenemos que estar ofreciendo la oportunidad a nuestros pacientes. El
Sistema Sanitario es un seguro que pagamos entre todos y se debe saber cuanto se
destina a ese Sistema Sanitario y ellos deben decirnos hasta donde podemos llegar en el
gasto y ahí entra de nuevo el Beneficio Clínico subjetivo o estadístico. Todo esto
requiere una transformación numérica, significa dinero y se debe saber cuanto está
dispuesta la sociedad a invertir en salud.
Dr. J. Albanell: Hace poco invitamos hablar al Dr. Antonio Rivas que lleva 18 años en
EE.UU. trabajando en inmunología y melanomas siendo un referente mundial. Nos dijo
que pronto el tratamiento de los tumores seria inmunoterapia+quimioterapia y se le
pregunto si eso era sostenible. Contestó que si las cosas funcionan y son eficaces y
cambian el contexto, se impondrán y usaran. El ejemplo que puso fue el de la penicilina
que no se sabían si seria costo/eficaz y al final se impuso su uso. Si hay grandes
beneficios y con la colaboración de todos se impondrá.
38
Dr. Emilio Ignacio García: Proporciona algunos datos, desde el comienzo de la crisis
el Sistema Sanitario se ha retrotraído aproximadamente en 15.000 millones de euros.
Antes de la crisis el gobierno invertía en Sanidad 70.000 millones de euros que nos es
caro en relaciona a los beneficios que proporciona y en referencia a otros países. Sin
embargo de los 500.000 profesionales sanitarios que había, se han perdido 80.000 y en
el ultimo informe se nos dice que somos ineficientes en un 25% (20.000 millones de
euros) por lo que tenemos capacidad para mejorar.
Dr. J. Feliú: Las últimas editoriales están endureciendo los criterios de beneficio clínico
en cuanto a supervivencia global. Esto como reacción a que en los ensayos clínicos
para alcanzar resultados p.e. de un mes o mes y medio de beneficio lo que se hacia era
aumentar el numero de pacientes a incluir y así alcanzar la HR con una p<0.05. Todo
esto tiene sus pros y sus contras ya que no se debe perder las perspectivas de los
pequeños avances. En cáncer de colon con las nuevas terapias y con HR de 0.75-0.87 se
ha conseguido pasar de 18 a 29 meses de supervivencia. Lo importante es la perspectiva
global de lo que se ha conseguido poco a poco y que ha permitido aumentar la
supervivencia global de los pacientes.
Dr. M. de la Puente: Como Gerente tengo poco mas que añadir, quiero que nos
entendáis y compartir mas tiempo juntos ya que no hay mas capacidad económica. En la
aprobación de nuevos fármacos tendrá que ser el gobierno central el que diga hasta
donde se llega. Añade si en todos los hospitales hay que tratar todo, como señalando la
existencia de unidades de referencia.
Dr. A. Antón: Esto daría para otra mesa. La Fundación ECO toma nota de todo esto y
señala la importancia de la acreditación de las unidades de referencia. Agradece la
asistencia a todos y pasa la palabra al Dr. M. Provencio.
Dr. M. Provencio: Quiero recordar una encuesta en los años noventa entre médicos y
personal de enfermería donde se preguntaba si estaría dispuesto a recibir quimioterapia
según unos beneficios. Los médicos oncólogos y el personal de enfermería de oncología
eran los más rigurosos en la exigencia de beneficios. Esto es la practica diaria del
oncólogo caracterizado por su exigencia. También se debe tener en cuenta el tipo de
tumor y el uso de nuevos fármacos. En conjunto todo eso ha permitido tener amplias
supervivencias que antes eran imposibles. Un ejemplo es el Imatinib en la LMC, donde
su aprobación fue en la respuesta molecular y muchos de estos pacientes están curados.
Dr. A. Antón: Da por finalizada la mesa redonda.
39
PREMIO FUNDACION ECO 2014.
40
INFORME DEL V SEMINARIO DE LA FUNDACIÓN ECO SOBRE
BENEFICIO CLÍNICO DEL TRATAMIENTO MÉDICO.
Transcriptor: Dr. J. A. Moreno Nogueira
41
MESA 2. OPTIMIZACION DEL BENEFICIO CLINICO. ¿QUE
PAPEL JUEGAN LOS DIFERENTES ACTORES?
Presiden Dra. Cristina Grávalos y Dr. Guillermo López Vivanco.
El Dr. G. López Vivancos hace la presentación de esta 2ª mesa sobre “Optimización del
Beneficio Clínico”, definiendo que es la optimización, “buscar la mejor manera de
hacer las cosas” y esto debemos de aplicarlo para lograr el mejor Beneficio Clínico.
Esta aproximación se realiza con la participación de los diferentes componentes que de
alguna manera juegan un papel importante en lograr dicho beneficio.
La Dra. Cristina Grávalos hace la primera presentación.
1.- Los grupos cooperativos.
Esta ponencia la desarrolla el Dr. Antonio González Presidente del Grupo Español de
Investigación Cáncer de Ovario (GEICO) y comienza definiendo lo que es un grupo
cooperativo
¿Qué
Qué es un Grupo Cooperativo de Oncologí
Oncología?
• Organización en red sin ánimo de lucro.
• Formada por médicos oncólogos, y en general
especialistas de otras disciplinas.
• Cuyo fin principal es promover y desarrollar
investigación clinica y traslacional.
• Habitualmente académica.
• Habitualmente multidisciplinar.
• Habitualmente independiente.
• Con el objetivo de aumentar las tasas de
curación de los distintos tipos de tumores.
El desarrollo de los grupos cooperativos ha sido en los últimos veinte años, habiendo
incluido numerosos pacientes en los diversos ensayos clínicos.
Los Grupos Cooperativos en Cifras
45.000 pacientes incluidos en EC!
• 16 Grupos Cooperativos
• 1995 año de constitución de los primeros GC
(GECP, GEICAM, SOLTI, TTD)
• 45.000 pacientes incluidos en EC.
• 85.000 pacientes incluidos en estudios
observacionales, epidemiológicos, investigación
básica y traslacional.
• 572 artículos científicos (81% internacionales)
• 925 abstracs en congresos (78% internacionales)
Se han incluido en ensayos clínicos unos 130.000 pacientes en diferentes etapas,
destacando las fases II y III. Por todo ello no se puede separar la investigación en
42
nuestro país de los grupos cooperativos. Estos grupos independientes de los ensayos
tienen otras funciones como la formación.
Todos los grupos desarrollan simposios, cursos etc. en el ámbito nacional e
internacional. Por ellos los grupos cooperativos participan activamente en la formación
continuada de los oncólogos médicos. Los grupos tienen relación con las asociaciones
de pacientes, elaboran guías clínicas con impacto en el día a día del oncólogo. También,
financian becas para el desarrollo de la excelencia y la investigación.
Un hecho importante es la relación de los Grupos Cooperativos con la SEOM, para lo
cual firmaron un convenio el 8 de mayo 2012 para permitir el desarrollo de
investigación independiente. Esto es así porque los grupos cooperativos no tienen la
entidad jurídica suficiente para ser interlocutores frente a la administración, pero si las
tienen las sociedades científicas. Ello permite a una comisión mixta con SEOM ser
interlocutor frente a las autoridades Sanitarias.
Convenio 8 de mayo de 2012 SEOM-GC
Objetivo: Fomentar investigación Clínica independiente en
Oncología Médica en España
Comisión Mixta GC-SEOM
Objetivo: Constituirse en interlocutor común frente a autoridades
sanitarias en lo referente a investigación clínica independiente
Composición
•Presidente/a SEOM
•Vicepresidente/a SEOM
•Vocal de JD SEOM
•3 Presidentes de GC más representados (GECP, GEICAM, TTD)
Presidentes
de otros
GC (carácter
rotatorio) consideró que lo mejor era
Cuando el •3
ponente
se planteó
hablar
en este Seminario
hablar de su “libro” de lo que hace su grupo cooperativo (GEICO).
Considera que el cáncer ginecológico es poco frecuente, solo el 10% del cáncer de la
mujer, el 6% cáncer de endometrio y solo un 3% el cáncer de ovario. Por esto es
necesario absolutamente trabajar en grupos cooperativos para la investigación clínica.
Los estándares de tratamiento han salido del trabajo conjunto, un hospital solo no tiene
capacidad de reclutamiento para llevar a cabo estos estudios. Casi todos estos estándares
han salido del grupo cooperativo COG de los EE.UU que es muy activo. Estos son
unos ejemplos de su producción científica: CAP vs. CP; Cisplatin Dose Intensity (DI);
IP-Cisplatin vs. IV-Cisplatin; Cisplatin-Paclitaxel vs. Cisplatin-Cyclophosphamide
(1996); Carboplatin (AUC 9) vs. IP-Cisplatin – Paclitaxel; Sequential Single-Agente vs
Combination etc. ¿Que ha aportado el grupo GEICO (1999) y que ha supuesto para
nuestro país? Ha proporcionado cohesión entre los grandes hospitales y los pequeños,
ha permitido compartir conocimiento, metodología de trabajo y aproximarse a los
programas de I+D. El grupo también ha tenido una visión internacional perteneciendo al
principal grupo europeo ENGOT que es una red europea de ensayos clínico y todo esto
dentro de un grupo mayor mundial denominado “Gynecolgic Cáncer Intergroup”
(GCI). Así hemos participado en el estudio ICON7 para la aprobación del bevacizumab
en cáncer de ovario y con el grupo GOG para demostrar los beneficios de bevacizumab
en cáncer de cervix recurrente o metastásico. GEICO está también colaborando en el
estudio NOVA con bevacizumab en el tratamiento neoadyuvante del cáncer de ovario.
Sabemos que es útil en 1ª línea, pero se quiere demostrar si es también útil en una fase
43
anterior. En definitiva se ha contribuido al cambio de la práctica clínica en estos
tumores ginecológicos en nuestro país.
Los grupos cooperativos pueden ser útiles para la industria farmacéutica en el desarrollo
de trabajos académicos, fruto de esto ha sido el estudio PENELOPE presentado en
ASCO 2014, sobre el tratamiento con pertuzumab mas quimioterapia en cáncer de
ovario resistente que tiene una alteración molecular especifica. También, puede ser al
revés que trabajos académicos o colaboraciones que le interesen a la industria
farmacéutica, siendo por tanto una forma de cooperación. Así tenemos el estudio
SOLO-2 (ENGOT-OV21) sobre Olaparib en cáncer de ovario y el estudio sobre
Noraparib vs placebo en pacientes con cáncer de ovario platino-sensibles (ENGOTOV16).
