157 Profilaxis y tratamiento de la hepatitis B en el trasplante hepático

Virus hepatotropos - Ponencia
Profilaxis y tratamiento de la hepatitis B
en el trasplante hepático
Martín Prieto Castillo
Servicio de Medicina Digestiva
Hospital Universitario La Fe, Valencia
INTRODUCCIÓN
to eficaces para los pacientes que desarrollan resistencia a lamivudina antes del trasplante hepático (4).
Hasta hace unos años, la cirrosis secundaria a infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB) era
considerada una indicación controvertida de trasplante hepático (TH). La supervivencia postrasplante en estos pacientes era solamente del 50%, notablemente inferior a la de otras indicaciones de TH (1). El exceso
de mortalidad se debía a una tasa muy alta de pérdida
del injerto por hepatitis B recurrente al no existir fármacos efectivos en la prevención de la recidiva de la
infección VHB post-TH (1, 2). En los últimos años, sin
embargo, se ha producido un cambio de actitud en relación con esta indicación, gracias a la disponibilidad
de fármacos muy efectivos tanto en la profilaxis como
en el tratamiento de la hepatitis B post-TH (3-5). De
hecho, actualmente, la supervivencia post-TH de los
pacientes trasplantados por cirrosis VHB es excelente.
En un estudio reciente, los resultados del TH en 206
pacientes con cirrosis VHB, que recibieron una profilaxis adecuada postrasplante, fueron similares a los de
otras indicaciones. La tasa de supervivencia a 1, 5 y 10
años fue del 91%, 81% y 73%, respectivamente (6). La
supervivencia fue inferior en los sujetos con carcinoma hepatocelular asociado (6). Hoy en día, el debate
ya no se plantea en los términos de si estos pacientes
deben o no ser trasplantados, sino en cuál es el manejo más apropiado antes y después del TH. En particular, los retos para el futuro consisten en encontrar pautas de profilaxis de la hepatitis B recurrente post-TH
más coste-efectivas, optimizar el uso de la lamivudina
pre-TH y desarrollar pautas de profilaxis y tratamien-
FACTORES DE RIESGO DE
RECIDIVA DE LA INFECCIÓN
VHB POST-TH
Nuestro conocimiento sobre los factores que predicen el riesgo de recidiva de la infección VHB después
del TH deriva de estudios realizados cuando no se disponía de fármacos para prevenir la reinfección del injerto por el VHB (7). El grado de replicación del VHB
en el momento del TH y el tipo de proceso (agudo o
crónico) son las variables de mayor importancia en la
predicción de la recidiva de la infección VHB post-TH.
En ausencia de profilaxis, los pacientes con replicación
viral activa en el momento del TH (definida como positividad del ADN-VHB sérico mediante técnicas cuantitativas convencionales) y los pacientes con cirrosis
son los que tienen mayor riesgo de recidiva de la infección VHB. En un estudio multicéntrico europeo (7),
la tasa de reinfección VHB en los pacientes con cirrosis, a los que no se administraba profilaxis alguna, fue
del 67%, con independencia del estado replicativo VHB
pre-TH. La tasa de reinfección más alta -del 83%- se
observó en los pacientes con replicación viral activa en
el momento del TH. Los pacientes con coinfección por
el virus delta y con insuficiencia hepática aguda grave
(IHAG) tenían el riesgo más bajo de reinfección, 32%
y 17%, respectivamente. El menor riesgo en los sujetos coinfectados por el virus delta se explica por la acción inhibitoria de este virus sobre la síntesis del VHB.
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Por otro lado, el riesgo tan bajo de reinfección de los
pacientes trasplantados por IHAG está en relación con
la necrosis hepatocitaria masiva característica de la
IHAG, que elimina la mayor parte de las partículas infecciosas. En un estudio preliminar reciente, se ha relacionado el genotipo D del VHB con una tasa más alta de reinfección post-TH (8).
PROFILAXIS INFECCIÓN VHB
POST-TH
La profilaxis de la infección VHB post-TH se basa sobre todo en dos fármacos: la gammaglobulina hiperinmune antihepatitis B y la lamivudina.
Monoprofilaxis con gammaglobulina
hiperinmune (GGHI)
La administración de gammaglobulina hiperinmune policlonal frente al VHB constituye un método muy
efectivo en la prevención de la reinfección del injerto
por el VHB (9) (Figura 1) (Diapositiva 5). Hasta la
aparición de lamivudina, la administración aislada de
dosis altas de GGHI era considerado el método están-
Figura 1
dar para prevenir la reinfección del injerto por el VHB.
