Rev Panam Infectol 2008;10(1):24-29 ARTÍCULO DE REVISIÓN/ARTIGO DE REVISÃO Cyclospora cayetanensis: un protozoo intestinal emergente Cyclospora cayetanensis: an emerging intestinal protozoan Pedro Almirall1 Angel Escobedo2 Sergio Cimerman3 Especialista de 1er grado en Medicina Interna. Master en Epidemiología. Subdirección de Epidemiología Instituto de Medicina Tropical “Pedro Kourí”. 2 Especialista de 1er y 2do Grados en Microbiología Médica. Profesor Auxiliar. Master en Epidemiología. Master en Comunicación Social. Hospital Pediátrico Universitario “Pedro Borrás”. 3 Doctor en Ciencias. 3ra Unidad de Internación, Instituto de Infectologia “Emílio Ribas”. São Paulo, Brasil. 1 Rev Panam Infectol 2008;10(1):24-29 Conflicto de intereses: ninguno Recibido en 15/5/2006. Aceptado para publicación en 8/8/2006. 24 Resumen Cyclospora cayetanensis es un protozoo patógeno emergente causante de diarrea el cual se ha estado notificando cada vez con mayor frecuencia a escala mundial en personas de todas las edades, independientemente de su estado inmunológico. Esta coccidia ha sido descrita como causa de diarrea del viajero y de brotes de diarrea debido a la ingestión de frutas y vegetales, particularmente de áreas tropicales. La enfermedad que causa, cyclosporosis, está caracterizada principalmente como un síndrome de diarrea aguda autolimitada que puede ocasionar deshidratación y llegar hasta provocar diarrea prolongada o crónica. Otras manifestaciones como perdida de peso, anorexia, fatiga, astenia, borborismos, flatulencia y distensión abdominal pueden estar presentes, lo que hace esta afección indistinguible de otras diarreas infecciosas causadas por parásitos intestinales. El diagnóstico depende básicamente de la identificación del microorganismo en muestras fecales. Su tratamiento consiste en mantener el equilibrio hidromineral y electrolítico, al tiempo que se prescribe tratamiento antibiótico entre ellos se usa fundamentalmente el trimetoprín-sulfametoxazol, aunque se ha reportado la utilidad de otras drogas entre las que se cuentan la ciprofloxacina y la nitazoxanida. Esta revisión presenta diferentes aspectos actuales del manejo de la infección por Cyclospora cayetanensis y pone en relieve interrogantes sobre esta parasitosis donde factores relacionados con el protozoo, el ambiente y el susceptible quedan por esclarecer. Palabras clave: Cyclospora, protozoo, diarrea, tratamiento. Abstract Cyclospora cayetanensis is an emerging pathogenic protozoan and a recognized cause of diarrhea which has been increasingly reported worldwide in persons of all ages and both immunocompetent and immunocompromised hosts. This coccidian protozoan has been mainly described as a cause of travelers’ diarrhea and as a cause of numerous outbreaks attributable to ingestion of fruits and vegetables, particularly from tropical areas. The disease it causes, cyclosporiasis, is mainly characterised by a syndrome of watery self-limited acute which may cause dehydration, and in some cases provokes prolonged diarrhea or chronic diarrhea; however, signs and symptoms may be present such as weight loss, asthenia, fatigue, anorexia, borborygmi, flatulence, and abdominal distension, Almirall P et al • Cyclospora cayetanensis: un protozoo intestinal emergente making cyclosporiasis indistinguishable from infectious diarrhea caused by other microorganisms. Diagnosis depends on identifying the organism by parasitologic examination of fecal samples. Treatment consists of supportive care, maintenance of fluid and electrolyte status, symptomatic relief, and antibiotic therapy with trimethoprim-sulfamethoxazole, although other drugs such as ciprofloxacin and nitazoxanide have been suggested as two suitable alternatives. Nowadays, there are many questions concerning this parasite and its interaction with the host and the environment that remain to be answered. Key words: Cyclospora, protozoan, diarrhea, treatment. Introducción Cyclospora cayetanensis (C. cayetanensis) es un protozoo patógeno emergente causante de enfermedad diarreica. Esta coccidia era referida, por desconocerse su ubicación taxonómica, como cuerpos similares a cyanobacteria o formas grandes de Cryptosporidium. Fue después de los estudios realizados por Ortega et al. que se conoció su clasificación taxonómica. Estos investigadores después de inducir la esporulación con solución de dicrómato de potasio a los conocidos como “cuerpos similares a cyanobacterias” procedentes de casos clínicos, demostraron que el microorganismo contenía por cada ooquiste, dos esporoquistes y dentro de cada uno de ellos dos esporozoítos. Las características de los esporozoítos observadas al microscopio electrónico mostraron organelos característicos de los protozoos coccidias (Phylum Apicomplexa).