También están para contestar a preguntas terapéuticas que a lo mejor no tiene interés o
poco interés para la industria farmacéutica. Un ejemplo es el estudio INOVATYON
STUDY que investiga si una combinación sin cisplatino en pacientes con recaída entre
6-12 meses puede tener impacto en la supervivencia. El fármaco investigado en este
caso es Yondelis aprobado para otras indicaciones. También pueden intervenir en
estudios que no tienen nada que ver con la industria farmacéutica como es el caso del
AGO-OVAR OP-4 que pretende evaluar la cirugía
citorreductora de forma
“randomizada” en pacientes con cáncer de ovario cisplatino sensibles. Indudablemente
el marco para este tipo de estudios es el grupo cooperativo.
El ponente termina con las siguientes conclusiones:
Conclusiones
Los Grupos Cooperativos
• Red de investigación clínica de excelencia que
ha permitido una cohesión inter-territorial y
acceso a I+D a hospitales y pacientes.
• Marco natural e idóneo para la investigación
clínica independiente y desarrollo de
estrategias de tratamiento centradas en el
paciente.
• Sin coste extra para la administración.
Muchas gracias.
44
2.- Las sociedades científicas.
El Dr. Alfredo Carrato expresidentes de la SEOM aborda el tema de las sociedades
científicas en cuanto a la optimización de los resultados.
Las sociedades juegan un papel importante en la innovación y en la incorporación de
esta innovación a la cartera de servicios de las estructuras sanitarias. Las sociedades
científicas tienen que responder a las expectativas de los profesionales y de la propia
sociedad y el entorno exigir que los mejores profesionales puedan dar su opinión en la
materia de que se trate.
La Sociedad Científica debe estar en todos los foros donde se estudie y analice los
nuevos fármacos. Si se va hablar de crónicos, el cáncer es una enfermedad crónica y
debe estar presente la Sociedad Científica en el debate de todo aquello que afecta al
cáncer y en especial en el de los nuevos fármacos, su eficiencia e indicaciones según
patologías y también debe estar presente en un foro como este. Debe ser garante de que
el beneficio clínico llegue a los pacientes. La Sociedad Científica debe estar presente en
las CC.AA., en el Ministerio y en todos aquellos organismo donde se debata sobre el
cáncer. No debe esperar a que le llamen, debe ser proactivo y provocar su participación
en todos esos foros y dar el carácter de profesionalidad y de calidad científica. El
beneficio que debe traer la innovación tiene que ser avalado por la sociedad científica,
valorando su eficacia, indicaciones etc., tanto en el área de la epidemiología, cirugía,
diagnóstico o de la terapéutica.
Se debe propiciar los encuentros entre los miembros de la sociedades científica, y los
otros actores de organismo decisorios, pacientes, industria farmacéutica, sociedades de
farmacia, etc., que forman en conjunto multidisciplinar y profesionalizado, lo que
indudablemente afecta a nuestro sistema sanitario Además se debe exigir transparencia
completa para que sea creíble y represente la opinión de todos los componentes.
Hoy estamos ante un problema económico, pero existen posibilidades de hacer frente.
Sabemos que un tercio del gasto farmacéutico se debe al gasto de la hospitalización de
pacientes, y se conoce que el 50% de ellos podrían ser dados de alta, unos derivados a
los hospitales de día, otros externalizando las exploraciones que están en espera etc.
Este ahorro de recursos podrían emplearse en nuevas estrategias como la robótica
quirúrgica, radioterapia en 3D, nuevos fármacos etc. Hoy la gente vive más y eso cuesta
dinero. P.e. un cáncer de mama metastásico puede vivir diez o más años, pero eso
cuesta mucho dinero y dentro de una población envejecida. Nuestro país es la 5ª
potencia económica de Europa y creo que debe dar a sus pacientes la posibilidad de un
tratamiento excelente.
45
Hay que organizar la asistencia sanitaria, no todos los servicios u hospitales pueden
tratar de todo. Determinadas patologías menos prevalentes deberían concentrase en
determinados servicios, con el objetivo de optimizar los recursos y una mayor
excelencia.
Otro hecho que destaca el ponente es que los hospitales cierran a las tres de la tarde por
lo que esto debe reorganizarse y rentabilizar los recursos disponibles. Hay que hacer
estudios económicos no solo el coste farmacéutico, interesa saber el gasto por paciente,
pero también teniendo en cuenta que si el paciente como consecuencia de este
tratamiento más o menos caro se incorpora a su puesto de trabajo, debe contabilizarse
en la valoración económica. La profesionalización de todos estos retos es la respuesta.
Las sociedades científicas deben profesionalizarse y llevar una línea continua y
coherente que cubra las expectativas de la sociedad y lograr una excelencia que derive
hacia nuestros pacientes, en el momento actual ya que estamos viviendo una realidad
dinámica a la que debemos adaptarnos y que se están incorporando nuevas
expectativas, nuevos actores como consecuencia de esa realidad dinámica.
Está bien jugar a ser Gerentes o Presidentes, pero se les debe exigir también una
profesionalización al igual que a todas las sociedades científicas ya que tienen la gran
responsabilidad de lograr la excelencia para nuestros pacientes.
Muchas gracias.
3.- La gerencia hospitalaria.
Dr. Ricardo Herranz desempeña el cargo de director gerente del Hospital Gregorio
Marañón de Madrid, y nos señala lo que es un gerente de hospital. El papel del gerente
es la de ser director de una organización e integración de todos los agentes participantes.
Tiene además un papel de representación y la dirección ejecutiva y de la toma de
decisiones debidamente informadas y teniendo en cuenta objetivos claramente definidos
que le permitan tomar esas decisiones.
Se hace la pegunta ¿Qué es lo que tiene que dirigir un gerente? En primer lugar los
recursos asistenciales y logísticos. En segundo lugar los recursos humanos y materiales
para poder dar un servicio sanitario optimo a los pacientes. En tercer lugar gerenciar la
ciencia, el conocimiento y la técnica. La evidencia científica para él es dirigir los
recursos verdaderos hacia los pacientes y que deben ser fiables y al alcance de las
46
posibilidades económicas. Saber que hay mucha presunta ciencia y poca innovación.
Finalmente dirigir o administrar los recursos económicos.
El gerente tiene que coordinar o dirigir lógicamente para nuestros pacientes. Tenemos
que procurar curarlos, cuidarlos y ante todo servirles con la máxima calidad. El paciente
oncológico es un paciente especial y así lo consideramos, estigmatizado por su
enfermedad, si bien ya no tanto en la actualidad. El paciente debe ser ensalzado como
persona y ser humano. En el hospital tienen un programa de atención integral al
paciente oncológico no referente al carácter científico o técnico, sino a otros aspectos
que los pacientes aprecian enormemente. Contempla como facilitarles el acceso al
sistema, atención VIP hasta que sea llamado a consultas u hospital de día, programas
de atención de peluquería, maquillaje etc. Se está remodelando toda el área de
asistencia oncológica del Hospital Gregorio Marañón para mejorar las posibilidades de
la atención técnica y social.
El gerente tiene también que dirigir para la sostenibilidad de la organización. Sabemos
que cualquier organización que quiera sobrevivir tendrá que gestionarse los recursos
para poder pagar sus gastos. Se debe hacer política de mercado, marketing etc., ya que
ninguna organización que no cuide su sostenibilidad no podrá durar mucho tiempo.
El beneficio clínico me sugiere muchas preguntas y dudas. Es un concepto heterogéneo
o poco homogéneo, que tiene un aspecto técnico, social y económico. El ponente señala
que para él el concepto de beneficio clínico es “liquido” porque se adapta a todo.
El oncólogo es el protagonista asistencial dentro del hospital. El ponente destaca que es
la estrella, que busca el beneficio clínico para el paciente, es el que asigna recursos y
toma decisiones y por tanto es un gestor de los recursos. Asume riesgos y decide
gastos del presupuesto. Si se gasta en una cosa deja de gastarse en otra y esto debe
saberse.
El beneficio clínico
•
•
•
•
El oncólogo (Medico Gestor). Protagonista asistencial
- Busca el beneficio clínico para el paciente
- Asigna recursos – Decisiones de gestión
¿Qué es el beneficio Clínico?
– ¿Cómo se toman las decisiones?
– ¿Con qué evidencia?
– ¿Y el paciente – la familia?
• ¿Obtiene la información que le interesa o que necesita?
• ¿Es libre para decidir?
– ¿Es beneficio una pequeña ganancia clínica a cambio de importantes
incrementos de costes?
¿Qué es para la gerencia el beneficio clínico? Esta pregunta lleva a como se toman las
decisiones, con que evidencia, con que influencias. También a preguntarse si el paciente
y la familia tienen una adecuada información, si es libre el paciente para decidir y si
decide libremente lo que le interesa. Finalmente si es beneficio de una pequeña
ganancia clínica a cambio de importantes incrementos del coste. Estas son decisiones
que se toman todos los días muchas veces y las toman personas que deberían tener
adecuada formación y preparación que justifiquen estas decisiones.
47
El ponente añade
que ellos no forman adecuadamente a sus profesionales
científicamente y en estas áreas sometidas a debate. El profesional debe tomar estas
decisiones con objetividad, con una evidencia clara y formación científica.
Desde la gerencia se tiene una manera distinta de ver las cosas, ya que el gerente lo es
de todo el hospital. Las estancias de Oncología representan el 8.81% de todo el hospital,
las consultas externas el 8.48% y el Hospital de Día el 47.84%. El gasto de farmacia en
Oncología en 2012y 2013 fue del 15% y en 2014 hasta mayo del 13%.
La visión de la gerencia es global y posiblemente difiere de la visión desde el Servicio
de Oncología. Debemos de ver de forma integral lo que sucede al paciente oncológico,
desde el primer síntoma hasta su curación o desenlace final. También debe verse la
integración del proceso oncológico en la organización hospitalaria en su conjunto,
intentando buscar la máxima eficiencia de los recursos utilizados.
Visión desde la Gerencia




Otra mirada a la atención oncológica hospitalaria
El servicio de oncología vs. el hospital
Visión global – Ampliación de foco
La visión del proceso oncológico en su integralidad
- Visión integral del proceso oncológico
- Integración de los procesos oncológicos en la organización asistencial
hospitalaria.
- El proceso y los subprocesos
- El beneficio “integral” como composición del beneficio de las partes
. Desarrollo equilibrado
. Sinergias
- Gestión del proceso completo
- “Máxima relevancia para los pacientes”
El paciente oncológico durante su paso el hospital hace muchas cosas y durante mucho
tiempo, acude a consultas externas, hospital de día, radioterapia, quimioterapia, cirugía,
pruebas diagnósticas, laboratorio etc., es de los pacientes que más utilizan los servicios
hospitalarios. De tal manera que el beneficio integral sea la composición del beneficio
de todas las partes, es decir de todos los pasos que el paciente ha dado por el hospital,
y esto debe estar equilibrado, pues al final el paciente tiene una visión integral de todo
el proceso. Puede darse el caso de insatisfacción por el trato personal o los tiempos de
espera que no influyen en su proceso y máxima satisfacción por el resto de los pasos.
