Respuesta Inicial al Tratamiento con Hormona de Crecimiento en un Grupo de Once Pacientes con Síndrome de Turner. Ticona Bedía, Jesús Carlos. Derechos reservados conforme a Ley CAPITULO I: PLANTEAMIENTO DEL ESTUDIO 1.1 Planteamiento del Problema 1.1.1 Descripción del problema El síndrome de Turner (ST) es la anormalidad cromosómica más frecuente en el sexo femenino, afecta a 1 de cada 2,500 mujeres nacidas vivas. Es resultado de la ausencia total o parcial de un cromosoma X o de la presencia de una anormalidad estructural del mismo. Las características clínicas más relevantes en las épocas de la niñez y adolescencia son la talla baja y la falla ovárica. Sin embargo, hay evidencia creciente que las mujeres adultas con ST son también susceptibles a una variedad de problemas, que incluyen osteoporosis, hipotiroidismo, enfermedad renal y gastrointestinal, riesgo creciente de enfermedad cardiaca isquémica y disección aórtica que reducen su expectativa de vida. No ha sido sino hasta hace relativamente poco tiempo que las niñas y mujeres con ST empiezan a tener acceso a un cuidado de salud integral, por eso su calidad de vida se veía reducida. Actualmente el consenso internacional es que todas las niñas, adolescentes y mujeres adultas con ST deben ser seguidas por un equipo médico multidisciplinario para mejorar su calidad y de vida, incrementar la expectativa de la misma y reducir la morbilidad acompañante. Elaboración y diseño en formato PDF por la Oficina General del Sistema de Bibliotecas y Biblioteca Central de la UNMSM Respuesta Inicial al Tratamiento con Hormona de Crecimiento en un Grupo de Once Pacientes con Síndrome de Turner. Ticona Bedía, Jesús Carlos. Derechos reservados conforme a Ley En países desarrollados las niñas con ST reciben un “cuidado médico intensivo”, dentro de él, la talla baja ha merecido atención especial, siendo tratada en forma específica con la administración de hormona de crecimiento (GH), con el objetivo de mejorar la talla final, con buenos resultados. La experiencia en el campo clínico nos ha mostrado que en nuestro medio la situación más frustrante y motivo de principal preocupación en los padres de niñas con ST es la talla baja, constituyéndose en la causa esencial de búsqueda de ayuda profesional. Por otro lado en nuestro país el tratamiento de las niñas con ST con GH no es una práctica generalizada; dentro de los motivos que podemos mencionar están los económicos (alto costo de la rhGH), el restarle importancia a la baja estatura por parte del personal médico, falta de convencimiento del efecto beneficioso de la rhGH, ausencia de experiencias nacionales, etc., todo lo cual podría estar jugando un rol en evitar un potencial beneficio a estas pacientes. 1.1.2 Antecedentes del Problema Desde las descripciones iniciales del ST por Ullrich ( 34) en 1930 y Turner (5) en 1938, se destacaron ciertas características fenotípicas como la talla baja y el infantilismo sexual y otras como el cúbito valgo, cuello alado y linfedema congénito. Las observaciones ulteriores permitieron definir que el retardo del crecimiento y la estatura corta constituyen características constantes en este grupo de niñas, las que despertaron el interés y preocupación constante en el personal de salud que les tocó atenderlas; en este sentido y considerando a estas pacientes como un grupo particular, se Elaboración y diseño en formato PDF por la Oficina General del Sistema de Bibliotecas y Biblioteca Central de la UNMSM Respuesta Inicial al Tratamiento con Hormona de Crecimiento en un Grupo de Once Pacientes con Síndrome de Turner. Ticona Bedía, Jesús Carlos. Derechos reservados conforme a Ley elaboraron y publicaron a partir de 1983 cartillas de crecimiento específicas para su utilización ( 9,10,11,24); en estas podemos ver entre otras cosas