El mecanismo por el que la GGHI protege al nuevo hígado de la reinfección VHB no es del todo conocido,
aunque se cree que actúa neutralizando el HBsAg que
recubre los viriones circulantes evitando, de esta forma, la entrada del virus en los hepatocitos o la diseminación horizontal a nivel hepático.
Existen dos presentaciones de la GGHI antihepatitis B, una para administración por vía intramuscular y
otra de uso exclusivo por vía intravenosa, que permite la administración de dosis altas. Aunque no existe
una pauta universalmente aceptada, está bien establecido que, para ser eficaz, la GGHI debe administrarse
durante periodos prolongados (>1 año). Así, la retirada de ésta en los primeros 3-6 meses post-TH se acompaña de una tasa de reinfección del injerto muy similar a la de los sujetos a los que no se administra ningún tipo de profilaxis, si bien, la reinfección aparece
más tardíamente (7).
Las pautas de administración de GGHI son variables entre centros. La más extendida consiste en la administración de dosis altas (5000-10000 U) por vía intravenosa durante la fase anhepática y diariamente durante la primera semana postrasplante (7, 9, 10). A partir del primer mes y una vez estabilizados los niveles
de anti-HBs a conseguir, algunos grupos optan por la
administración de una dosis fija mensual de GGHI intravenosa o intramuscular, mientras que otros establecen la frecuencia de administración según los títulos
de anti-HBs predosis, intentando mantener los niveles
>100 mUI/mL, considerados protectores durante el primer año post-TH. A partir del primer año, es probable
que títulos <100 mUI/mL sean suficientes para prevenir la reinfección del injerto, pero apenas existen datos al respecto.
Cuando se utiliza como único fármaco en la prevención de la recidiva de la infección VHB post-TH,
la GGHI debe mantenerse probablemente de forma
indefinida en la gran mayoría de los casos. En un estudio reciente, sin embargo, Sánchez-Fueyo y cols.
mostraron que, en pacientes seleccionados, es posible retirar la GGHI a largo plazo, asociando vacunación frente al VHB (11). En dicho estudio, diecisiete pacientes con infección VHB pre-trasplante fueron
tratados con GGHI (dosis altas por vía iv el primer
mes y, posteriormente, dosis bajas por vía im) durante
una media de 24 meses (límites: 18-67 meses) postTH. Tras la interrupción de la GGHI, se administró
vacuna anti-hepatitis B a los pacientes (dosis doble 40 mg- a los 0, 1 y 6 meses), obteniéndose seroconversión a anti-HBs en el 82% de los casos (en 6 tras
las primeras 3 dosis y en 8 tras una segunda tanda de
vacunación con la misma pauta). Aunque estos resultados son interesantes, la mayoría de los pacien-
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Virus hepatotropos - Ponencia
tes formaban parte de un grupo con bajo riesgo de recidiva de la infección por el VHB (incluyendo 6 fulminantes, 3 coinfectados por el virus delta y 3 trasplantados antes de 1992 y, por tanto, presumiblemente
tratados con bajas dosis de GGHI por vía im.). Un estudio posterior no ha confirmado la eficacia de la vacunación antihepatitis B (12). En cualquier caso, se
requieren más estudios y mayor tiempo de seguimiento para confirmar la eficacia de esta alternativa
terapéutica. Entre tanto, los posibles beneficios de la
retirada de la GGHI deben sopesarse frente al riesgo
de que aparezca reinfección del injerto si se suspende este fármaco (13). Un enfoque intermedio, menos
arriesgado y, al parecer, eficaz es la substitución de
la GGHI por lamivudina a largo plazo (14, 15).