Esto debe estar equilibrado e integrado para ser lo más satisfactorio para el paciente.
El paciente es único y el proceso también.
Unas cuantas ideas. Habla sobre las 3º,4,º y 5º líneas de tratamiento para llegar a
proponer que el Oncólogo es como un mago que aparece y desaparece, pero lo cierto es
que está durante gran parte del proceso, pero llega un momento en que debe pasar a un
segundo plano y pasar de forma precoz al paciente a la medicina paliativa para un mejor
conocimiento con estos nuevos profesionales y el propio paciente y colaboren en el
control de sus síntomas.
48
Algunas ideas
Optimización de los recursos
•
•
El Oncólogo y los dispositivos asistenciales oncológicos
– Quimioterapia 3ª y 4ª línea
– Oncólogo como “mago”
– Aparición relevante – Protagonista clínico
– Desaparición oportuna
– “Transición precoz” a la medicina paliativa(ASCO)
– Auditoría de calidad de la CE de CPP en HGU “Gregorio Marañón”
Iniciativas útiles con aportación de recursos
– Potenciación de EE.CC
– Aportación del EE.CC
-- Aportación del Hospital
En el Hospital Universitario Gregorio Marañón ya existe desde hace unos cuatro años
una consulta para paso precoz de los pacientes dependiente de Cuidados Paliativos, con
magníficos resultados y que próximamente serán presentados los datos de una
auditoria.. Manifiesta que esto les supone a los pacientes un beneficio importante con
una mejoría de la supervivencia, de la calidad de vida, mejor control de síntomas, el
paciente y familia son más conscientes de la situación real, proporciona una reducción
de la carta del cuidador, y evita las penalidades de unas quimioterapias agresivas y los
costes de la misma. En los EE.UU. el 20% de las quimioterapias se ponen en las dos
últimas semanas de la vida del paciente con unas ganancias de 20-80 días con peor
calidad de vida, y esto se debe a las excesivas expectativas del paciente y a la falta de
pericia de los oncólogos al valorar la situación real del paciente.
El paso precoz es el paso previo del paciente a los Cuidados Paliativos de forma
definitiva. La consulta precoz se entiende como un hecho menos amenazante, y que
todavía se pueden hacer cosas. Son consultas difíciles y complicadas, una mezcla de
honestidad, honradez, rigor, firmeza en el tratamiento y siempre con esperanza.
Una última idea es la necesidad de incrementar los recursos, lo mejor indudablemente.
Potenciar los ensayos clínicos que reportan ingresos para diferentes retribuciones, pero
el hospital también aporta mucho, más o menos remunerados según los casos. El
número de ensayos clínicos en oncología han ido creciendo y en 2014 hasta junio, 28
estudios, esto también ha inducido una facturación creciente que en el periodo señalado
anteriormente fue 713.821 euros. El hospital se ha beneficiado además al evitar el gasto
del consumo de determinados fármacos. Es una buena política especialmente en un
momento de crisis.
Muchas gracias.
49
4.- Los servicios de farmacia.
El ponente Dr. José Luis Poveda aborda dentro de esta Mesa Redonda, el tema de los
Servicios de Farmacia y señala que el farmacéutico es parte del equipo multidisciplinar
formado por gerentes, directores económicos, oncólogos y otros agentes que tienen que
decidir de tratar o no tratar en relación a la autorización de los nuevos fármacos.
Hace unas reflexiones iniciales, en primer lugar sobre el beneficio clínico y señala
como ejemplo que en el 2012, solo un fármaco de los 13 aprobados por la FDA
producía unas ganancias en supervivencia superiores a 2 meses. Cuando hablamos del
nivel de evidencia, básicamente son IIA y es la evidencia que hay. El ponente además
considera que hay evidencia en algunos grupos de población pero no en otros en orden a
la edad y sería necesario incorporar datos genéticos a los estudios, por lo que existe un
“Gap” con determinadas poblaciones que sería necesario revisar. En cuanto a los
Cuidados Paliativos ya ha sido expuesto en la anterior ponencia, pero es un tema que
hay que plantear desde el punto de vista de la eficiencia o mejor aún de si se están
proporcionando los mejores cuidados a los pacientes, en algunos casos señala el ponente
que pueden dar mejores resultados que el tratamiento más específico del cáncer.
Otro tema son los tratamientos calificados como “end-of-life” donde el NICE ha
aprobado algunos tratamientos de esta naturaleza aplicando una ponderación de 1.6 para
los AVAC ganados. La realidad en cuanto al coste de los fármacos, independiente de
los factores que influyen, es en definitiva la sociedad la que tiene que determinar
cuánto está dispuesta a pagar y esto no está hecho.
En relación a los IPT (Informes Posicionamiento Terapéutico), muchos pendientes de
publicarse; en cáncer hay uno de cada tres, es decir el 33%, por tanto hay un arsenal de
reserva optimo y queda saber en qué entorno terapéutico y económico se deben hacer.
Tenemos incertidumbre en numerosas indicaciones terapéuticas y es importante decidir
cuál es el mejor tratamiento para los pacientes.
Grado de incertidumbre en las decisiones terapéuticas para decidir
El “mejo” tratamiento para un paciente.
• Muchas situaciones clínicas no tienen nivel de evidencia I.
• Existe cierta controversia sobre “end points” y el valor δ
• El período de latencia entre diseño y resultados hace perder validez externa a
algunos EC.
• La significación clínica y/o estadística
50
•
•
•
•
Rara vez hay comparaciones directas.
Frecuentemente los tratamientos más activos se asocian con mayor toxicidad.
“Gap” eficacia/efectividad. Población geriátrica
Factores favorecen el sobre-tratamiento. Optimizar tratamientos.
Para el ponente en la Oncología del siglo XXI, hace destacar la necesidad de
favorecer a los pacientes con tratamientos basados en la evidencia, con las medidas
de efectividad y siguiendo indicadores de procesos.
La Oncología de siglo XXI
•
•
•
•
Todos los agentes debemos favorecer el acceso a los (escasos) tratamientos
basados en la evidencia
• Industria: coste relacionado con su valor
• Transparencia Administración Sanitaria
• Equipo asistencial: consenso. No derrochar recursos
Para la mayoría de los casos: terapia centrada en el paciente
Medida de resultados de efectividad:
• CER (comparative effectiveness research
• Datos locales
• Big Data
Indicadores de proceso
El ponente no hablará de los beneficios, quiere referirse ahora a los riesgos
principalmente del tratamiento oncológico y sobre todo como poder reducirlos lo que
significa indudablemente un beneficio para los pacientes.
Sabemos que la quimioterapia antineoplásica es una terapia de riesgo por la complejidad
de los esquemas y porque intervienen numerosos actores, por eso el sistema y los
pacientes lo consideran una terapia poco segura.
El número de pacientes y de tratamientos es muy elevado y hay que asegurarles la
seguridad del tratamiento: principios activos, dosis, concentración, vías y velocidad de
administración, tratamiento de soporte, esterilidad etc. Se debe ser consciente del riesgo
que corre el paciente pero también el personal sanitario como consecuencia de errores.
Si no se logran beneficios con una opción terapéutica no deben ser sometidos riesgos.
Otro paso importante es la garantía del circuito farmacoterapéutica desde la
prescripción hasta su terminación con la administración y el seguimiento del paciente.
Prescripción
electrónica
Validación
Farmacéutica
Preparación
PACIENTE
Dispensación
Administración
51
La programación de la administración debe ser electrónica y hay abandonar el papel, a
pesar que numerosos hospitales la mantienen. El formato electrónico nos permite
asegurar prescripción a tiempo real, integración con otros sistemas de información,
asistencia en la elección de tratamientos, individualización de la prescripción,
programación del plan terapéutico, cálculo de dosis (datos antropométricos, función
renal y/o hepática), alertas farmacoterapéutica (dosis máximas, intervalos nosológicos,
ajuste de dosis según función renal, etc.). Esto permite una indudable seguridad al
existir una validación farmacéutica. La implementación de la prescripción electrónica
asistida supone una reducción del riesgo absoluto de errores de medicación de un
40,02% y una reducción del riesgo relativo de un 92,03% (Gramage Caro, T.; Bermejo
Vicedo, T. y Benedi González, J. An. Real Acad. Farm. Vol 79, Nº 3, 2013, 450-464).,
lo cual es demostrativo de la optimización del sistema, y desmonta la utilización del
papel, que en su tiempo cumplió una importante función. Es difícil optimizar el
beneficio si en el sistema utilizamos el papel donde existe un riesgo relativo del
92.03%.
Otro hecho importante es la integración de este sistema con los laboratorios, con los
sistemas de soporte, con la historia clínica electrónica etc. ¿Pero cuantos hospitales
tienen esta optimización? No muchos, pero es un hecho necesario, un programa
informático que es mucho más barato que otros gastos hospitalarios.
Algo que tiene que ver con la validación es la capacitación, en EE.UU. existe una
especialidad farmacéutica “Board of Pharmacy Specialties”. , siendo España el segundo
país con más farmacéuticos especializados en Oncología. Más de 100 BCOP (Board
Certified Oncology Pharmacist) en el año 2012.
Los servicios de farmacia han intervenido en el desarrollo de esta especialización y ha
sido la mejor forma de optimización de los resultados y en definitiva del beneficio,
como aparece en la siguiente tabla.
Validación Farmacéutica y Seguridad
 Doble evaluación independiente previa a preparación
 Identifica oportunidades de mejora de la
farmacoterapia del paciente individual
 Detecta incidencias: situaciones potenciales de EM
y/o PRM
• Alertas predefinidas normalizadas
• Alertas personalizadas
 Instaura acciones correctivas/preventivas
En publicaciones para detectar errores de medicación con y sin validación se detectan
diferencias sustanciales. En un estudio en el Hospital Universitario La Fe (Valencia) se
detectaron 172 errores de medicación asociados a la prescripción y de estos 82 con
una gravedad de 4 y que fueron solucionados. Si además agregamos al farmacéutico a
los equipos asistenciales, cosa que no todos los hospitales hacen, se mejora no solo en
términos de reducción de costes sino también en una mejor eficacia y seguridad del
proceso, con una mayor tasa de detección de errores de medicamentos y una reducción
del riesgo de morbilidad farmacoterapéutica.