que la talla final promedio alcanzada se encuentra alrededor de 143 a 147 cm (11,18,19), muy por debajo del tercer percentil ( ± 2 DS ) de la talla para la edad de la población normal (Tanner, NCHS). Los esfuerzos de la comunidad científica internacional empeñados en brindar una mejor calidad de vida y con el enorme apoyo del avance tecnológico, prestaron atención a este problema. Desde 1985 la tecnología de la biología molecular ha hecho posible la obtención potencialmente ilimitada de hormona de crecimiento humana sintética pura (35), con esta disponibilidad incrementada de GH, se propuso su uso en niños con talla baja y sin déficit secretorio, como en las niñas motivo de nuestro estudio. La evidencia clínica demuestra que el uso de rhGH en niñas con ST acelera la velocidad de crecimiento ( 36,37,38), así mismo demuestra que la talla final mejora, en relación con la talla predicha (36). En el estado actual de los conocimientos la FDA, Academia Americana de Pediatría y otros organismos equivalentes del continente europeo (35) recomiendan el uso de rhGH en niñas con ST con el objetivo de mejorar su talla final; lo que en realidad ha desatado una verdadera polémica, especialmente en los países en vías de desarrollo, puesto que si bien estas niñas podrían beneficiarse de una terapia tan costosa como es el uso de rhGH, contrasta con la existencia de grandes sectores de la población que carecen aún de los cuidados básicos de salud. Elaboración y diseño en formato PDF por la Oficina General del Sistema de Bibliotecas y Biblioteca Central de la UNMSM Respuesta Inicial al Tratamiento con Hormona de Crecimiento en un Grupo de Once Pacientes con Síndrome de Turner. Ticona Bedía, Jesús Carlos. Derechos reservados conforme a Ley 1.1.3 Fundamentos 1.1.3.1 Marco Teórico Se entiende por ST la combinación de un cuadro fenotípico característico con la ausencia completa o parcial de un cromosoma X en todas o en algunas de las líneas celulares, en caso de que exista mosaicismo (25,26). El ST es relativamente frecuente, pues afecta alrededor de 1/2000-2.500 de los recién nacidos fenotípicamente mujeres (1,2,3,4,26). Se ha llegado a estimar que afecta aproximadamente al 3% de todas las mujeres concebidas, sin embargo, solamente uno de cada cien embriones con un cariotipo 45, XO llega a término, representando cerca del 15% de todos los fetos abortados (6). Las alteraciones del cariotipo en el ST son variables e incluyen (27,33): A. Ausencia completa de un cromosoma X (50-60%). La pérdida de un cromosoma X puede producirse por un proceso de no disyunción durante la meiosis de la gametogénesis o en las primeras divisiones mitóticas del cigoto. B. Alteraciones estructurales de un cromosoma X (20%). Pueden ser de distinto tipo: a. Deleciones mayores: pérdidas totales o parciales de los brazos cortos o largos del cromosoma X (46,XXp -, 46,XXq-). b. Isocromosomas: Resultan de la división transversal , en lugar de la longitudinal (normal) del cromosoma X, el cromosoma X resultante Elaboración y diseño en formato PDF por la Oficina General del Sistema de Bibliotecas y Biblioteca Central de la UNMSM Respuesta Inicial al Tratamiento con Hormona de Crecimiento en un Grupo de Once Pacientes con Síndrome de Turner. Ticona Bedía, Jesús Carlos. Derechos reservados conforme a Ley puede carecer de brazos largos y tener duplicados los cortos (46,X,i(Xp)), o bien carecer de brazos cortos y tener duplicados los largos (46,X,i(Xq)) c. Cromosoma X en anillo: Los extremos distales de los brazos se unen y ello conlleva la pérdida de material genético de la parte distal de los brazos del cromosoma X (46,X,r(X)). d. Deleciones menores : pérdidas submicroscópicas de material genético del cromosoma X. C. Mosaicismos (20%): Presencia de dos o más líneas celulares derivadas del mismo cigoto, y