El uso de GGHI anti-hepatitis B tiene una serie de
limitaciones. En primer lugar, debe destacarse su alto coste, sobre todo cuando se utilizan pautas basadas
en la administración a largo plazo o por tiempo indefinido de dosis altas de GGHI por vía intravenosa. En
segundo lugar, la necesidad de administración por vía
parenteral es molesto para el paciente. En tercer lugar, aunque el perfil de seguridad y tolerabilidad de
la GGHI es, en general, muy bueno, se han descrito
algunos efectos secundarios de intensidad leve a moderada (9). Como ocurre con la administración de otras
inmunoglobulinas, pueden aparecer reacciones de hipersensibilidad y de anafilaxia, sobre todo en pacientes con deficiencia de IgA, aunque, afortunadamente,
son raras. Por otro lado, cabría esperar signos clínicos de enfermedad por inmunocomplejos (IC) en los
receptores de TH durante los primeros días del
postoperatorio, cuando la GGHI administrada precipita grandes cantidades de HBsAg circulante. Sorprendentemente, la tolerabilidad de la GGHI es muy
buena, si bien es cierto que no existen estudios prospectivos valorando la existencia de síntomas y datos
de laboratorio (inmunocomplejos circulantes, niveles
séricos de complemento) de enfermedad por IC. Existen, no obstante, signos indirectos, como la aparición
relativamente frecuente de artralgias, mialgias, rash
cutáneo e incluso síntomas neurológicos (afectación
del sistema nervioso central), acompañados ocasionalmente por náuseas, que son fácilmente controlados
con antihistamínicos, corticoides y analgésicos. Algunos pacientes refieren dolor en la región lumbar. El
riesgo potencial de transmisión de agentes infeccio-
sos es muy bajo. Paradójicamente, en Francia, la utilización de GGHI preparada antes de 1990 (antes de
la introducción de pruebas de laboratorio para descartar infección por el VHC en los hemoderivados),
se asoció con una tasa de infección VHC más baja que
con las gammaglobulinas obtenidas a partir de 1990,
después de la introducción del cribado de los hemoderivados para descartar infección por el VHC (16).
En cuarto lugar, la administración de GGHI fracasa en el 10-30% de los casos, estando este hecho asociado, con frecuencia, a la aparición de mutaciones de
escape en la región del gen S, que les permite escapar
al efecto neutralizante de los anticuerpos anti-HBs (17).
Estos cambios ocurren fundamentalmente en una pequeña región de la proteína de la envoltura, denominada determinante “a” de la proteína de superficie, entre los aminoácidos 121 y 149. La aparición de estas
mutaciones está en relación con la duración del tratamiento, siendo más frecuentes a partir del 6º mes postTH. En ocasiones, las mutaciones pueden pasar
desapercibidas debido a las limitaciones de las técnicas de detección disponibles en la actualidad. En la
mayoría de los casos, sin embargo, el HBsAg vuelve
a detectarse en suero, generalmente acompañado de
niveles altos de ADN-VHB y de disfunción del
injerto. La retirada de la GGHI se acompaña habitualmente de la substitución de las cepas mutantes por la
población salvaje. No existe consenso todavía sobre la
conveniencia de retirar la GGHI cuando aparecen las
mutaciones. Sin embargo, la mayoría de los clínicos
suelen retirar la GGHI, al menos de forma temporal, e
iniciar tratamiento con lamivudina. Se han descrito
casos de recidiva de la infección por VHB sin mutaciones en la proteína de la envoltura (17). En estos diversos factores, tales como la frecuencia de administración y la dosis de la GGHI, el nivel de replicación
pre-trasplante, y el tipo o cantidad de inmunosupresión
parecen desempeñar un papel relevante. Finalmente, la
administración de GGHI no suele ser suficiente para
prevenir la recidiva de la hepatitis B en la mayoría de
los pacientes con replicación viral activa en el momento
del TH. Sin embargo, McGory y cols. han mostrado en
un estudio reciente que la administración de dosis de
GGHI lo suficientemente altas para mantener los niveles >500 mUI/mL en el posoperatorio inicial y a largo
plazo pueden evitar la reinfección del injerto por el VHB
en este subgrupo de pacientes (18).
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Monoprofilaxis con lamivudina
La lamivudina es un analógo nucleósido de administración oral con una potente acción inhibitoria sobre la síntesis de ADN-VHB. En virtud de esta propiedad, este fármaco ha sido utilizado a diferentes niveles en el TH.
Reducción de la carga viral en candidatos
a TH
La introducción de la lamivudina ha provocado un
cambio importantísimo en las posibilidades de trasplante en el grupo de pacientes con replicación viral
activa (ADN-VHB positivo por técnicas cuantitativas
convencionales) en el momento de la evaluación pretrasplante (19). Hasta hace pocos años, la presencia de
replicación viral activa en los sujetos con cirrosis VHB
era considerada una contraindicación absoluta al TH
en la gran mayoría de los centros. En la actualidad, sin
embargo, la administración de este fármaco permite
negativizar el ADN-VHB sérico, posibilitando la inclusión del paciente en lista de espera de TH en una
fase no virémica.