52
En relación al tema de preparación y dispensación señalar que ya no valen tener solo las
cabinas de flujo vertical al existir nuevas normas del Marco Legal Europeo y en las
guías de buena práctica, que exigen condiciones de fabricación similares a las que
tienen la industria farmacéutica. Hay que evitar la mínima contaminación microbiana o
de partículas y pirógenos. Se deben tener las condiciones de control de partículas dentro
y fuera de la cabina, control de temperatura, humedad y presión, disponer en definitiva
de áreas blancas de biopeligrosos. Desde fuera de esta área, se ven señales de
condiciones estándar (luz color verde) o de desviación de las condiciones estándar (luz
color rojo), poniéndose en marcha los mecanismos de rectificación, lo que en definitiva
es saber si nuestra practica es la correcta. Para todo esto se necesitan recursos.
Cuando se hacen estudios sobre errores de medicación, se observa que son importantes
como aparece en la figura siguiente.
ERRORES DE MEDICACIÓN en la elaboración de citostáticos
Aguiletta y cols. Aten Farm. 2011; 13:239‐243
Usar gravimetría que no se hace en todos los hospitales, y significa que se puede
detectar un 5.3% aun 7.8% de desviación posológica de todo lo que se prepara, lo cual
puede ser no significativo. Hay que incorporar tecnología en este sentido y código de
barras.
Hay que dar trazabilidad a todo el proceso para saber quién está haciendo las cosas, y
demás preguntas que aparecen en figura siguiente.
53
Trazabilidad completa
La dispensación y administración deben ser seguras, hoy se dispone de bombas de
administración asistida integradas en el proceso de prescripción, dispensación y
administración, con identificación del paciente, del personal de enfermería, ubicación,
vía de administración, fármaco, etc. Todo esto es muy importante porque se pueden
reducir los errores de administración en un 73% (reducción absoluta del riesgo 3.10.8/1000 dosis).
De todos los que estamos aquí clínico, farmacéutico o gerente su objetivo es que los
errores fueran cero. Pero las cosas no son así, sin embargo hay medios para reducir los
errores. De cada 1000 errores potenciales relacionados con medicamentos, con las
nuevas tecnologías podríamos reducir el error en un 95%, pero aun quedaría 48 de cada
1000 que podrían originar daños no deseables, y esta tecnología no está aún a
disposición de todos los hospitales.
Proceso
Prescripción Validación Control
Bombas
electrónica farmacéutica gravimétrico inteligentes
Reducción ↓ 40%
Errores
remanentes
Proceso
600
↓ 68%
↓ 7,8%
↓ 73%
192
177
48
Prescripción Validación Control
Bombas
electrónica farmacéutica gravimétrico inteligentes
Reducción
↓ 95%
Errores
remanentes
48
En el Hospital Universitario La Fe de Valencia se considera que en la Unidad de
Oncohematología por donde pasan diariamente 95 pacientes, hay una estimación de
54
1.9 errores de medicamentos al día y 694 al año y con toda la tecnología hay 34 errores
de medicamentos al año y 10 pueden tener consecuencias importantes.
Por último la participación del farmacéutico en el área de la monitorización de la
adherencia al tratamiento, ya que cada vez más hay fármacos por vía oral. La adherencia
del paciente oncológico en tratamiento con quimioterapia oral es del 75-80% al año de
tratamiento y solo del 50-65% al quinto año de tratamiento. En cáncer de mama la no
adherencia al tratamiento hormonal adyuvante se asocia a un incremento de la
mortalidad y a una disminución de la supervivencia- En el caso de la LMC tratadas con
imatinib la no adherencia al tratamiento produjo recaídas citogenéticas en pacientes en
remisión. La reanudación del tratamiento indujo de nuevo la remisión de la enfermedad
tras dos meses en los pacientes no cumplidores. En otro estudio sobre LMC e Imatinib,
los pacientes no adherentes lograron menor tasa de respuesta citogenética completa
(26% vs. 44%, p=0.004) y la supervivencia a los 5 años fue menor con respecto a los
pacientes sin interrupción de la dosis (59.8% vs. 76.7%, p=0.011). Hay también
estudios con tamoxifeno y con inhibidores de las aromatasas que nos confirman estos
datos. Por tanto el farmacéutico dentro del equipo asistencia juega un papel importante
en el área de la adherencia que influye mejorando resultados globales como hemos
visto.
Para finalizar resumiendo las aportaciones de los farmacéuticos han sido diversas. Han
promovido cambios tecnológicos en el circuito para mejorar la seguridad, sin embargo
no todos los hospitales están al mismo nivel. Han optimizado la preparación y mejorado
la trazabilidad de todo el circuito farmacoterapéutico y finalmente han dado un valor
añadido a la validación y dispensación (interacciones, adherencia, ajuste de dosis,
medicación adyuvante, conciliación de tratamientos etc.), dando seguridad y
disminuyendo los errores de medicación con un claro beneficio para los pacientes.
Muchas gracias
5.- La industria farmacéutica.
El Dr. José Ramón Luis –Yague comenzó hablando de una reunión que había tenido
anteriormente, donde hizo según asistentes, un dibujo catastrofista, pero señala que es
una realidad.
La industria farmacéutica está íntimamente ligada al Sistema Nacional de Salud, si se
despeña este sistema se despeña la industria farmacéutica, porque este es su negocio y
los problemas existentes los tenemos que resolverlos entre todos.
55
La industria farmacéutica lo que hace es investigar, desarrollar y comercializar
medicamentos que siempre aportan un beneficio. Los medicamentos siempre aportan y
no se puede decir que hay una innovación poco relevante, hay una innovación disruptiva
que ha cambiado el panorama de muchas enfermedades y otra innovación que hace
subir peldaño a peldaño de una escalera y han supuesto poco a poco unos logros en
supervivencia que no se vislumbraban hace 10 años y en el caso del cáncer ha sido
espectacular. Esto es un trabajo de todos, investigadores, farmacéuticos y profesional
médico que tiene la capacidad de diagnóstico y tratamiento reconocido por la sociedad y
las autoridades sanitarias y además también la responsabilidad social y legal. A la
industria farmacéutica lo que le corresponde es desarrollar los medicamentos con todas
sus ventajas e inconvenientes. Es un proceso complejo como observamos en la figura
siguiente:
PROCESO DE I+D DE UN MEDICAMENTO.
Descubrimiento + preclínica
Fase I
52.2 meses
12.3 m.
Fase II
26 m.
Fase III
33.8 m.
Aprobación
18.2 m.
Total
tiempo
146 m.
~12 años
 La investigación de nuevos medicamentos es un proceso arriesgado, complejo, largo, costoso
y con una comercialización con fecha de caducidad.
 Arriesgado: De cada 10.000 moléculas investigadas solouna acabará siendo un medicamento
comercializado.
 Complejo: Participan cientos de profesionales con la mas alta cualificación.
 Largo: La investigación y el desarrollo preclínico y clínico dura entre 10-15 años.
 Costoso: el gasto asciende a mas de 1.000 millones de euros.
 Caducidad: Los derechos de patente son de 10 años, a partir de su vencimiento puede autorizarse
y comercializar EFG.
Es un proceso arriesgado porque de cada 10.000 moléculas una sola acabara en
medicamento, pero significa que el resto de las moléculas se desechan lo que supone un
gasto importante. Cuando el fármaco sale al mercado tiene que pagar todo el proceso de
desarrollo, siendo más complejo en los productos biológicos. El fármaco tiene fecha de
caducidad a los 10 años por lo que da entrada a los genéricos que conducen a un
abaratamiento en la prestación, pero se tiene que seguir con las inversiones. La
disminución del coste de prestaciones farmacéuticas nos tendría que ayudar a pagar la
innovación y no a pagar la sanidad. Una disminución del gasto de las prestaciones
sanitarias lleva parejo una disminución de los presupuestos en sanidad de las CC.AA y
por tanto menos dinero para la innovación y avances, en especial en el tratamiento del
cáncer. ¿Por qué ha disminuido la inversión en I+D? Por disminución de las ventas, el
mercado se ha contraído un 29%, que significa unos 4.000 millones de euros que es
prácticamente el gasto farmacéutico hospitalario. Por la política de fomento del
consumo de genéricos o principios activos no justificado ya que el precio de las macas
originales son similares en la mayoría de los casos. Por las barreras a la innovación en
las diferentes CC.AA lo que conduce a una falta de equidad indudable en la
disponibilidad de fármacos en el tratamiento de los pacientes con cáncer.
56
Un trabajo publicado por una consultora donde se analizan 21 medicamentos
innovadores contra el cáncer que representan el 80% de los tratamientos en oncología,
se ha visto que entre el más dispensado y menos dispensado hay una diferencia del 42%
y esto no se justifica por la lógica de la variabilidad de la práctica clínica. Es por otras
razones como barreras a la innovación, con diferencias entre las distintas CC.AA. La
esperanza que podían significar los Informes de Posicionamiento Terapéutico parece
frustrarse ya que alguna comunidad ha dicho que los revisará favoreciendo la falta de
equidad actual.
La negativa del uso de un medicamento innovador por su coste a un paciente no es
papel del médico o farmacéutico, debe proceder de otros noveles de decisión., por eso
en este problema todos los protagonistas tenemos que ir juntos para darle una posible
solución.
La industria farmacéutica invirtió 972 millones de euros en I+D en 2012 (2.666.000
millones al día). La principal partida del gasto, 479 millones de euros, fue dedicada a
ensayos clínicos y se invirtieron más de 140 millones de euros en investigación básica.
La investigación IC realizada por la industria farmacéutica ha aumentado en un 86% en
los últimos 9 años (258 millones en 2004). Todos estos datos son el resultado de una
encuesta en los 200 laboratorios que están integrados en Farmaindustria, aunque no
tenemos los últimos datos habrá una disminución de los recursos en un 3-8%, lo que
supondrá disminución en la investigación del 20%.
Analizando los datos del Proyecto Best, una amplia base de datos, las gráficas de 2013
en relación al número de ensayos (EE.CC), participaciones en los ensayos (PCEC.
Hospitales que participan)) y pacientes previstos en las áreas de oncología y
hepatología, se puede apreciar que en ese año tanto el número de ensayos como la
participación en el área de oncología han caído bruscamente, particularmente en el
porcentaje de pacientes. En hematología tanto los ensayos como participantes han
tenido una tendencia creciente. El número de pacientes se encuentra estancado.
Otros datos procedentes del Proyecto Best, es ver en que ensayos se estén participando,
en oncología cerca del 12% son ensayos en fase Ia y que más del 60% de los ensayos
en las dos áreas, son en fase temprana: Ia, Ib, y II, lo cual es un reconocimiento de
nuestros investigadores y de la calidad de los centros hospitalarios.