al menos en una de ellas existen alteraciones numéricas o estructurales de 46,XX/45,Xi(Xp)). un gonosoma X (por ejemplo: 46,XX/45,X ó Los mosaicismos se deben a alteraciones en la disyunción en las primeras divisiones mitóticas del cigoto. El mosaicismo puede estar generalizado o limitarse a determinados tejidos, lo que puede ser fuente de error si para el diagnóstico se toma biopsia de un tejido no afectado. Si en una línea celular se encuentra el cromosoma Y, se incrementa el riesgo de desarrollar tumores gonadales, por lo que la búsqueda de este cromosoma, que puede encontrarse sólo en forma parcial, tiene gran interés a efectos terapéuticos. La patogenia es discutida y posiblemente variada. Los estudios que relacionan el cariotipo con el fenotipo (28,29), han permitido ver que el cuadro clásico del ST se ve Elaboración y diseño en formato PDF por la Oficina General del Sistema de Bibliotecas y Biblioteca Central de la UNMSM Respuesta Inicial al Tratamiento con Hormona de Crecimiento en un Grupo de Once Pacientes con Síndrome de Turner. Ticona Bedía, Jesús Carlos. Derechos reservados conforme a Ley más frecuentemente asociado al cariotipo 46,XO. Por otro lado se han identificado y propuesto regiones y genes críticos en el cromosoma X cuya ausencia o variación correlaciona con características fenotípicas. De este modo la talla corta y anomalías esqueléticas se relacionan con genes localizados en la región pseudoautosomica del brazo corto del cromosoma X, SHOX ( short stature homeobox-contanining gene) y ZFX (zinc finger); en la falla ovárica también se mencionan genes candidatos localizados en la región distal del brazo corto del cromosoma X, como el ZFX, DFFRX ( Drosophila fat facets related X); así mismo para la mayor predisposición de desarrollar gonadoblastoma se menciona al gen TSPY ( testis-specific protein Y encoded) dentro del locus GBY ( Gonadoblastoma locus on the Y chromosome) del cromosoma X (33). Las manifestaciones clínicas del ST son muy variadas, van desde el fenotipo más severo con talla baja, disgenesia gonadal, linfedema y rasgos dismórficos característicos, a mujeres con sólo una moderada reducción de la talla final, o falla ovárica prematura (Tabla 2). La talla baja es un hallazgo casi invariable en mujeres con ST, está presente en todas con monosomía X y en más del 96% de las Turner mosaico o aquéllas con anormal estructura del cromosoma X. La talla adulta final está entre 143 y 147 en mujeres caucásicas con ST no tratadas (11,18,19). La causa de la falla del crecimiento en el ST no es del todo conocida, se piensa que sea debida a un defecto óseo primario. Los genes responsables del crecimiento, como expresamos anteriormente, se ha definido que están ubicados en la región pseudoautosomica de Xp. No hay evidencia que una deficiencia de GH sea una causa de talla baja en el ST, aunque una insensibilidad parcial a GH puede ser un factor causal (41,42,43). Elaboración y diseño en formato PDF por la Oficina General del Sistema de Bibliotecas y Biblioteca Central de la UNMSM Respuesta Inicial al Tratamiento con Hormona de Crecimiento en un Grupo de Once Pacientes con Síndrome de Turner. Ticona Bedía, Jesús Carlos. Derechos reservados conforme a Ley Tabla 1. Citogenética de 196 mujeres adultas con ST atendidas en los hospitales de Middlese y Oxford Radcliffe, Reino Unido, y su correlacion con el cariotipo (33) Cariotipo No. % 45,X 95 48 Fenotipo Fenotipo más severo. Alta incidencia de anormalidades estructurales cardíacas y renales. 46,Xi(Xq) 36 18 Anomalías estructurales infrecuentes. Riesgo incrementado de autoinmunidad, parti cularmente tiroiditis, sordera. 45,X/46,XX 21 11 Fenotipo menos severo. Incremento de la talla promedio. Pubertad espontánea y menstruaciones hasta en 40%. 