(1-6) Fue así como después de identificar que pertenecían al género Cyclospora, se propuso la nomenclatura a la especie como cayetanensis, por ser este el nombre de la Universidad de Lima, Perú (Universidad Cayetano Heredia) donde se llevaron a cabo las investigaciones. Si bien la infección por este parásito llamó la atención a la ciencia por estar asociada a diarrea del viajero,(7-11) adquirió una mayor relevancia en los primeros años de la década de los 1990s, cuando se notifica su asociación con diarreas en pacientes con Síndrome de inmunodeficiencia Adquirida (SIDA).(12-16) Adicionalmente, esta coccidia comenzó a verse relacionada con la ingestión de frambuesas contaminadas. algo más pequeños que los ooquistes de Cyclospora descritos en hospederos no humanos. Al examinar las heces en fresco que contienen ooquistes de C. cayetanensis, estos se ven como esferas hialinas (figura). En su interior presentan una mórula de color verdoso con varios glóbulos refringentes que se disponen a modo de racimo o roseta. Cuando esporula, en su interior se encuentran dos esporoquistes, cada uno con dos esporozoítos. En heces viejas o preservadas, se ven pocos glóbulos en su interior. Como los ooquistes de Cryptosporidium e Isospora, son ácido-alcohol resistentes. El ciclo de vida de Cyclospora cayetanensis no ha sido totalmente dilucidado. La presencia de ooquistes en heces sugiere que el ciclo sexual y el asexual pueden desarrollarse en el hospedero humano. Su localización es intracitoplasmática, dentro de una vacuola parasitófora en la región apical supranuclear de las células epiteliales del intestino delgado; allí se reproduce y se multiplica. Al salir al exterior con las heces los ooquistes no están esporulados. Requieren de tiempo fuera del hospedero para su esporulación y convertirse en infecciosos, por tanto la transmisión de persona a persona no es probable. El tiempo requerido para la esporulación en la naturaleza no es conocido. En el laboratorio los microorganismos en condiciones óptimas de laboratorio esporulan dentro de las primeras dos semanas de excretados.(17) Se plantea que la forma infectante llega a un nuevo hospedero susceptible a través del agua y los alimentos contaminados. Epidemiología La incidencia y prevalencia de la infección por Cyclospora cayetanensis se desconocen, en parte por la pobre asistencia a las consultas médicas de las personas con cuadros diarreicos, la poca sensibilidad de las técnicas diagnósticas disponibles, el número reducido de ooquistes que aparece en las heces del paciente, unido al poco uso de técnicas de concentración para Cyclospora. Su ciclo de vida Cyclospora es un género en el Phylum Apicomplexa, de esta manera el parásito se relaciona íntimamente con otros cuatro agentes biológicos dentro del grupo coccidias: Cryptosporidium, Isospora, Toxoplasma y Sarcocystis. Se puede distinguir de otras coccidias por su tamaño, forma y número de esporoquistes y esporozoítos. Los ooquistes de C. cayetanensis, hasta el presente la única especie que se reporta en el humano, son esféricos, con doble pared y miden de 8 a 10 µm de diámetro; son 25 Rev Panam Infectol 2008;10(1):24-29 protozoos en los laboratorios, así como la poca indicación de realización de la técnica de Ziehl-Neelsen y la inexperiencia de muchos de los laboratoristas para identificar los ooquistes de Cyclospora. Sin embargo, esta infección está siendo reportada en forma creciente en numerosos países a escala mundial, incluyendo Guatemala, Venezuela, Nueva Guinea, Cuba, Brasil, EUA, Canadá, Haití, Colombia y Turquía, Perú, Vietnam, Nepal, Egipto, entre otros. Esta información, en la mayor parte de las notificaciones, proviene de estudios realizados en viajeros internacionales, inmunodeprimidos y escolares. En el continente americano se han realizado múltiples reportes de esta infección. En Guatemala, al estudiar personas de diferentes localidades se encontró que el 2,3% de la muestra estudiada, entre adultos y niños, estaban infectados por esta coccidia.(18) En Venezuela, entre la población indígena de San Antonio de Morichal se encontró que entre las coccidias, esta fue la más prevalente alcanzando hasta un 11,9%.