Existen otros indicadores importantes también procedentes del Proyecto Best en
relación a tiempo y reclutamiento: 1) Envío del 1º paciente, mide el tiempo desde el
primer contacto del promotor con el investigador y la entrada en el ensayo del primer
paciente. 2) Envío de autorización. Este tiempo se mide desde el primer contacto hasta
la aprobación del ensayo por los Comités Éticos y de Investigación (CEI) y de la
Agencia Española de la realización de ensayos. Aquí existe un problema, la diversidad
de CEI en el estado de las CC.AA. Una agrupación regional de estos CEI acortaría los
tiempos de espera. 3) Visita de iniciación del primer paciente. 4) Tasas de
reclutamiento. 5) Participaciones sin reclutamiento. Hay centros que entran en el
ensayo, pero después no reclutan, lo cual ha ido aumentando. Esto es posible por las
barreras que se interponen en el propio hospital o comunidad, pero más importante
aunque el reclutamiento es competitivo, y hay países con más facilidades de
reclutamiento. 6) Velocidad de reclutamiento
57
En definitiva viendo las curvas que eran ascendentes, en la actualidad son descendentes,
lo que resta credibilidad a nuestros investigadores. La dispersión existente por la
estructura del estado es un problema para investigación en España.
El ponente muestra un diagrama de competitividad con los indicadores ya señalados.
Valores mayor de 1 significa peor prestaciones. Este diagrama ha sido muy útil para
saber dónde hay que mejorar y para la discusión con las autoridades sanitarias de las
Comunidades.
Para terminar se hace unas consideraciones sobre la valoración de indicadores:
CONSIDERACIONES SOBRE LA VALORACION DE INDICADORES
1.- Los tiempos transcurridos desde el envío de los ensayos a los CEIC al reclutamiento del
1º paciente, han disminuido especialmente en Hematología.
2.- El tiempo desde el envío al CEIS a las autoridades AEMOS se encontraba estancado.
Sin embrago en los últimos años ha aparecido un incremento. Destaca un fuerte aumento
de Hematología en el 2013.
3.- El tiempo transcurrido desde la visita de inicio al reclutamiento del 1º paciente ha disminuido
en los tres últimos años.
4.- La tasa de reclutamiento en Oncología se encuentra estancada alrededor del 80% en los
últimos años. En el caso de Hematología hay un componente errático, en parte debido al
escaso numero de casos.
5.- Las participaciones sin reclutamiento han crecido en Oncología, especialmente en el ultimo
año. En Hematología se vuelve a manifestar su comportamiento errático: 50% sin
reclutamiento en el 2011 a un 0% en el 2012 y a un 10% en 2013. En el resto del área en
2012 y especialmente en 2013 han crecido significativamente.
6.- En el ultimo año la velocidad de reclutamiento en Oncología se mantiene estable. En el resto
de las áreas ha ido aumentando salvo en 2013 que tuvo una caída significativa
Muchas gracias
58
DISCUSION DE LA 2ª MESA.
Transcriptor: Dr. J. A. Moreno Nogueira
Presidencia de la Mesa: Dra. Cristina Grávalos y Dr. Guillermo López Vivanco
Discusores: Dr. Cesar Pascual, Dr. Emilio Alba Conejo, Dr. Carlos García Girón
Dra. Cristina Grávalos y Dr. Guillermo López Vivanco: Agradecen a los ponentes
el esfuerzo realizado y se abre el turno de preguntas.
Dr. Cesar Pascual. Manifiesta tener muchas reflexiones de todo lo dicho esta mañana
y por la tarde en este Seminario. Echa en falta que profesionales y sociedades científicas
en 2014 continúen con una posición reivindicativa lastimera y de victimismo. Señala
que se pide que la sociedad o estamentos políticos nos digan cuánto vale un QALY, y
no se ha opinado ni se ha tomado decisiones sobre ese coste. El personal sanitario
dedicado a la asistencia oncológica debe tomar posiciones sobre esto.
Es muy común oír a muchos que el sistema sanitario no es sostenible y la realidad es
que tiene un buen margen aun. En lugar de hablar de sostenibilidad habría que hablar
de la utilidad de exploraciones hechas al final de la vida o de las 3ª o 4ª líneas de
tratamiento oncológico; eso si es posicionarse. Todo esto aquí sí se puede discutir.
Dr. Emilio Alba. Cada vez se habla con más claridad de los problemas que nos afectan.
El compromiso es de todos y si bien al final es una cuestión política, esta tendrá que
resolverse entre todos
los que participan. Para él lo importante
es decir
prospectivamente que es el valor, que añade valor. Lo que añade valor se hace, y debe
quitarse no que no tiene valor y con ello se haría una gran aportación a lo que
disponemos en la actualidad. Muchos gerentes siempre nos hablan de 3º, 4º y 5º líneas
de quimioterapia, pero ¿sabemos cuánto nos cuestan esas quimioterapias? No se sabe y
considera que esto no es lo importante. El problema está al principio, cuestiona que se
hace inicialmente: ¿Cuántas exploraciones diagnosticas? ¿Actos quirúrgicos?
¿Indicaciones de radioterapia que son baratas? Habría que analizar todo esto, no hay que
focalizarlo todo en los fármacos.
La industria farmacéutica también juega su papel, se debe pagar si el fármaco en
cuestión aporta valor y no fijarse tanto en el gasto del desarrollo. El valor es una
decisión social y política. Si aporta valor se aprueba y no hay nadie que impida su
utilización. Sino aporta valor no debe aceptarse. Esto sería un incentivo para potenciar
el desarrollo fármacos que aportan valor.
Dr. Carlos García Girón. Inicia su intervención suscribiendo todo lo que ha dicho el
Dr. E. Alba, pero quiere señalar además que el lenguaje que se utiliza es confuso y
hablar de beneficio clínico por parte del paciente al que no se le suele preguntar, o el
oncólogo, o el farmacéutico o los gerentes, seguro que tienen ideas y conceptos
diferentes. Si se habla de calidad de vida, que se hace mucho, no tienen una definición
clara de lo que es. Se habla del paciente y en muchas situaciones el paciente es el
pretexto no una razón como debería de ser y de ello habla además cualquiera. Se habla
también de recursos humanos que se cuantifica, pero habría que distinguir entre precio y
valor. Los protagonistas han cambiado su discurso, los farmacéuticos hablan de
beneficio clínico de un fármaco y el oncólogo del precio y el gerente habla de pacientes,
que no significa lo que significa para el clínico. En resumen hay que definir de lo que
hablamos, que queremos decir cuando hablamos y cuáles son nuestros interlocutores.
El grado de preparación de todos estos actores no es el mismo. Por un lado está la
formación del oncólogo bien definida, pero ¿dónde se forman los gerentes? ¿Dónde está
esa escuela de formación de gerentes? ¿Tendrían un sistema MIR? Hacen un curso y ya
59
son gerentes capacitados. Finalmente decir que el que tiene el poder no tiene la
responsabilidad y el poder se debe asociar a la responsabilidad, sino es muy fácil
ejercer el poder.
Dr. G. López Vivanco. Quiere decir algo sobre las cosas que ya han sido comentadas.
En primer lugar ¿es libre el paciente para decidir o el oncólogo para decidir? Siempre
hay una tercera persona que no está al frente del paciente y en base a que contenidos.
También se ha hablado teniendo como fondo los costes, de las 3º y 4º líneas de
tratamiento o los ingreso inadecuados, muchos de ellos por retraso en exploraciones
complementarias o frecuentemente por problemas sociales, y considera que todo esto es
anecdótico.
Otro aspecto es la reclamación de los Cuidados Paliativos como parte de la Oncología
ya que muchos servicios los hacen y lo hacen muy bien.
Se plantea un problema ético en relación al uso de fármacos en los ensayos clínicos, que
son eficientes desde el punto de vista de costes y resultados, pero que posteriormente no
pueden ser usados en la práctica clínica al no ser aceptados.
Dr. M. de la Puente. No se debe entrar en la polémica en la formación o capacitación
del gerente o del oncólogo. En relación a los gastos insiste que hay que poner encima de
la mesa todos los gastos, los farmacéuticos, los TAC, RMN a veces sin justificación,
medicación no útil en el final de la vida etc. Para todo esto hay que compartir las
decisiones. El gerente gestiona, pero el oncólogo también le tiene que dedicar un tiempo
a gestionar. Es una labor de todos.
Muestra un gran interés en la ponencia donde habló de los ensayos clínicos,
especialmente en las fases iniciales.
Finalmente define que los gerentes pueden ser dimitidos en cualquier momento
incluido el político.
Dr. J. R. Luis-Yague. Que difícil lo tienen los gerentes cuando tienen que administrar
presupuestos cada vez más insuficientes. Los datos recientes de la OCDE señalan que
el presupuesto sanitario es el 6.7% del producto interior bruto y bajando, ya que estos
son los datos del 2011. Lo tienen difícil.
En el valor de los medicamentos totalmente de acuerdo con lo dicho hasta ahora, pero
el problema es cómo se evalúa, los economistas de un sistema de salud evalúan los
costes sanitarios directos e indirectos, los tangibles y los intangibles. Por eso la
evaluación total del coste puede ser desde una amplia perspectiva social o también
considerando el coste de los antiguos fármacos y el de los actuales, si esto es así y es lo
que actualmente se hace, tendremos muchos problemas.
Dr. Ricardo Herranz. He pretendido en mi intervención hablar del paciente como
persona,
antes del diagnóstico, durante la quimioterapia o antes de morir.
Indudablemente que cada uno es responsable de sus decisiones sobre todo de su dinero,
si es público son otras cuentas. Es importante ahora hablar de oncología y no airear
otras situaciones.
Dr. Martín Algarra. Como ya se ha comentado es cierto que la expresión catártica
puede ser adecuada como desahogo, pero no conduce a ningún sitio. Se debe
aprovechar un foro como este donde oncólogos, farmacéuticos, gerentes, industria
farmacéutica etc., hablan del beneficio clínico del tratamiento con fármacos que
cambian el paradigma terapéutico de un paciente, pero no los podemos asumir o no
sabemos asumirlos. Tenemos que tener foros como este donde debatir estos temas con
la intención de proponer soluciones.
Dr. A. Anton. La pregunta ya ha salido varias veces en el transcurso de este
Seminario: ¿Quién pone precio a los AVAC/QALY? Es ponerle pecio a la vida, a los
años de vida de un paciente. Esto ha sido debatido en diferentes escenarios de la
60
oncología sin llegar a un acuerdo. Podría ser la SEOM, o la sociedad de Gerentes. No
lo tengo claro. NICE (Nacional Institute for Clinical Excellence), ya lo tiene hecho
incluso para los últimos años de vida del paciente. Lo cierto es que tenemos entre todos
tomar esta decisión para poder tener una base de referencia. Tenemos que tener una
referencia del coste de vida ganado por año.