46,Xr(X) 19 10 Menstruación espontánea en 33%. Anormalidades congénitas infrecuentes. Disfun - 45,X/46,XY 11 6 Riesgo incrementado de gonadoblastoma. 45,X/46,Xidic(Y) 2 1 Riesgo incrementado de gonadoblastoma. 46,XXp - 3 1.5 Fenotipo similar a la monosomía 45,X . 46,XXq- 6 3 Fenotipo variable. Otros 3 1.5 ción cognitiva en aquéllos con un cromosoma en anillo pequeño. (33)Elsheikh M, et al. Turner’s Syndrome in Adulthood. Endocrine Reviews, February 2002, 23(1):121 El diagnóstico se sospecha sobre datos clínicos y se confirma mediante estudios citogenéticas (26,27,30); comúnmente el cariotipo se realiza en linfocitos de sangre periférica, siendo diagnóstico en la mayoría de casos; en raras situaciones este cariotipo es normal en mujeres con ST mosaico, sin embargo si la clínica nos sugiere ST es necesario realizar el cariotipo en otras células nucleadas como en fibroblastos de piel (44). En la época neonatal son sugestivos de ST el linfedema de manos y pies, piel abundante en el cuello y presencia de cardiopatía congénita; en la época prepuberal lo son el retraso de crecimiento y el “fenotipo turneriano”; en la época puberal la falta de Elaboración y diseño en formato PDF por la Oficina General del Sistema de Bibliotecas y Biblioteca Central de la UNMSM Respuesta Inicial al Tratamiento con Hormona de Crecimiento en un Grupo de Once Pacientes con Síndrome de Turner. Ticona Bedía, Jesús Carlos. Derechos reservados conforme a Ley desarrollo de caracteres sexuales secundarios y ausencia de estirón estatural; finalmente en la época postpuberal nos pueden orientar la presencia de infertilidad o amenorrea Tabla 2. Características clínicas del ST Características Frecuencia (%) Talla baja 98 Falla gonadal 95 Micrognatia 60 Cúbito valgo 47 Implantación baja del pelo en nuca 42 Cuello corto 40 Arco de paladar en cúpula 38 Cuarto metacarpiano corto 37 Nevos múltiples 25 Cuello alado 25 Linfedema de manos y pies 22 Displasia nasal 13 Escoliosis 11 Deformidad de Madelung 7 (33)Elsheikh M, et al. Turner’s Syndrome in Adulthood. Endocrine Reviews, February 2002, 23(1):122 secundaria ( en las pacientes con pubertad espontánea ). El diagnóstico puede retrasarse hasta la edad adulta en cerca del 10% de casos; esto especialmente en este último grupo referido. El tratamiento actualmente recomendado durante la niñez para el retraso del crecimiento, es la administración de dosis suprafisiológicas de rhGH tempranamente y Elaboración y diseño en formato PDF por la Oficina General del Sistema de Bibliotecas y Biblioteca Central de la UNMSM Respuesta Inicial al Tratamiento con Hormona de Crecimiento en un Grupo de Once Pacientes con Síndrome de Turner. Ticona Bedía, Jesús Carlos. Derechos reservados conforme a Ley el reemplazo estrogénico alrededor de la edad normal de inicio de la pubertad. Un promedio de ganancia de 10 cm ( rango 3.9-24.8 cm) en la talla final puede obtenerse por la implementación precoz del tratamiento promotor del crecimiento (45,46,47). 1.1.3.2.1 Marco Referencial Percibimos que el diagnóstico de ST en nuestro medio suele ser tardío en un proporción importante de casos, a pesar de lo definido de los estigmas físicos, el diagnóstico se plantea muchos años después del nacimiento, en una niña que consulta por talla baja. Por otro lado y en forma similar a lo que se refiere en la literatura, la distribución de la edad en que se hace el diagnóstico es bimodal, con un pico en la edad neonatal y otro pico en la época puberal. Se refiere que aproximadamente en el 15% de las pacientes el diagnóstico se hace durante el período neonatal (27), pasada esta época la causa que motiva un estudio diagnóstico es frecuentemente el retraso progresivo del crecimiento, lo que resalta la importancia de efectuar estudios citogenéticos sistemáticos en toda niña con talla baja de etiología desconocida. Hecho