Prevención de la recidiva de la infección
VHB post-TH
En la profilaxis de la infección VHB post-TH, la
lamivudina posee una serie de ventajas respecto a la
GGHI: administración por vía oral, menor coste y
mejor tolerancia. En varios estudios ha sido utilizada como único fármaco para prevenir la recidiva de
la infección VHB post-TH, iniciándola unos meses
antes del trasplante y prosiguiendo su administración
postrasplante (20-23). Sin embargo, esta estrategia
parece insuficiente para prevenir la reinfección VHB,
sobre todo en aquellos pacientes con replicación viral activa antes de iniciar el tratamiento con lamivudina (Figura 2) (Diapositiva 10). En un estudio reciente, la utilización de lamivudina pre y post-TH,
como único fármaco para prevenir la reinfección
VHB, fracasó en el 40% de los pacientes debido a la
aparición de cepas resistentes al fármaco (véase más
adelante en tratamiento) (22). La tasa de recidiva de
reinfección VHB post-TH estuvo en relación con el
nivel de replicación viral antes de iniciar el tratamiento con lamivudina: el 11% en pacientes con
ADN-VHB negativo, el 46% en aquellos con ADN-
Figura 2
VHB <10 pg/mL y el 82% en los que tenían un nivel sérico de ADN-VHB ≥ 10 pg/mL (22). De forma
análoga, Mutimer y cols. (24) han señalado que el
desarrollo de cepas resistentes post-TH está en relación con los niveles de viremia VHB en el momento de iniciar el tratamiento, siendo más frecuentes en
pacientes con niveles de viremia altos.
Mejoría de la función hepática
Además de la respuesta virológica, la administración de lamivudina puede inducir mejoría clínica y analítica en los pacientes con cirrosis descompensada, por lo que se ha utilizado en ocasiones con
la esperanza de retrasar o obviar la necesidad de un
trasplante (Figura 3) (Diapositiva 11). En un estudio (25), 23 de 35 (66%) pacientes con cirrosis VHB
descompensada, que habían recibido lamivudina durante más de seis meses, experimentaron una mejoría de la función hepática, definida como una reducción de más de dos puntos en la clasificación de
Child-Pugh. Sin embargo, 7 pacientes requirieron
la realización de un trasplante hepático y cinco pacientes fallecieron durante los primeros 6 meses de
tratamiento. De los sujetos que respondieron inicialmente, 2 fallecieron posteriormente (1 por carcinoma hepatocelular y otro por peritonitis bacteriana espontánea) y 3 desarrollaron resistencia a lamivudina. En otro estudio (26), 14 de 23 (61%) pacientes con cirrosis VHB descompensada (ChildPugh ≥ 10) tuvieron una mejoría de más de 3 puntos en la puntuación de Child-Pugh. En comparación con controles históricos, los pacientes tratados
160
Virus hepatotropos - Ponencia
Gammaglobulina hiperinmune asociada
a lamivudina
Figura 3
con lamivudina requirieron con menos frecuencia
trasplante hepático (35% vs. 74%, p=0,04). En un
tercer estudio(27), la administración de lamivudina
no redujo la supervivencia libre de trasplante, si bien
se asoció con mejoría de la función hepática en un
subgrupo de pacientes.
Globalmente, la mayor parte de los estudios anteriores muestran que la administración de lamivudina puede mejorar o estabilizar la función hepática y, en ocasiones, aumentar la supervivencia libre
de trasplante. Sin embargo, la mejoría puede tardar
3-6 meses en manifestarse. Por tanto, la administración de lamivudina puede no retrasar la evolución de la enfermedad o evitar la necesidad del trasplante en los pacientes a los que se administra el
fármaco en una fase muy tardía. El hecho de que el
efecto beneficioso del fármaco tome cierto tiempo
orienta a favor de iniciar el fármaco lo antes posible; sin embargo, el riesgo de aparición de resistencias aumenta con el tiempo de tratamiento. En
base a los limitados datos disponibles, parece que
la enfermedad hepática permanece relativamente
estable en los pacientes que desarrollan resistencia
a lamivudina. Sin embargo, el seguimiento es, en
general, corto y, además, se han descrito casos con
insuficiencia hepática rápidamente progresiva. Además, es posible que la selección de cepas resistentes a lamivudina aumente el riesgo de reinfección
VHB post-TH. Así pues, el tiempo óptimo de iniciar lamivudina en los pacientes con hepatitis B, en
espera de trasplante hepático, no está claro en la actualidad.