Dr. Cesar Pascual. Estamos reclamando tener un NICE y a la espera que las Agencias
de Evaluación Españolas lo hagan pero no lo hacen, el problema está que en el
triángulo “coste-valor-precio”, solo el coste es objetivo, precio y valor es subjetivo, por
ello sino tenemos NICE, serán las sociedades quien tenga que definirlo y buscar un
amplio consenso social, ya que las administraciones irán a rastras por detrás y
tenemos que tomar decisiones día a día, por lo que es importante tener un referente.
Dr. Carlos Camps. En relación con los precios hay una publicación de la Fundación
ECO en la revista de las sociedades científicas oncológicas, producto de una amplia
consulta entre oncólogos de la Fundación y un amplio número de expertos, pudiendo
ser la referencia para iniciar el trabajo.
Ya que aquí están gerentes se está hablando mucho de los medicamentos pero no hay
referencias a las reformas administrativas para mejorar la eficacia de los Servicios de
Oncología de los grandes Hospitales Generales en relación a los retrasos diagnósticos,
terapéuticos, diversas puertas de entrada etc. ¿Pueden decir algo sobre esto?.
Dr. Cesar Pascual. Conocía la publicación a la que hace referencia el Dr. Camps y hay
otras de autores españoles que han escrito algo sobre esto y de economistas de la salud,
pero aún son poco consistentes para tener una base sólida real.
Las organizaciones hospitalarias españolas son antiguas, se podría decir del siglo XIX
en relación a una empresa moderna, por lo que se requieren modificaciones importantes.
Se ha hecho algo con las Unidades de Gestión Clínica, pero creo que no solucionará los
problemas. No es fácil y será a largo plazo.
Dr. José Luis Poveda. Sin querer entrar en polémica de quien tiene que hablar de cada
cosa, lo importante es hablar en los mismos términos para entendernos. Es importante
que el oncólogo hable de Farmacoeconomía y que el farmacéutico pueda hablar de
eficacia clínica, porque leyendo se informa uno. Lo importante es hablar y
entendernos. La farmacia como servicio de soporte enseña que para avanzar en una
profesión sanitaria es necesario hablar y colaborar. La crisis económica unas de las
cosas que ha traído es la mayor conexión entre el clínico y el servicio de farmacia, no
para recortar, sino para optimizar.
Dr. G. López Vivanco. Un tema que ha salido y no se ha comentado es la
“sostenibilidad del sistema”. Cree es un mensaje político para meter miedo. El
problema es que el ciudadano deje de creer en el sistema, esto si es un peligro. El
defiende el sistema público en el que siempre ha creído.
Comenta el desarrollo equilibrado referido por el Dr. Ricardo Herranz y hace un
planteamiento sobre un paciente: Un cáncer de próstata se opera con robótica “Da
Vinci”; posteriormente las cosas no van bien y el paciente fallece, pero no se le ha
podido dar Abiterona, solo por un problema de precio. ¿Se puede explicar esto?
Dr. Alfredo Carrato. En contestación a las reflexiones del Dr. López Vivanco,
poniendo los pies en el suelo y teniendo en cuenta lo que se ha dicho sobre el precio del
AVAC, confianza en el sistema, sostenibilidad etc., la realidad es que vivimos sin un
NICE que fue creado en Inglaterra hace tiempo, donde tienen una bolsa para financiar
medicamentos innovadores aun no aprobados por ellos. No tenemos nada de esto.
Además tenemos 17 CC.AA donde no se respeta lo que dice el Ministerio de Sanidad y
poner precio a la vida en un foro de debate va a tener 17 precios diferentes. Será una
barrera más y no una ayuda.
61
Dr. M. de la Puente. Hacemos lo que podemos en cada hospital. En el que dirige, el
Hospital de Fuenlabrada, se ha reunificado en solo edificio toda la Oncología
conexionando los servicios implicados, para optimizar y gestionar recursos.
Dr. José Luis Poveda. Refiriéndose a la sostenibilidad, hay un informe del Banco de
España reciente donde presenta el escenario del 2014 proyectado al 2050-60 y señala
que en ese periodo de tiempo el gasto sanitario solo puede crecer entre 1.5-3.5 en
términos de PIB. Entre 2003 y 2010 creció un 60%, por lo que no sabe si es sostenible
pero si necesita una revaluación. En el mismo informe hace dos reflexiones que la
contribución demográfica es pequeña en términos de costes sanitarios y en términos
del PIB un 45% y un 50% en términos de residual que significa básicamente que si el
PIB no crece en la misma proporción, el sistema se hace insostenible y solo queda
trabajar en el residual, incrementando la eficiencia.
Dr. G. López Vivanco. Lo que nos quiere decir es que la Empresa Pública de Sanidad
es la unida que puede quebrar, ¿pero qué pasa con las otras empresas públicas?.
Dr. José Luis Poveda. Los datos referidos del Banco de España, refrendados por el
FMI y la OCDE, es lo que dicen y no los podemos cambiar. De las otras empresas
públicas no conoce los datos.
Dr. G. López Vivanco. Desde luego es necesario cambiar el modelo como ya se ha
comentado en esta reunión. Desde luego no todo a todos pero nada a todos que es lo que
está ocurriendo en muchos sitios ahora y eso no se sostiene y va en contra de la calidad
e imagen del sistema sanitario.
Dr. Emilio Alba. La eficiencia es esencial, hay muchas cosas que no son útiles y
podrían dejar de hacerse. Le eficiencia es un deber moral de todos nosotros. La
sostenibilidad no es una cuestión económica es política. Si la política dice que es
sostenible lo será. Considera que el 2050 se le dedicará al gasto sanitario el 25% del PIB
y se logrará por incremento de la productividad con las nuevas tecnológicas. El
problema no es económico, es político.
Dr. Carlos Camps. Volviendo a un terreno más próximo. En la Comunidad de
Valencia los pequeños Servicios de Ontología gastan un 150% más en relación al
número de casos, que los Servicios grandes. Estos temas administrativos son
importantes y deben ser abordados incluso más que los medicamentos. ¿Debemos
primar la dispersión o la convergencia en Servicios fuertes?
Dr. Cesar Pascual. Él no se ha encontrado nunca en la situación de “nada a todos”.
Otra cosa es optimizar recursos con sentido común. La primera barrera es el precio de
los medicamentos innovadores, no es el gerente o la Agencia del Medicamento o la
CC.AA.. Hay que pensar que el coste de la innovación es cara y la medicina
individualizada será aun más cara, pero parece que todo nos lleva a eso. Hay que hacer
un retorno de los costes. El fututo de la sostenibilidad no va a depender del precio de los
fármacos, dependerá más de la dependencia y de cronicidad.
Dra. Cristina Grávalos. Es una pregunta para el Dr. José Ramón Luis-Yague. Con los
nuevos fármacos dirigidos a dianas moleculares, tienen que pasar estos por todas las
fases del estudio o se podría pasar de la fase Ia, seleccionando bien a los pacientes, a la
comercialización, lo que permitiría menor inversión en la investigación, abaratando los
costes.
Dr. J. R. Luis-Yague. Muy oportuna la pregunta, pero las cosas son así. Estamos
intentado y colaborando con las CC.AA para hacer una red de biobancos que permitan
hacer un buen genotipado y a la hora de diseñar un ensayo clínico, seleccionar bien a
los pacientes diana lo que nos ayudaría a ser más efectivos y a abaratar los costes.
El problema de la sostenibilidad es la solvencia y credibilidad. En la página “web” del
Ministerio de Sanidad se puede consultar el presupuesto “per capita” en sanidad de
62
cada CC.AA, la horquilla va desde el País Vasco con 1537 euros a Andalucía con solo
978 y esto es un verdadero problema.
La innovación ahorra, un ejemplo de ello es el tratamiento de la hepatitis C comparado
con trasplante hepático.
Dr…………………… Se han dado datos presupuestarios, cuando se ha dicho que el
País Vasco y Navarra tienen más dotación que otros, la realidad es que cumplen el
presupuesto y otros no. Cuando se compara el gasto real, las diferencias son menores.
Sobre los QALY señala que en España no van a funcionar. Los anglosajones tiene muy
claro la relación entre impuestos y gasto social, si quieren más inversión en sanidad,
tienen que aumentar los impuestos. Tiene una concienciación mucho mayor en relación
a los impuestos. Aquí eso no ocurre y muchos malos ejemplos políticos lo justifican.
Dr. Ricardo Herranz. Un último matiz a la sostenibilidad y credibilidad. La
sostenibilidad es un problema político, pero todo lo que es presupuestario es político,
pero eso no nos disculpa. La sostenibilidad es tener organizaciones permanentes
vinculadas a la eficiencia. Hacer las mismas cosas con el mejor resultado y a un menor
coste, eso es lo que da credibilidad y permitirá la sostenibilidad. La gente piensa por
ejemplo, que no cobrará la pensión pero es por falta de credibilidad en la organización,
al pensar que dicha organización pueda desaparecer o no está garantizada su
continuidad.
Dr. G. López Vivanco. No hay duda que la sanidad privada está creciendo, lo que
significativo de algo. Un individuo espera que cuando enferme sea atendido
adecuadamente y no de otra manera.
Cuando he hablado de “todo a todos o nada a todos” es una exageración pero las dos
reflexiones señalan que en algunas situaciones se están dado ahora, y esta es una de
razones de este Seminario. El problema no es que un medicamento valga 3000 euros o
50 euros, no estamos hablando de eso, estamos hablando del valor clínico. Se ha dicho
si el fármaco es barato no estaríamos hablando de ello; sí estaríamos hablando porque
lo importante es su valor clínico, su eficacia que no tiene nada que ver con el precio.
Aquí solo se habla de los aspectos económicos.
Dr. José Luis Poveda. La Dra. Cristina Grávalos lo ha dicho antes, no se duda de la
eficacia de los medicamentos de lo que se duda es del precio relacionado con el valor
clínico del medicamento y esto se puede ver desde un punto de vista social o individual.
Desde el punto de vista individual no hay duda, tres meses de vida, son tres meses de
su vida, pero desde el punto de vista social las cosas pueden verse de otra forma y
dudarse del valor-precio de esa supervivencia.
Otro tema es el acceso al medicamento. Habría que ver la transparencia y variabilidad
de los resultados por hospitales, servicios de oncología y tipo de pacientes, lo que nos
daría una idea de si es solo el medicamento el que da la variabilidad.
Dra. Cristina Grávalos. Cuando se habla de supervivencia, se está hablando de
mediana, unos viven más y otros menos, lo que habría que identificar cuáles son los
pacientes que se benefician más, por encima de la mediana. En definitiva la selección
optima de pacientes.