el diagnóstico de ST, le toca al médico tratante enfrentar una situación delicada y cargada de gran responsabilidad, al comunicarlo a los padres Debe informarse objetivamente las características de la enfermedad, sin dramatizar se expondrán los principales problemas que pueden surgir y la forma de ir resolviéndolos. Debe, además, dejarse bien en claro que la mayoría de los casos el tratamiento es sintomático atendiendo los problemas reales y potenciales que en cada momento presenta la paciente (26,27,33). Debe saberse asimismo, que en la mayoría de los casos Elaboración y diseño en formato PDF por la Oficina General del Sistema de Bibliotecas y Biblioteca Central de la UNMSM Respuesta Inicial al Tratamiento con Hormona de Crecimiento en un Grupo de Once Pacientes con Síndrome de Turner. Ticona Bedía, Jesús Carlos. Derechos reservados conforme a Ley el enfoque terapéutico de las pacientes con ST es multidisciplinario, atendiendo en primer lugar aquellos problemas que comprometan la vida y posteriormente aquellos que afecten la calidad de vida. 1.1.4 Formulación del Problema Como ya lo comentamos el retraso del crecimiento es la principal manifestación en niñas con ST en la niñez, época prepuberal y pospuberal ; esta situación se debe entre otras posibles causas a un defecto óseo primario y a una insensibilidad parcial o total a la GH, de tal forma que lo que existe no es un déficit de GH. La experiencia internacional acumulada en el campo clínico deja claramente establecido que el tratamiento con esta hormona aumenta la velocidad de crecimiento y el pronóstico de talla final, especialmente en situaciones de inicio precoz del tratamiento y a dosis mayores que las recomendadas para los casos de déficits. En nuestro medio aún carecemos de lineamientos claros respecto al manejo de las pacientes con ST, de tal forma que en el manejo del retraso del crecimiento en estas niñas no está generalizado el uso de rhGH, debido entre otras cosas a la falta de experiencia clínica y fundamentalmente a razones de orden económico; por lo tanto las experiencias aisladas de tratamiento con rhGH en niñas con ST se verán siempre sometidas a el cuestionamiento de si la inversión hecha justifica los resultados, debido a la carencia de reportes nacionales; de igual forma interesa conocer qué factores influyen de manera positiva o negativa en la respuesta al tratamiento con rhGH en este grupo de niñas. Elaboración y diseño en formato PDF por la Oficina General del Sistema de Bibliotecas y Biblioteca Central de la UNMSM Respuesta Inicial al Tratamiento con Hormona de Crecimiento en un Grupo de Once Pacientes con Síndrome de Turner. Ticona Bedía, Jesús Carlos. Derechos reservados conforme a Ley 1.2 Hipótesis El uso de hormona de crecimiento en niñas con ST acelera su velocidad de crecimiento en forma significativa, con probable mejoría de la talla final. 1.3 Objetivos de la Investigación 1.3.1 Objetivo General Evaluar la eficacia y seguridad de la hormona de crecimiento humana de origen ADN recombinante (rhGH) durante un periodo de dos años en un grupo de pacientes con ST. 1.3.2 Objetivos Específicos - Conocer las características antropométricas ( velocidad de crecimiento, peso, talla ) basales y hasta un período de dos años de tratamiento con rhGH. - Determinar la variación de la talla adulta final proyectada ( TAFP ) en respuesta al tratamiento con rhGH. - Determinar la la ganancia estimada en la talla final ( GETF ) en respuesta al tratamiento con rhGH. - Conocer la variación de la desviación estándar de la talla ( DE ) durante el tratamiento con rhGH.. Elaboración y diseño en formato PDF por la Oficina General del Sistema de Bibliotecas y Biblioteca Central de la UNMSM Respuesta Inicial al Tratamiento con Hormona de Crecimiento en un Grupo de Once Pacientes con