Lamivudina y GGHI tienen mecanismos de acción
y perfiles de resistencia diferentes por lo que, en teoría, la profilaxis combinada con GGHI y lamivudina
debería ser más eficaz que cada fármaco aisladamente. De hecho, en la actualidad la administración combinada de GGHI y lamivudina constituye la pauta profiláctica más prometedora para prevenir la reinfección
VHB post-TH. En primer lugar, permite reducir de forma importante la dosis de GGHI a administrar y, por
lo tanto, el coste de la estrategia profiláctica. Además,
la utilización combinada de estos dos fármacos reduce la tasa de aparición de mutaciones, frecuentes con
cada fármaco por separado. Por un lado, la utilización
de lamivudina reduce la posibilidad de saturación de
la GGHI por una carga viral alta, disminuyendo, así,
la presión para seleccionar mutantes frente a la GGHI.
Además, la GGHI se fija a las partículas víricas, reduciendo el substrato disponible para lamivudina lo que,
en teoría, reduce el riesgo de aparición de mutantes
YMDD. En la práctica, la utilización combinada de lamivudina y GGHI a dosis bajas ha resultado ser muy
eficaz en prevenir la reinfección VHB post-TH, con
tasas de reinfección <10% en la mayoría de los estudios (28-33) (Figuras 4 y 5) (Diapositivas 12 y 13). Todavía existen aspectos por establecer, por ejemplo, la
dosis óptima de GGHI o el tiempo que este fármaco
debe administrarse (indefinidamente frente a periodos
cortos como 1-6 meses). Por otro lado, no está claro
que la pauta de GGHI a dosis bajas más lamivudina
sea eficaz en pacientes que han desarrollado resisten-
Figura 4
161
Figura 5
cia a lamivudina antes del TH. De hecho, en dos estudios recientes(32, 33), los únicos casos de hepatitis B
recurrente fueron en sujetos con resistencia a lamivudina pre-TH.
Profilaxis de la hepatitis B recurrente
post-TH en pacientes con resistencia a
lamivudina antes del trasplante
hepático
La utilización cada vez más frecuente de lamivudina en pacientes con hepatitis crónica B y, en especial, en individuos en lista de espera de TH, va a condicionar un aumento de los receptores con resistencia
a lamivudina antes del TH. Apenas existen datos sobre la eficacia de las pautas profilácticas habituales en
los pacientes que han desarrollado resistencia a lamivudina (Figura 6) (Diapositiva 14). Es posible que la
profilaxis de estos pacientes deba incluir la adminis-
Figura 6
tración de GGHI intravenosa a dosis altas de forma indefinida. En un caso clínico descrito recientemente, la
administración de dosis altas de GGHI por vía iv, manteniendo la administración de lamivudina, fue capaz
de prevenir la reinfección VHB post-TH, siendo el seguimiento de 32 meses post-TH (34). Otros estudios
han demostrado que la recidiva no es invariable, si bien,
el número de casos ha sido pequeño y el tiempo de seguimiento muy limitado (27, 28, 35). En dos estudios
recientes, sin embargo, 5 pacientes con resistencia a
lamivudina pre-TH desarrollaron hepatitis B recurrente
poco después del TH a pesar de la profilaxis combinada de GGHI con lamivudina (32, 33). Alternativamente, estos individuos pueden beneficiarse de la administración de los nuevos fármacos antivirales, como
adefovir o entecavir, entre otros. En este sentido, existen ya algunos datos preliminares sobre la eficacia de
adefovir en pacientes con resistencia previa a lamivudina (36). En cualquier caso, se necesitan estudios que
definan la tasa de hepatitis B recurrente en sujetos con
resistencia a lamivudina pre-TH y la pauta profiláctica post-TH más óptima en estos pacientes.
TRATAMIENTO DE LA
HEPATITIS B POSTTRASPLANTE HEPÁTICO
Los receptores de TH con hepatitis B recurrente representan un grupo heterogéneo en base a su situación
clínica y a la historia de exposición previa a fármacos
antivirales como lamivudina y famciclovir. El estado
clínico en el momento de iniciar el tratamiento puede
influir en la seguridad y tolerabilidad al mismo, mientras que la historia de exposición previa a fármacos tiene un impacto importante sobre la eficacia del tratamiento. Además, el tratamiento farmacológico de la
hepatitis B postrasplante suele ser más difícil que en
los sujetos inmunocompetentes por dos hechos: el alto nivel de replicación viral que presentan estos pacientes y el tratamiento inmunosupresor asociado (5).