Dr. Carlos García Girón. La pregunta es a los gerentes en la medida que representan a
la administración. Hablamos de AVAC que es una medición del Reino Unido que
tienen sus criterios y gastan menos en sanidad, pero los hemos incorporado. Se habla de
los 30.000 euros por año de vida ganado como referencia, pero la pregunta es si un
AVAC de 60.000 euros, rango donde se mueven los oncólogos como punto de
referencia sería aceptable para la administración y no tener esa barrera de los 30.000
euros.
63
Dr. M. de la Puente. Yo en mi hospital no planteo que cuesta un tratamiento o
medicamento, si es 60.000 e. o 70.000e o 30.000 e, la decisión se toma entre el
oncólogo que solicita, el servicio de farmacia, la dirección médica y el gerente. Los
oncólogos forman parte de la solución del problema, los gerentes no son el problema,
formamos parte para la solución del problema, el gerente no pone precio. Debemos ser
coparticipantes.
Dr. Cesar Pascual. Lo que queremos es un criterio objetivo común para todos. Si
tenemos una cifra de 60.000 o 70.000 euros o la que sea, giraríamos en torno a ese
valor, así evitaríamos las diferencias, al igual que poner un criterio, p.e. 120.000 euros
al final de la vida. Eso evitaría diferencias o estar pensando si te equivocas, etc.
Nosotros también sentimos tomar una determinada decisión, por eso debemos tener
criterios objetivos.
Dr. José Luis Poveda. Todo esto tiene sentido si se incorpora a la cartera básica de
servicios que debe tener un carácter garantista y finalista. Si no es finalista una CC.AA
o las que sean, no lo cumplirán, póngase el precio que se ponga. Detrás de una
aprobación con un determinado número de pacientes póngase un presupuesto que sea
finalista. Si no es así, lo único que hace es incorporarse a la cartera de servicios pero no
quiere decir que se incorpore a los pacientes, de ahí las diferencias entre comunidades e
incluso hospitales. Por lo tanto si el presupuesto no es finalista, el precio que se ponga
no tiene un valor real.
Dr. Emilio Alba. Esto es lo que pasó cuando se transfirió la Sanidad a las CC.AA, no
se hizo de forma finalista y gastan el presupuesto en lo que quieren, es un error en el
diseño, por eso es un problema político de difícil resolución.
Dr. José Luis Poveda. Para ver algún aspecto positivo, cree que se está haciendo
alguna aproximación como es el “techo de gastos” en relación con el número de
pacientes por cada CC.AA. y esto posiblemente nos ayude.
Dr. J. R. Luis-Yague. Estamos hablando de un criterio para incluir una prestación
farmacéutica en el Sistema Nacional de Salud. Aquí tenemos también criterios como el
Informe de Posicionamiento Terapéutico, el coste efectividad, la aportación al PIB, y
esto no es indiscriminado, pero no todo entra en la cartera básica de servicios. Otra cosa
es lo que ocurre en la calle y en las CC.AA. por lo que vamos a tener un problema más.
Cree que el camino es la valoración de los costes-efectividad, con los costes directos e
indirectos.
Dra. Cristina Grávalos. Da las gracias a los ponentes, a los discusores y a los
asistentes, cerrando la mesa redonda.
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CONCLUSIONES.
Dr. E. Díaz Rubio (Presidente de la Comisión Científica de la Fundación ECO).
Me corresponde hacer las conclusiones, pero no me atrevería a tanto después de lo visto
aquí en el debate, tanto por la mañana como por la tarde. No haré ni siquiera unas
consideraciones, lo que haré más bien es unas reflexiones sobre lo discutido y de la
situación en la que nos encontramos y a donde vamos evolucionando con los retos que
tenemos encima de la mesa.
La Fundación ECO está formada por oncólogos médicos que han querido discutir sobre
el tema del “beneficio clínico” que nosotros podemos generar en el paciente con
cáncer, y por tanto es desde nuestra perspectiva. Lo que se ha discutido hoy aquí está
más en relación con el tratamiento médico y no tanto con el proceso, quizás esta sería
una primera reflexión y es posible que más adelante tengamos que trabajar sobre el
proceso para saber lo que se refiere al beneficio y lo que se refiere a los costes en
relación con nuestras actuaciones sobre el paciente. Hoy lo que hemos discutido es
sobre el tratamiento médico y ese era el núcleo de la discusión. Los oncólogos médicos
estamos asistiendo a un cambio importante en los últimos años en lo referente a la
historia natural de la enfermedad cancerosa. Hay más de 220 variedades de cáncer y
cuando hablamos de una no tiene nada que ver con otra. Lo que estamos viendo ahora
es que hay pacientes que con el tratamiento médico se curan, otros tienen grandes
supervivencias 8-9 años, otros sin embargo tienen supervivencias más cortas de 2-3
meses y otros se logra un incremento de la supervivencia libre de progresión sin
aumento de la supervivencia global lo que representa un área muy distinta; finalmente
en otros tenemos que buscar mejorar la calidad de vida y eso implica en la mayoría de
los casos la utilización de fármacos. Otro de los escenarios en el que estamos actuando
es en la adyuvancia y neoadyuvancia y, como ven, no siempre nos estamos moviendo
en las 3º, 4º o 5º líneas de tratamiento. Como verán el campo de actuación en la
Oncología es muy amplio.
Los oncólogos médicos nos hemos formado en las Escuelas de Medicina que
fundamente han analizado la eficacia y seguridad. Beneficiar al paciente y no dañar al
paciente. Indudablemente en los últimos 20-30 años y sobre todo con la entrada de este
siglo acompañado de una crisis económica, indudablemente tenemos que hablar
también de costes y de eficiencia. Los oncólogos trabajadores del sector público o
privado tienen que tener un comportamiento ético-social ya que manejamos dineros que
nos dan para hacer una medicina eficiente, pero todo esto es indudablemente complejo.
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De la misma manera que las personas que se dedican a la gestión han tenido que
aproximarse a los clínicos para comprender la problemática de los pacientes y nos
ayuden entre todos a tomas decisiones.
Este tercer actor de los costes y la eficiencia contaminan las decisiones del día a día,
afectando a otros actores como los pacientes , familia del paciente, los propios
oncólogos cuando tomas decisiones, la gerencia del hospital, la farmacia del hospital ,
las CC.AA., a la propia sociedad, a la industria farmacéutica y al final a la misma
innovación. Esto nos lleva a algo que nos debe hacer meditar a todos, el hecho de
generar una variabilidad en la práctica clínica, lo que está perfectamente constatado.
El paciente tendrá acceso a una medicina u otra dependiendo de la CC.AA, del
hospital, dentro del propio hospital según por la puerta que entra. Este circuito del que
tanto hemos hablado en el Plan del Cáncer en el paciente oncológico, ha sido una
quimera, no se ha producido y esto es muy grave por la falta de equidad,
comprometiendo la ley de calidad del Sistema Nacional de Salud, y en esto todos
estamos de acuerdo.
Volviendo al tema de esta reunión, podríamos decir que no sabemos definir que es el
beneficio clínico, ni cómo medirlo y en un análisis de datos de un ensayo clínico lo
interpretamos de forma diferente y esto crea un dilema importante, beneficio clínico vs.
beneficio estadístico. Las agencias han podido aprobar un fármaco por unos resultados
positivos en un estudio, pero luego dudamos del beneficio real para el paciente. Hay un
extremo donde todo el mundo está de acuerdo, el fármaco muy potente que ha cambiado
la historia natural de un tumor, este se aprueba si o si, después se discutirá si la
sociedad puede pagarlo o no o la forma de cómo pagarlo, pero los pacientes tienen que
beneficiarse de ese fármaco. El otro extremo, hay fármacos como por ejemplo el
Erlotinib en cáncer de páncreas que solo daba un beneficio de 10 días de supervivencia,
por lo que todos también estaríamos de acuerdo en no aprobarlo. El problema es definir
la magnitud del beneficio clínico mínimo para incorporar un fármaco a la clínica y aquí
vienen los graves problemas de interpretación. Los ensayos clínicos están diseñados en
función para su aprobación por las agencias reguladoras. Esta mañana se hablaba del
valor “delta” que es el beneficio que esperamos de un determinado fármaco o
tratamiento, pero muchas veces esto no se cumple.
Si una “delta” de una HR de 0.75 como reto del estudio no se cumple, pero sale una
p<0.005, finalmente las agencias de regulación lo aprueban y de ahí vienen la
concatenación de problemas en cada país y como se financian esos fármacos. Sobre
estos problemas hay que trabajar en profundidad como cuales son los parámetros de
medida de estos estudios que debemos utilizar. Para muchos la supervivencia global
parece lo más adecuado; pero otros valoran la supervivencia libre de progresión, la
supervivencia libre de enfermedad o el tipo de respuesta y ya sabemos que los criterios
RECITS con los nuevos fármacos no identifican bien a todos los que se estén
beneficiando. Y esto es importante si hablamos de “riesgos compartidos”. Podemos
ver un paciente con mejoría clínica pero la exploración por imagen a los tres meses
está igual y es porque no sabemos qué está pasando dentro del tumor, cuando
utilizamos estos fármacos nuevos dirigidos a las dianas moleculares. Tendremos que
aplicar nuevas tecnologías que nos permitan conocer si el paciente se va a beneficiar o
no del tratamiento.
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Recientemente nos encontramos con un problema sobreañadido, cuando observamos
dos curvas de supervivencia, la experimental y el control, que se separan en favor de la
experimental, podemos discutir si mucho o poco, pero parece claro que hay un
beneficio en relación al tratamiento experimental, incluso con una “p” y HR potentes.
Muchos pacientes ya viven más 6 meses porque se ha cambiado la historia natural,
hay pacientes que viven más de 29 meses con enfermedad metastásica y explicar esto
es más complejo, las curvas inicialmente pueden no separarse, con una media de
supervivencias similar, pero después si lo hacen y esto es lo difícil de explicar, y
probablemente el beneficio es poco, pero nos señala que un cierto número de pacientes
se benefician del fármaco experimental, con una HR incluso de 0.35 y una “p” de varios
ceros, aunque inicialmente no sepamos cuales se benefician , lo cual sería muy
importante, siendo un criterio difícil de aplicar, más aún si intentamos cuantificar el
valor de un AVAC.
Se ha discutido de las ventajas del sistema NICE y establecer un coste por AVAC, pero
en España no ha habido un consenso para ello y no se han puesto todos los medios para
hacerlo. Se necesita una infraestructura e inversiones para poder realizarlo., y por ahora
no parece que pueda ocurrir. Se ha intentado establecer un límite al beneficio ya que en
ciertos estudios no han sido los adecuados, indicándose que se debe ser más exigentes y
seleccionar mejor a los pacientes. De esto se ha hablado en ASCO y ESMO incluso se
ha propuesto poner un HR de 0.4-0.5, para que eso realmente sea válido, y si el
fármaco no cumple no sería aprobado. Pero eso excluye a los pequeños avances. En
cáncer colorrectal metastásico la supervivencia antiguamente era de 6 meses, en la
actual está en 29 meses de media y un 10% viven a los 5 años con metástasis. A esto
se ha llegado poco a poco, si hubieran aplicado esos criterios tan estrictos, seguiríamos
solo con el 5FU y los pacientes seguirían viviendo 6-8 meses y no se habría dado ese
gran paso y esa es la critica a establecer un techo a los limites.
