Vacunas en Oncología - Centro Oncológico Buenos Aires

Las vacunas contra el
Cáncer
Roberto J. Bitton*, M.D.
Una serie de nuevas vías de exploración en la vacunación oncológica está permitiendo nuevos tratamientos potenciales para pacientes con cáncer. Estas incluyen áreas de investigación activas como moléculas que inhiben o modifican
las vías de transducción de señales a nivel intracelular, entre ellas los inhibidores de las kinasas de tirosina, del receptor de EGF, y de la farnesil transferasa; anticuerpos monoclonales dirigidos contra distintos blancos estratégicos de
la maquinaria celularde las células cancerosas, inhibidores de la angiogénesis
y agentes anti-metastásicos y vacunas oncológicas. Los trabajos presentados
en la última reunión de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO)
demuestran la gran expansión que está teniendo el conocimiento en el campo
de la vacunación oncológica. Sólo en ensayos clínicos se presentaron casi 70 este año y el número de comunicaciones referidas a ensayos clínicos de vacunas
oncológicas presentadas en ASCO creció de 20 en 1996 a cerca de 70 en 2001
(Figura 1).
* Servicio de Inmunogenética
del Hospital de Clínicas
Universidad de Buenos Aires
Buenos Aires, Argentina
1/MEDICO INTERAMERICANO 2004
Es muy difícil definir qué es una vacuna
oncológica, al margen por supuesto de la
obvia definición de que son productos
que pretenden estimular una respuesta
inmune en el individuo vacunado capaz
de romper la tolerancia inmune generada
por las células tumorales, que le permita
rechazar los tumores desarrollados o prevenir el desarrollo de nuevos tumores primarios o metástasis a distancia. Un factor
no menor en esta dificultad en definir
que es una vacuna estriba en la gran heterogeneidad en cuanto a las tecnologías
utilizadas para romper dicha tolerancia inmune, que siguen siendo muy dispares
debido a que no hay un claro predominio
de un tipo de vacuna con respecto a las
otras. En otras palabras, no hay evidencia
clara de que una tecnología dada sea superior a las otras en términos de respuesta de endpoints clínicos. De hecho, si tratamos de describir en porcentajes el total
de las presentaciones de cualquier tecnología con respecto a las otras veremos que
es bastante heterogénea: un 20% de las
presentaciones clínicas estuvieron referi-
das a vacunas de células dendríticas, seguidas de un 16 % para vacunas a células
enteras o lizados de células enteras, un
14% por vacunas de gangliósidos o glicolípidos y otro 14% de vacunas anti-idiotípicas (Tabla 1).
Otro punto importante es el cambio en el
patrón de enfermedades en las que se est´å explorando la utilidad de las vacunas
oncológicas. A pesar de que el melanoma
maligno sigue conservando la ventaja con
un 40% de los ensayos clínicos, otras enfermedades están siendo exploradas en
mayor grado como el cáncer colorectal
con 15% de los ensayos clínicos de vacunas y el cáncer de riñón, mama y próstata
son los siguientes en la lista con 9, 8 y 7 %
respectivamente (Tabla 2).
El problema cuando se empieza a bucear
con más detalle en los ensayos clínicos es
que se encuentran más dificultades cuanto más se profundiza. Por ejemplo, en el
área de las vacunas de células dendriticas,
hay que recordar que estás células presentan antígenos, de hecho son los vehículos de un antígeno en particular, por lo
que son tan buenas (o malas) como el antígeno que se introduzca en ellas. Si revisamos los ensayos clínicos presentados
encontramos que un ensayo clínico pulseaba las células dendríticas con el ligando de CD40 (1), un ligando que selectivamente es down regulated por las células tumorales y responsable parcialmente
al menos de la tolerancia inmune; otro
ensayos pulseaban las células dendríticas
con antígenos específicos de tumor como
un antígeno de cáncer renal el G250 (2),
con PSA (3), con Fosfatasa Acida Prostática (4), con CEA alterado (5), hasta llegar a otro ensayo clínico que introducía
cuerpos autólogos apoptóticos de melanoma maligno (6), o lizados de células tumorales (7). Como se puede apreciar, la
heterogeneidad sigue siendo la regla y
casi todos estos ensayos clínicos son de
fase Ib o II por lo que es imposible extraer una conclusión clínica válida.
El panorama es igual de confuso con
otras tecnologías. Por ejemplo, en el área
de las vacunas de células enteras, el John
Wayne Institute de Santa Mónica (California) presentó comunicaciones de la vacuna Cancer Vax en melanoma maligno
(8) y en pacientes con estadios IV de cáncer colorectal (9). Pero a pesar de que los
resultados son interesantes todavía faltan
los de los ensayos clínicos de Fase III, los
cuales no estarán disponibles hasta dentro de tres años.