En los últimos años, las opciones terapéuticas para
los receptores de TH con hepatitis B recurrente o de novo han aumentado. En estos pacientes, los clínicos han
administrado por lo general los fármacos de una forma
secuencial, utilizando los nuevos fármacos tan pronto
como han ido apareciendo en unos pacientes con riesgo alto de pérdida del injerto por hepatitis B rápida-
162
Virus hepatotropos - Ponencia
mente progresiva. A medida que el número de fármacos ha aumentado, también lo ha hecho el número de
cepas resistentes a estos fármacos. En los pacientes con
exposición previa y aparición de resistencias a famciclovir o lamivudina, las opciones son más limitadas.
Interferón alfa (IFN)
En contraste con los numerosos estudios disponibles en los sujetos inmunocompetentes, apenas existe
experiencia con el uso del IFN en el tratamiento de la
hepatitis B post-trasplante, el cual se ha utilizado tanto en el tratamiento de la hepatitis B producida por cepas salvajes (37) como en los sujetos con resistencia a
la lamivudina (38). El tratamiento con interferón parece razonablemente bien tolerado si la enfermedad
hepática está compensada y, en estudios no controlados, tiene cierta eficacia. En una serie de 14 pacientes
con hepatitis B recurrente que no habían recibido profilaxis, la administración de interferón redujo los niveles séricos de ADN-VHB e indujo la negativización
del ADN-VHB (por técnicas convencionales) en 4 pacientes; dos pacientes negativizaron en HBeAg y 2 el
HbsAg (37). No existen datos sobre la eficacia y seguridad del interferón pegilado en la hepatitis B postTH. La administración de IFN se ha asociado, debido
a su capacidad inmunoestimulante, con un riesgo teórico de desarrollo de rechazo agudo y crónico, si bien
la magnitud de este riesgo parece ser baja.
La aparición de los análogos de nucleósidos ha supuesto un cambio importante en el tratamiento de la
hepatitis B post-trasplante (ver más adelante). En este
sentido, el papel del interferón, utilizado como único
fármaco, parece bastante limitado. No obstante, y a la
vista de la tasa elevada de desarrollo de resistencias
cuando estos fármacos se utilizan aisladamente, es posible que la combinación de IFN-análogos de nucleósidos se convierta en una posible alternativa en el futuro. De hecho, el interferón se ha utilizado con éxito
como terapia de rescate en asociación con lamivudina
en pacientes con hepatitis B que habían desarrollado
resistencia a lamivudina (38).
Análogos de nucleósidos
Los análogos de nucleósidos representan, hoy en
día, los fármacos más prometedores en el tratamiento
de la hepatitis B post-trasplante. Estos fármacos poseen una serie de ventajas frente al interferón como la
administración por vía oral, ausencia de efectos sobre
el sistema inmunitario, su potente efecto antiviral y escasos efectos secundarios.
Ganciclovir
Fue el primer análogo nucleósido utilizado en el
tratamiento de la hepatitis B postrasplante. Su potencia inhibidora del VHB es menor que la de la lamivudina. Se ha utilizado a dosis de 5 mg/Kg peso dos veces al día, por vía iv, durante periodos variables de
tiempo, entre 3 y 12 meses. Ganciclovir ha demostrado cierta eficacia en el tratamiento de la hepatitis B
post-TH (39, 40). Su principal efecto secundario es la
neutropenia. Las principales limitaciones del ganciclovir son su modesta potencia antiviral y, sobre todo,
la necesidad de administrarlo por vía parenteral, lo que
limita su utilidad a largo plazo (40). La formulación
intravenosa tiene actividad también frente a las cepas
resistentes a lamivudina, habiéndose utilizado como
terapia de rescate en estos casos (41). La formulación
oral de ganciclovir, recientemente introducida, tiene
una biodisponibilidad muy baja, por lo que es muy poco probable que tenga alguna utilidad en el tratamiento de la hepatitis B postrasplante.