(19) En Cuba se encontró en un estudio en inmunodeprimidos por SIDA que el 3% estaban infectados(20) y en un estudio realizado entre escolares de una zona urbana se demostró la presencia de Cyclospora en 0,7% de los niños estudiados,(21) algo menor de lo encontrado en cuatro guarderías infantiles, donde se encontró un 1,5% de infectados.(22) Cifras superiores se encontraron entre niños ingresados en un hospital pediátrico, donde el 3,7% de los ingresados en los servicios de atención a pacientes con diarrea estaban infectados por este protozoo.(23) La transmisión de persona a persona no ha sido documentada. Se reconoce que debe pasar un tiempo fuera del hospedero, hasta el presente desconocido, para que esporule y de esta forma sea infectante. Cyclospora es transmitida por la ingestión de ooquistes esporulados, los cuales aparecen como resultado de la contaminación fecal de las aguas y los alimentos. En un brote hospitalario reportado en Chicago, la exposición a aguas contaminadas fue implicada en la aparición de la enfermedad.(24) Los ooquistes de Cyclospora son probablemente, junto con los de otras coccidias, uno de los de más alta resistencia a la desinfección por cloro.(25) La posibilidad de la transmisión de Cyclospora por alimentos contaminados ha sido comentada, basada en los datos epidemiológicos obtenidos durante diversas investigaciones de brotes en los Estados Unidos de América y Canadá.(26-31) Tres tipos de productos frescos: frambuesas frescas, lechuga y albahaca han sido implicados como vehículo de infección. Las frambuesas frescas importadas de Guatemala se han asociado con brotes;(32) así como las congeladas a -3,3ºC. Los brotes de transmisión por alimentos resaltan la necesidad de fortalecer las medidas de control y de prevención para asegurar que los productos alimenta- 26 rios que se comen crudos estén libres de Cyclospora cayetanensis, además de la necesidad de continuar investigando sobre la biología y la epidemiología de esta coccidia También se ha reportado la presencia de portadores sanos, especialmente en países donde la infección es endémica. La influencia del clima en la infección ha sido vista en muchos países, a pesar de los diferentes tipos de climas. Aunque se desconocen las causas, se piensa guarde relación, en parte, a la fluctuación de temperatura y humedad. En Guatemala, en un estudio hecho en un año de vigilancia a pacientes ambulatorios, mostró que la infección era más frecuente en primavera, entre los niños de 1 a 9 años y en las personas con gastroenteritis. En Turquía, fue más frecuente en el verano y otoño.(33) En la actualidad quedan muchas interrogantes sobre esta parasitosis donde factores relacionados con Cyclospora cayetanensis, con el ambiente y con el susceptible quedan por esclarecer. Patogenia Después de la exquistación del ooquiste de Cyclospora cayetanensis, los esporozoítos invaden los enterocitos del intestino delgado (porción distal del duodeno y el yeyuno), dentro de los cuales se reproducen sexual y asexualmente. Las formas asexuales del parásito han sido encontradas en posición supranuclear dentro del citoplasma, en las vacuolas parasitóforas. Ortega et al. en un estudio realizado en 17 pacientes observaron los gametocitos de este parásito por medio de microscopía óptica y electrónica.(34) Investigadores como Connor et al. han encontrado que en casos asintomáticos la estructura histológica suele estar conservada. En casos sintomáticos, junto a la presencia de diferentes estadios del parásito dentro del enterocito, existen anomalías histológicas como el acortamiento de las vellosidades intestinales y alteraciones celulares de los enterocitos, los que adquieren forma columnar o cuboide; hay hiperplasia de las criptas y presencia de un infiltrado inflamatorio de leucocitos polimorfonucleares, linfocitos y células plasmáticas en la lámina propia. Muchos de los cambios inflamatorios pueden persistir, aún después de que la infección cura.(35-37) Manifestaciones clínicas La presencia de portadores sanos es frecuente, sobre todo en áreas endémicas.(36,38,39) En los casos sintomáticos, después de un período de incubación promedio de 7 días, las personas infectadas por Cyclospora cayetanensis comienzan con un cuadro diarreico alto, caracterizado por un número entre 4 y 10 deposiciones diarias, acuosas, abundantes, con flema, pero sin sangre. También es frecuente encontrar dolores abdominales, nauseas, vómitos, anorexia, Almirall P et al • Cyclospora cayetanensis: un protozoo intestinal emergente fatiga, flatulencia, pérdida de peso significativa(40-42) y en un por ciento de los casos fiebre y escalofríos. Síntomas como mialgias y artralgias pueden preceder al cuadro diarreico. En general, las infecciones son autolimitadas en adultos sanos, pero pueden prolongarse en personas con determinado grado de compromiso inmunitario y aún sin este,(43,44) resultando en una diarrea crónica asociada a nauseas, vómitos, dolor abdominal y anorexia.