Síndrome de Turner. Ticona Bedía, Jesús Carlos. Derechos reservados conforme a Ley - Determinar la influencia de la edad de inicio de tratamiento en la respuesta obtenida. - Determinar la influencia de la talla diana en la respuesta al tratamiento. - Identificar las alteraciones en los ejes gonadal, tiroideo y somatotrofo basales y durante el tratamiento, según el caso. - Identificar las posibles alteraciones en la glucemia, lípidos y función hepática debidas al tratamiento con rhGH. - Describir la presentación de otros efectos colaterales durante el tratamiento con rhGH. 1.4 Evaluación del Problema 1.4.1 Viabilidad y Factibilidad del estudio Con el impulso que se adquiere en el campo de la Endocrinología Infantil desde hace aproximadamente dos años y medio en el centro hospitalario objeto de nuestro estudio, se inicia el interés por el estudio y tratamiento de patologías que anteriormente no lo “ameritaban” por la falta de datos referenciales, que sin embargo a medida que pasa el tiempo se han ido obteniendo. Es de esta forma, que todavía con las características de pioneros en nuestro medio, se inició el manejo de patologías que requieren fármacos de elevado costo; de acuerdo con las indicaciones internacionalmente aceptadas, impulsamos la inclusión cada vez mayor de niñas con ST par ser tratadas con rhGH, contando con la subvención del costo del tratamiento por la Elaboración y diseño en formato PDF por la Oficina General del Sistema de Bibliotecas y Biblioteca Central de la UNMSM Respuesta Inicial al Tratamiento con Hormona de Crecimiento en un Grupo de Once Pacientes con Síndrome de Turner. Ticona Bedía, Jesús Carlos. Derechos reservados conforme a Ley institución, lo que en principio requirió y aún requiere se superen barreras de orden especialmente económico, cultural y médico. Es en este contexto que logramos acceder a la posibilidad de ofrecer dicho tratamiento, (aunque en forma todavía limitada) y así mismo a la gran oportunidad de ganar experiencia en este campo, la evaluación de los resultados nos aportará datos útiles para futuras decisiones tanto en el campo clínico como de política hospitalaria e institucional. 1.4.2 Utilidad de los resultados El estudio de la eficacia de la rhGH en niñas con ST en nuestro medio, permitirá determinar algunos factores y variables que deberán ser tomados en cuenta en el momento de definir qué grupo de niñas con esta cromosomopatía se beneficiarán preferentemente del tratamiento. Por otro lado hasta donde conocemos, este es uno de los primeros estudios nacionales que pretende reportar una experiencia de este tipo. 1.5 Justificación e Importancia del Problema 1.5.1 Justificación legal A nivel local, por la ratificación de la inclusión de la rhGH en el “Petitorio Farmacológico” de EsSalud” por resolución de Gerencia General N°610-GGEsSALUD-2000. Aprobación del tratamiento por el Comité Farmacológico y aprobación del estudio por la Oficina de Capacitación e Investigación del hospital. Elaboración y diseño en formato PDF por la Oficina General del Sistema de Bibliotecas y Biblioteca Central de la UNMSM Respuesta Inicial al Tratamiento con Hormona de Crecimiento en un Grupo de Once Pacientes con Síndrome de Turner. Ticona Bedía, Jesús Carlos. Derechos reservados conforme a Ley A nivel internacional la aprobación para el uso de rhGH en niñas con ST por organismos como la FDA, Academia Americana de Pediatría y otros organismos. 1.5.2 Justificación Teórico-Científico Si bien el déficit de GH no es una característica en las niñas con ST, el tratamiento con rhGH es una práctica aceptada por la utilidad probada en acelerar la velocidad de crecimiento y mejorar el pronóstico de talla final. Elaboración y diseño en formato PDF por la Oficina General del Sistema de Bibliotecas y Biblioteca Central de la UNMSM