Con respecto a las vacunas de gangliósidos, el grupo del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) de Nueva
York presentó un análisis retrospectivo de
los patrones de seroconversión de los pacientes tratados en el ensayo clínico
ECOG 1694 (10). Este ensayo comparaba el interferón en dosis altas con la vacuna GMK (gangliósido GM2 unido covalentemente a KLH), y los resultados indicaban tanto un aumento de la sobrevida libre de enfermedad como de la sobrevida global. La principal objeción a este
ensayo es que los resultados presentados
son muy preliminares, con sólo 2,1 años
promedio de seguimiento. Pero, además,
el diseño del ensayo es objetable: históricamente se sabía que el interferón en dosis altas en pacientes con estadios III de
melanoma aumenta el intervalo libre de
enfermedad, pero era dudoso el aumento de la sobrevida. A mi juicio esta pregunta aún queda sin dirimir, a pesar de
que el EORTC presentó un meta-analisis de 10 trabajos randomizados que habían incluido 3700 pacientes en ensayos
clínicos comparando interferón versus no
tratamiento (11). Los resultados de este
meta-analisis (presentado en un interesante contrapunto en una presentación
oral luego de que Kirkwood presentara
los resultados de los ensayos clínicos de
ECOG), confirmarían el beneficio de interferón en altas dosis para la sobrevida libre de enfermedad, pero no para la sobrevida total. Quizás la pregunta más relevante para los pacientes con melanoma
estadio III es si los dudosos beneficios
del interferón en dosis altas pueden ser
incrementados, alcanzando significación
estadística y relevancia clínica, combinándolos con vacunas. El diseño de ensayo clínico más apropiado sería Interferón
en altas dosis versus Interferón en altas
dosis + vacunas.
El campo de las vacunas de gangliósidos
sigue estando muy activo. Un grupo de
investigación cubano-argentino está evalúando vacunas basadas en gangliósidos
pero con una tecnología diferente de la
del grupo de MSKCC: en lugar de unir
covalentemente a los gangliósidos con
KLH, el Centro de Inmunología Molecular (CIM) de La Habana ha desarrollado un carrier derivado de las proteínas de
la membrana externa de la Neisseria Meningitidis, el VSSP, el cual transporta en
su interior a los antígenos, en este caso
gangliósidos, que pueden así ser presentados más eficientemente ante el sistema
inmune. Dos ensayos clínicos de Fase I
fueron presentados por este grupo de investigación, uno en cáncer de mama (12)
y otro en forma preliminar en melanoma
metastásico (13). Ambos ensayos evaluaban una vacuna portadora del antígeno
N-Acetyl GM3 y fueron eficaces en inducir tanto respuestas humorales como
celulares en los pacientes tratados.
En el área de vacunas anti-idiotípicas,
una de las más avanzadas es Tri Gem,
una vacuna contra el gangliósido GD2,
desarrollada por Imclone. Se presentaron
tres ensayos clínicos: un ensayo de fase II
multicéntrico en melanoma maligno
(14), otro en Neuroblastoma avanzado
(15), y un ensayo randomizado comparando inmunológica y clínicamente diversos adyuvantes químicos en pacientes
con melanoma en estadio III tratados con
Tri Gem (16). Los resultados presentados en melanoma maligno son muy interesantes. El ensayo clínico multicéntrico
de fase II, encabezado por la Universidad
de Cincinnati, incluyó 69 pacientes en
forma “no randomizada” en dos cohortes
de pacientes, una tratada com interferón
en altas dosis + Tri Gem; y una segunda
de pacientes tratados con Tri Gem solo.
Los resultados de sobrevida total y sobrevida libre de enfermedad fueron de 96 y
80% para el grupo tratado con interferón
en altas dosis + Tri Gem y de 72 y 50%
para el tratado con Tri Gem solo. Hay
que recordar que, dado que el estudio
fue no randomizado, la comparación entre grupos no es válida, ya que se seleccionaron los pacientes en condiciones de
resistir el tratamiento con interferón en
altas dosis para el primer grupo. Sin embargo, los autores reportan un control historico tratado con interferón en dosis altas
en los ensayos clínicos de Kirkwood de
440 pacientes, los cuales tuvieron una sobrevida total y libre de enfermedad de 78
y 62%. Esto sugiere que la combinación
de vacuna + interferón en dosis altas sería
la más beneficiosa, por lo que plantea
efectuar un ensayo clínico de Fase III para confirmar dicha hipótesis que incluirá
pacientes en dos ramas de tratamiento:
una con interferón en dosis altas (grupo
control) y otra con interferón en dosis altas + Tri Gem.
A pesar de la complejidad del área de investigación, pueden extraerse algunas
conclusiones:
1. Los ensayos clínicos son muy heterogéneos, generalmente pequeños y no
controlados.
2. No existen endpoints suficientemente
validados por la clínica para medir la respuesta inmune celular; además, la implicación clínica de la seroconversión en los
pacientes tratados con vacunas es todavía
controvertida.
3. Los criterios para seleccionar dosis
efectivas son poco claros (además no
existe MTD).
4. La utilización de “regresión tumoral”
como endpoint es poco útil (“estabilización de la enfermedad” como endpoint
primario?).
5. Las vacunas son poco tóxicas y fáciles
de administrar.
6. Los inmunógenos son eficaces pero
parecen ser poco eficaces cuando la enfermedad está avanzada.
7. No hay clara evidencia de aumento de
la sobrevida global o intervalo libre de enfermedad, por lo que se necesitan urgentemente resultados de Fase III.
Las tendencias futuras son claras: el tratamiento está moviéndose de enfermedad
metastásica a adyuvancia o enfermedad
residual mínima (post Cirugía o BMT);
MEDICO INTERAMERICANO 2004/
los ensayos clínicos se están expandiendo
a otras indicaciones, además de la clásica
de melanoma maligno. Nuevas combinaciones con quimioterapia y citoquinas están siendo exploradas, así como nuevos
marcadores de respuesta inmune celular
como el ELISPOT, entre otros.
En los próximos años probablemente encontraremos respuestas a algunas de las
preguntas descritas en estas páginas y esperamos que la respuesta a algunas de las
necesidades terapéuticas de nuestros pacientes.
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