(1,2,39) En pacientes inmunocomprometidos por otras causas que no son la infección por HIV, como la leucemia y el linfoma de Hodgkin, Cyclospora ha sido descrita.(45) En aquellos que viven con HIV, o que han desarrollado el SIDA, la infección por Cyclospora puede cursar de modo asintomático o prolongarse, ser severa y con altas tasas de recurrencia.(46-48) La terapia supresiva por largo período suele dar solución. Existe la posibilidad de que Cyclospora ascienda por el tracto biliar y ocasiones colecistitis acalculosa. Recientemente Sifuentes-Osornio et al. mostraron evidencias indirectas de infección del tracto biliar por Cyclospora en 2 pacientes con SIDA.(49) No es raro que aparezcan trastornos de la absorción intestinal e incluso se ha descrito la asociación de Cyclospora con Síndrome de Reiter(50) y la aparición de Síndrome de Guillaín-Barré posterior a la infección con esta coccidia.(51) Diagnóstico El diagnóstico de la infección por Cyclospora se sustenta al demostrar los ooquistes en muestras de heces y ocasionalmente en aspirados duodenales. Los ooquistes se ven como esferas de 8 a 10 µm de diámetro que contienen numerosos glóbulos encerrados en su interior. Los ooquistes de Cyclospora autoflorescen como círculos azules cuando se examinan con un microscopio de fluorescencia ultravioleta ajustado con un filtro de excitación de 365nm.(52) Esta propiedad no es específica para Cyclospora y disminuye con el tiempo de la muestra. El examen de las heces frescas por el método directo con Solución de Lugol parasitológico pone al descubierto la presencia de esta infección. En muchos pacientes en los que sólo aparece un número reducido de microorganismos, se impone entonces hacer uso de las técnicas de concentración como la de Ritchie y la de Sheater.(35,53) Es bueno destacar que en un estudio publicado por Kimura et al. en 2004, la técnica de examen directo resultó ser muy efectiva y estos autores la recomiendan como de elección para las investigaciones epidemiológicas en poblaciones, dando menos valor a la técnica de Ritchie por haberles resultado menos confiable como método de concentración.(54) Al igual que los ooquistes de Cryptosporidium e Isospora, los ooquistes de Cyclospora son ácidoalcohol resistente; por ello la técnica de Ziehl-Neelsen modificada y la coloración de Kinyoun son de utilidad para revelar la presencia.(53) Con estas coloraciones permanentes es posible distinguir mejor los ooquistes al verlos con mayor aumento. El diagnóstico diferencial con Cryptosporidium se facilita al ser diferente la forma en que Cyclospora toma la coloración, algunos ooquistes de esta última no se colorean y otros toman una coloración que puede transitar desde el rosado hasta un rojo oscuro, a diferencia de Cryptosporidium que se visualiza rojo oscuro. Si se usa una lente calibrada permite con facilidad medir los ooquistes de Cryptosporidium que miden entre 3-5 µm, diferenciándolos de los de Cyclospora cayetanensis que son dos veces el diámetro de estos, entre 8 –10 µm; además tienen la ventaja de poder corroborarse el diagnóstico por otro microscopista, a la vez que la lámina puede quedar para el examen posterior en la historia clínica del paciente. En 1997, Visvesvara et al. evaluaron el uso de 6 procedimientos diferentes para el diagnóstico de Cyclospora y la safranina modificada fue la que ofreció un resultado más homogéneo al colorear los ooquistes de esta coccidia más uniformemente. Estos autores la recomiendan por ser un método rápido, confiable y fácil de realizar en los laboratorios de diagnóstico.(55) La detección de los estadios asexuales en muestras de tejido intestinal, obtenidas por biopsia de yeyuno, puede ser difícil con el uso del microscopio de luz y a menudo requieren la confirmación por microscopio electrónico. Resulta más fácil la observación de los efectos histológicos como son: acortamiento de las vellosidades intestinales y alteraciones celulares de los enterocitos, los que adquieren forma columnar o cuboide; hiperplasia de las criptas, con aumento de la actividad mitótica y presencia de un infiltrado inflamatorio de leucocitos polimorfonucleares, linfocitos y células plasmáticas en la lámina propia. Otras alteraciones que aparecen con esta infección son la reducida absorción de la D. Xilosa, Vitamina B12 y una elevada excreción de grasa con las heces.