Famciclovir
Famciclovir, forma oral del penciclovir, es un análogo nucleósido que inhibe la ADN-polimerasa. Este
fármaco suprime la replicación del VHB con menos
rapidez y potencia que la lamivudina, por lo que la seroconversión del HBeAg es menos frecuente (42). Se
ha descrito la aparición de resistencias, que se asocian
con mutaciones localizadas cerca de la región YMDD,
similares a las que se desarrollan con el tratamiento
prolongado con lamivudina. Esto explica la frecuente
existencia de resistencia cruzadas entre la lamivudina
y el famciclovir. La dosis habitual de famciclovir es
500 mg vo cada 8 horas, requiriéndose ajuste en el caso de insuficiencia renal. Los escasos estudios utilizando famciclovir en monoterapia han dado, en general, unos resultados bastante modestos con tasas de negativización del ADN-VHB en el 20-40% de los casos
(43-46) (Figura 7) (Diapositiva 17). Por ello, el único
papel de famciclovir en el futuro puede que sea en combinación con otros agentes antivirales.
163
Figura 7
Lamivudina
Lamivudina es el más interesante de los análogos
de nucleósidos disponibles actualmente en el tratamiento de la hepatitis B post-TH (47, 48). Este fármaco ha sido utilizado con éxito en el tratamiento de
hepatitis B post-TH en diferentes situaciones: receptores que no habían recibido profilaxis, pacientes con
hepatitis B de novo, sujetos en los que la profilaxis
con GGHI ha fracasado, y pacientes que no responden o desarrollan resistencia a famciclovir (27, 46,
48-53) (Figura 8) (Diapositiva 18). Lamivudina ha
sido utilizada también con éxito en sujetos con he-
Figura 8
patitis colestásica fibrosante (54). El estudio con mayor número de pacientes es uno multicéntrico, realizado en los EE. UU en el que a 52 pacientes con hepatitis B post-TH se les administró lamivudina (100
mg/día) durante 1 año con los siguientes resultados:
negativización del ADN-VHB sérico en el 60% de
los casos, negativización del HBeAg en el 30% y
desaparición del HBsAg en el 5% de los pacientes.
Las transaminasas se normalizaron en el 70% de los
casos (48). En los pacientes con respuesta virológica
(negativización del ADN-VHB sérico por técnicas
cuantitativas convencionales), se observó una mejoría de la actividad inflamatoria en la biopsia hepática realizada al cabo de 1 año de tratamiento. El ADNVHB sérico reapareció en 27% de los pacientes, tras
una mediana de 32 semanas de tratamiento con lamivudina, estando en relación con el desarrollo de
mutaciones YMDD en todos los casos. El porcentaje de pacientes con repositivización del ADN-VHB
no fue diferente entre los pacientes que eran HBeAg
positivos pre-tratamiento (29%) y los que eran HBeAg negativo (40%). La repositivización del ADNVHB se asoció con deterioro clínico de la enfermedad hepática en el 36% de los casos.
Otros estudios han confirmado esta alta tasa de respuesta virológica inicial a lamivudina con un 70-100%
de los pacientes con niveles de ADN-VHB indetectables a los pocos meses de iniciar el fármaco (27, 46,
49-53). Los niveles de transaminasas y los índices de
función hepática mejoran en general. El tratamiento es
bien tolerado incluso en sujetos con enfermedad hepática descompensada. En la hepatitis B de novo se
han descrito tasas de negativización del HBeAg y del
HBsAg superiores a las observadas en la hepatitis B
recurrente, sobre todo si el tratamiento se instaura precozmente (55).
La principal limitación al tratamiento prolongado
con lamivudina es la aparición de variantes del VHB
que son resistentes a la actividad del fármaco (Figura 8)
(Diapositiva 18). Aparecen en el 10-27% (mediana
25%) de los receptores de TH tratados durante 11-18
meses (46, 48, 52) y en el 13-65% (mediana 45%) de
los tratados durante 21-36 meses (27, 51, 53). Las resistencias pueden aparecer tan pronto como 4 meses
después del inicio del tratamiento pero, en la mayoría
de los estudios, aparecen a una media de 8-15 meses
de iniciar el fármaco. Genotípicamente, las resistencias están en relación con el desarrollo de mutaciones
dentro o cerca de la secuencia YMDD (secuencia de
aminoácidos tirosina-metionina-aspartato-aspartato)
del gen que codifica la polimerasa del VHB. Estas mutaciones confieren resistencia a lamivudina in vitro.