Una cuestión importante es si realmente los estudios están bien diseñados en la
actualidad. Las fases III son débiles, porque las fases II no han sido potentes. Si se
hubiera hecho así muchos fármacos no habrían sido aprobados y no pasarían a fase III,
lo que supondría un ahorro. En Hematología ha ocurrido que las fases II han sido
potentes y han llevado a la aprobación del fármaco directamente con lo que los
pacientes se benefician antes y además se ahorra en inversión. Esto podría ser
conseguido el futuro con la medicina personalizada y los bancos de tumores para
estudios genómicos y entonces no haremos un estudio p.e. para cáncer colorrectal
metastásico, sino estudios de cáncer colorrectal con mutaciones K-RAS, B-RAS, HER2, XG etc. con lo que iremos a un tratamiento orientado y será más rápido pudiendo
impactar en la eficiencia.
Otra cuestión es la incorporación de fármacos orientados a las dianas moleculares, pero
en donde no tenemos biomarcadores plantea un problema. Si se aceptan solo los
fármacos que tienen sus biomarcadores y no a los otros que no los tienen, a no ser que
muestren una gran potencia en los estudios en fase temprana. Otro aspecto es pedir que
la “delta” tenga una magnitud mayor a la actual. Se habla en ciertos foros de una
supervivencia global de 3 meses o una supervivencia libre de progresión de 4-6 meses,
pero es algo que no podemos solucionar ahora y tampoco sabemos que piensa la
industria farmacéutica y las agencias reguladoras.
Otro aspecto es como trasladar los datos de los ensayos clínicos a la práctica clínica
diaria.
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En los ensayos clínicos hay selección de pacientes, selección de centros, seguimiento
estrecho, compromiso del paciente etc. Por ello el trasladar estos datos a la práctica
diaria es complejo y hace que la Medicina siga siendo un arte a pesar de los progresos
científicos logrados.
Esta segunda parte del seminario es muy interesante por lo que puedan aportar los
grupos cooperativos, las sociedades científicas, las gerencias, los servicio de farmacia,
la industria farmacéutica etc. Me gusta decir que en el campo de la Ontología Médica,
los oncólogos son el resultado de la evolución por una selección natural a través de
mutaciones que se han ido generando gracias a la incorporación de la innovación. El
oncólogo cuando nace en España es un quimioterapeuta que mutó a oncología médica y
el que no mutó quedó en vía muerta. Nuevamente tuvieron que mutar para lo que no
estaban preparados, el conocimiento de la biología molecular para incorporar todas las
dianas terapéutica y transformarse en el oncólogo actual. Pero otra nueva mutación se
prepara y se transformaran en oncólogos clínicos moleculares e inmunólogos, por la
llegada de los nuevos fármacos que cambiaran la historia natural del cáncer.
Todo aquello que añada valor es importante, los gerentes tendrán que mutar y hacerse
más clínico, el oncólogo también deben mutar y participar en la gestión y estamos en
esa labor y todos juntos para hacer una medicina más eficiente que añada beneficio al
paciente. Para terminar, decir que tenemos el reto de trabajar juntos, en equipo,
comprendernos todos y finalmente hacer un análisis de lo que cuestan los fármacos,
pero sobre todo cuanto cuesta el proceso, que no lo sabemos. Si me preguntan cuánto
cuesta el proceso cáncer de colon, cáncer de ovario, cáncer de mama etc., diré que no se
cuánto cuesta en mi Servicio, por lo que no dispongo de argumentos a donde deben ir
dirigidos los recursos.
Muy agradecidos a todos por su participación.
LECTURA DE COMUNICADO DE LA RANM-FUNDACION ECO.
Presidente: Dr. Carlos Camps. Lectura: Dr. Eduardo Díaz Rubio.
Se ha celebrado en el día de hoy el “V Seminario Fundación ECO en la RANM, titulado
“Beneficio clínico del tratamiento médico: objetivos y resultados en cáncer”. La
oportunidad del contenido de este Seminario es indudable en los momentos actuales
donde la Oncología Médica avanza ineludiblemente hacia la medicina de precisión con
la utilización de los mejores tratamientos médicos, menos tóxicos y de mayor
individualización, con el objetivo de poder curar el mayor porcentaje posible de cáncer
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y si esto falla poder cronificarlos, haciendo que la vida del paciente continúe en la mejor
situación clínica posible.
Los criterios RECIST, de actual vigencia, categorizan los cambios cuantitativos del
tamaño del tumor, en respuesta completa (RC), respuesta parcial (RP), enfermedad
estable (SD), o enfermedad progresiva (EE) y proporcionan mediciones estandarizadas
y objetivas de la respuesta de las lesiones diana del tumor a la terapia. Criterios que se
han utilizado ampliamente en la última década para la valoración de quimioterapia
citotóxica, así como para la toma decisiones de terapéuticas en la atención al paciente
individual y a su respuesta. Sus limitaciones para la evaluación de agentes dirigidos
molecularmente han sido cada vez más reconocidas, dado que estos nuevos agentes
ejercen su efecto a través de un mecanismo citostático y no por actividad citotóxica, por
lo que suelen inducir en general una limitada reducción del tumor. En particular el
punto de corte de cambio del 30% se tiene como criterio de respuesta que diferencia la
respuesta parcial de la enfermedad estable o de la enfermedad progresiva, lo cual ha
sido criticado por no capturar adecuadamente tratamientos potencialmente eficaces
desde el punto de vista clínico.
Un ejemplo es la evaluación de respuesta en los pacientes con carcinoma metastásico de
células renales tratados con agentes dirigidos, a pesar de que mejoran significativamente
la supervivencia libre de progresión (SLP). En estos casos el umbral óptimo para
determinar una respuesta puede ser del -5%. Por tanto un análisis de respuesta
modificado puede ser clínicamente más significativo que RECIST para la identificación
de pacientes en los que pudiera derivarse un beneficio de la SLP con la terapia dirigida.
La exploración y validación de los criterios óptimos de los cambios de la carga tumoral
o parámetros de imagen funcional como marcadores del efecto del fármaco y / o
beneficio clínico, tienen la posibilidad de mejorar la eficiencia del desarrollo de nuevas
terapias y del manejo terapéutico de los pacientes individualmente.
Recientes estudios han analizado la relación entre los cambios en el tamaño del tumor y
los resultados clínicos en pacientes tratados con agentes anti-angiogénicos. Estos
análisis concluyeron que la reducción ≥ 10% del tamaño de la lesión diana según
criterios RECIST (respondedores) en la primera exploración tempana se asoció con
resultados significativamente mejores, en comparación con la de los no respondedores
que eran aquellos que no logran la reducción del 10%. El tiempo hasta fracaso del
tratamiento (TFT) y la supervivencia global fueron mayores. Por el contrario, el umbral
de RECIST -30% en la primera exploración no predijo el resultado del paciente. Estos
datos establecieron que una reducción >10% en primera exploración podrían ser
utilizado para las decisiones de tratamiento en cuanto a si se deben continuar las terapias
anti-angiogénicas.
En definitiva, diferentes estudios sugieren que la modificación de los criterios de
respuesta para capturar y clasificar las respuestas menores puede proporcionar una
lectura más sensible del efecto terapéutico y potencialmente mejorar la precisión de la
evaluación precoz de las drogas. La búsqueda del punto de corte óptimo puede ser un
reto, ya que el umbral puede no ser igual para los mismos agentes en diferentes
indicaciones o para distintos agentes en la misma indicación. Las limitaciones técnicas,
como la variabilidad de medida, también pueden cambiar la elección de los umbrales
que se pueden adoptar.
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Se están realizando esfuerzos por el comité RECIST para expandir la base de datos para
incluir los grandes ensayos clínicos aleatorios de agentes dirigidos, así como los
estudios que utilizan la imagen molecular con la tomografía por emisión de positrones
con fluorodeoxiglucosa (FDG-PET). El objetivo del plan es evaluar y actualizar las
directrices y criterios para cumplir con las necesidades de desarrollo de fármacos y
atención de los pacientes en la era de las nuevas terapias. Estos hechos ponen de
manifiesto que la observación de la reducción del tumor por debajo del umbral de los
criterios RECIST puede estar asociada con un beneficio clínico significativo, y que la
flexibilidad en el cambio de tamaño tumoral debe ser considerada en la modificación
futura de los criterios de respuesta.
Otro hecho importante es clarificar a qué se denomina beneficio clínico en la era de las
terapias de precisión. Hasta ahora en la práctica clínica con la quimioterapia, el
beneficio clínico correspondía a la suma de las respuestas objetivas (completas y
parciales) y las estabilizaciones cuando éstas duran al menos seis meses (24 semanas).
Pero esto no es aplicable a las nuevas terapias donde una pequeña reducción puede
acompañarse de una mejoría del paciente durante bastante tiempo. Por ello el beneficio
clínico y su relación con la duración del mismo, se refiere a los síntomas del paciente, a
su estado general, a la mejoría en el peso y en suma a la calidad de vida.
En definitiva se trata de contestar a las preguntas que le hacemos al paciente cuando
entra en la consulta ¿Cómo está? ¿Cómo se encuentra? ¿Cuáles son sus problemas?
Todo ello debe relacionarse igualmente con parámetros como la supervivencia libre de
progresión, el tiempo al fallo del tratamiento y a la supervivencia global.
La primera mesa del Seminario ha analizado en detalle estos hechos con el objetivo de
lograr los mayores beneficios de las terapias dirigidas a dianas moleculares en las
neoplasias de mayor incidencia en nuestro medio.
La segunda parte del Seminario se ha centrado en el papel que juegan los diferentes
actores que intervienen desde puntos de vista dispares en todo el proceso neoplásico,
pero que tienen como objetivo el beneficio clínico del paciente, para lo que deben
promover una actitud de cooperación continua a favor de una mejor asistencia al
paciente con cáncer.
Todo lo anterior demuestra el hecho de que la evolución de la oncología con la entrada
de los nuevos fármacos dirigidos a dianas moleculares, precisa a su vez una revolución
en los criterios clásicos utilizados en la evaluación del beneficio, por lo que se debe
trabajar en su modificación, hecho que respaldan y apoyan tanto la RANM como la
Fundación ECO.