(36) Los ooquistes pueden ser inducidos a esporular mediante la incubación con solución de dicrómato de potasio al 2,5% a temperatura entre 25°C a 32°C, estos esporulan después de 5 días. La esporulación se completa con la aparición de esporozoítos dentro de los esporoquistes entre los 7 y 12 días.(1) Tratamiento Hasta el presente, la única droga que se muestra como tratamiento de elección para la infección por C. cayetanensis es el trimetoprim-sulfametoxazol (TMP-SMX), el que provoca la mejoría clínica y la erradicación del parásito en un alto por ciento de los casos.(16,40,56) La dosificación propuesta para los adultos ha sido (160/800mg) tomado 2 veces al día durante 7 a 10 días. Evaluar el equilibrio hidromineral y ácido básico 27 Rev Panam Infectol 2008;10(1):24-29 del paciente también debe considerarse en casos de diarrea por Cyclospora cayetanensis. En pacientes que viven con el HIV o que tienen SIDA, cuando toman TMP-SMX para la profilaxis o tratamiento de la Toxoplasmosis o la Neumonía por Pneumocystis jirocecci reciben el beneficio adicional de poder evitar las infecciones por Isospora y Cyclospora. Para aquellos que padecen cyclosporosis, Pape et al., han dado evidencias de que el TMP-SMX (160/800 mg) 4 veces al día durante 10 días es efectivo,(16) seguido de la profilaxis secundaria con este medicamento 3 veces a la semana es eficaz para prevenir las recurrencias. Otros estudios reportan que con esta droga desaparecen los síntomas y los parásitos en un alto por ciento de los tratados.(2,57) Fármacos como la norfloxacina, el tinidazol, la quinacrina, el ácido nalidíxico, el furoato de diloxanida, el metronidazol, la azitromicina y el albendazol han sido evaluados y no parecen ser efectivos.(42,58) Se ha propuesto el uso de la ciprofloxacina a partir de un pequeño estudio aleatorio controlado que comparaba a esta droga con el TMP-SMX en el tratamiento de la profilaxis secundaria para esta parasitosis en pacientes haitianos infectados por el HIV.(59) La ciprofloxacina es menos efectiva, pero resulta útil en aquellos pacientes que no toleran el TMP-SMX. A la dosis de 500 mg 2 veces al día durante 7 días como terapia y 3 veces a la semana por 10 semanas como profilaxis secundaria, resultó ser moderadamente eficaz. Se propone también la nitazoxanida por algunos autores.(60) Prevención y control Las medidas de prevención contra esta infección aún quedan por ser establecidas. Para prevenir la exposición la filtración parece ser un método útil, al permitir eliminar los ooquistes del agua, basándose en su tamaño; también resulta seguro hervir el agua para beber. En cambio, se sabe que este parásito es resistente a la cloración. En cuanto a los alimentos que se consumen crudos, en Perú, en un estudio en el que se tomaron muestras de vegetales en algunos mercados durante las estaciones de alta incidencia, al final de esta estación y durante la estación de baja incidencia, se demostró que aún lavando los vegetales los ooquistes de Cyclospora no eran posibles de eliminar por completo.(61) Se recomienda a personas que viajan a países donde esta coccidia ha sido reportada que se tomen estos aspectos en consideración, especialmente en los finales de la primavera e inicios del verano. En los pacientes con SIDA el tratamiento con TMPSMX como profilaxis de la neumonía por Pneumocystis jiroveci y la toxoplasmosis parece ser de gran valor en la prevención de cyclosporosis. Numerosas investigaciones aguardan por ser realizadas para sacar a la luz un gran número de incóg- 28 nitas relacionadas con este parásito y la enfermedad que causa, con el fin de que las medidas personales y las regulaciones públicas encaminadas a prevenir y controlar esta infección sean más efectivas. 1. Referencias Ortega YR, Sterling CR, Gilman RH, Cama VA, Díaz F. Cyclospora species: a new protozoan pathogen of human. N Engl J Med 1993;328:1308-12. 2. Hoge CW, Shlim DR, Rajah R, Triplett J, Shear M, Rabold JG et al. Epidemiology of diarrhoeal illness associated with coccidian-like organism among travellers and foreign residents in Nepal. Lancet 1993;341:1175-9. 3. Junod C, Deluol AM, Cosnes J, Bauer P. Cyclospora, nouvelle coccidie agent de diarreas des voyageurs: 11 observations. 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