164
Virus hepatotropos - Ponencia
Cuando se suspende la lamivudina, el virus wild-type
reaparece como la población dominante (56). El retratamiento con lamivudina después de un periodo sin
administrarla es efectivo en controlar temporalmente
la replicación del VHB; sin embargo, las cepas mutantes reaparecen de nuevo a una velocidad acelerada
(56). En los pacientes tratados secuencialmente con
famciclovir y lamivudina, las cepas resistentes al primero son sensibles inicialmente a la lamivudina. Sin
embargo, el desarrollo de resistencia a la lamivudina
es más rápido y en mayor proporción en los pacientes
en los que la lamivudina ha sido administrada como
segundo fármaco en comparación a cuando se utiliza
como primer fármaco (46, 57, 58). La presencia de la
mutación L528M en pacientes tratados previamente
con famciclovir es un factor de riesgo de desarrollo de
resistencia cuando se administra lamivudina (58).
Desde un punto de vista clínico, el desarrollo de
mutaciones YMDD se caracteriza por la repositivización del ADN-VHB sérico que se acompaña típicamente de un aumento moderado de las transaminasas,
si bien, el nivel alcanzado suele ser inferior a los niveles pretratamiento. A corto plazo, la mayoría de los
sujetos parecen estar clínicamente compensados (48).
Sin embargo, hasta el 15% de los pacientes experimentan un aumento rápido de la ALT, alcanzando valores >500 UI/mL, con o sin síntomas adicionales de
descompensación (59). Se han descrito algunos casos
de deterioro agudo y fallecimientos relacionados con
la aparición de mutaciones YMDD (57). El tiempo de
aparición y patrón clínico es el mismo tanto si la lamivudina se utiliza en profilaxis como si se utiliza en
el tratamiento. El manejo óptimo de los pacientes que
desarrollan resistencia a la lamivudina no está bien definido. En principio, se puede mantener el fármaco,
pues su aparición no suele acompañarse de deterioro
clínico o histológico en la mayoría de los pacientes.
Sin embargo, si la situación clínica empeora, debe suspenderse la lamivudina o combinar ésta con otro agente antiviral como adefovir (preferentemente) o con interferón alfa (59).
Adefovir
Es un análogo nucleótido con actividad tanto a las
cepas salvajes del VHB como a las resistentes a la lamivudina. La dosis habitual es 10 mg/día por vía oral,
requiriéndose ajuste si existe insuficiencia renal. Su
principal efecto secundario es un aumento de la creatinina sérica. Hasta el momento no se han descrito mutaciones ni resistencia fenotípica asociados a este fármaco en tratamientos de hasta 48 semanas. Se han descrito casos clínicos aislados en los que la administración de este fármaco en pacientes con resistencia a la
lamivudina se acompañó de una reducción significativa de los niveles séricos de ADN-VHB y de una mejoría de la situación clínica y de los niveles de transaminasas (60-62) (Figura 9) (Diapositiva 22). No existen estudios que valoren la eficacia y la seguridad de
adefovir a largo plazo.
Figura 9
CONCLUSIONES
En la actualidad, disponemos de varios fármacos
en el tratamiento de la hepatitis B post-TH y es de esperar que el número aumente en los próximos años.
Aunque el interferón y la lamivudina son los únicos
fármacos aprobados en el tratamiento de la hepatitis
B, otros fármacos como famciclovir, ganciclovir y adefovir han sido utilizados con un éxito variable. Los fármacos de administración oral han suplantado en gran
parte al interferón, el cual, sin embargo, puede tener
todavía algún papel como terapia de rescate en los sujetos con infección VHB multirresistente.
La aparición de resistencias constituye la limitación
principal a la utilización de los análogos de nucleósidos en los receptores de TH. La tendencia de que una
mutación lleve a la aparición más rápida de nuevas mutaciones, cuando se añade un segundo fármaco, es un
hecho bien reconocido en el campo del virus de la in-
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munodeficiencia humana y va en contra de la utilización secuencial de fármacos en estos pacientes. La utilización de la terapia de combinación desde el principio ha estado limitada por la falta de fármacos disponibles en el pasado, pero esta situación posiblemente
cambiará en el futuro a medida que se aprueben más
fármacos en el tratamiento de la hepatitis B. La utilización de una terapia de combinación apropiada probablemente reducirá el riesgo de aparición de resistencias y es, probablemente, el camino a seguir en el
futuro en los receptores con hepatitis B recurrente.
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