ENFERMEDADES NEOPLÁSICAS
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XVII ENFERMEDADES NEOPLÁSICAS 1. INTRODUCCIÓN 2. METÁSTASIS OCULARES 2.1. 2.2. 2.3. 2.4. 2.5. 2.6. 2.7. 2.8. Conjuntiva Iris y cuerpo ciliar Coroides Retina Vítreo Papila del nervio óptico Órbita Párpados 3. LINFOMA NO HODGKIN 4. SÍNDROMES PARANEOPLÁSICOS 5. EFECTOS SECUNDARIOS DE LA TERAPIA ANTINEOPLÁSICA CAPÍTULO XVII MANIFESTACIONES OCULARES DE LAS ENFERMEDADES NEOPLÁSICAS Carmela Capeáns Tomé, Antonio Piñeiro Ces 1. INTRODUCCIÓN Los pacientes con cáncer pueden sufrir un gran número de alteraciones en el sistema visual secundarias a su enfermedad. Así, pueden experimentar síntomas oculares y/u orbitarios por infiltración neoplásica directa o bien por compresión de los tejidos oculares. En otros casos se generan síntomas y signos producidos por la enfermedad autoinmune inducida por el cáncer. Además, estos pacientes sufren a menudo los efectos colaterales asociados a la radiación y a los fármacos citotóxicos empleados en el tratamiento de la neoplasia. Estos cuadros clínicos deben ser conocidos por el oftalmólogo con el fin de sospechar la presencia de un tumor si éste no había sido diagnosticado, e instaurar el tratamiento más adecuado en cada caso. Los tumores metastásicos en el ojo constituyen la enfermedad maligna ocular más frecuente (más frecuente que los tumores malignos oculares primarios: el melanoma de la úvea en el adulto y el retinoblastoma en la infancia). Los tumores primarios que con mayor frecuencia producen metástasis en el globo ocular son el cáncer de pulmón y el cáncer de mama. A pesar de la alta incidencia de metástasis oculares en enfermos cancerosos, se sabe que en muchos de ellos no llegan a ser diagnosticadas debido al estado de deterioro que padecen. Los síndromes paraneoplásicos constituyen la causa menos frecuente de daño ocular producido por un cáncer sistémico. Algunos de ellos todavía no son bien comprendidos en la actualidad. Parece que la autoinmunidad es el mecanismo que da lugar a la aparición de estos cuadros tan característicos. La aplicación de radiación y la utilización de fármacos antiproliferativos pueden provocar otras alteraciones visuales de importancia como la disminución en la producción de lágrima, visión borrosa transito- ria por alteraciones en el cristalino, catarata, retinopatía o incluso alteraciones en los pares craneales con repercusión ocular. Además, en el presente capítulo se tratará el tema correspondiente al linfoma no-Hodgkin ocular (linfoma de células reticulares), enfermedad neoplásica que afecta al ojo junto a otros órganos de la economía como el cerebro, y puede manifestarse en el globo ocular de diferentes formas. La primera comunicación de enfermedad metastásica en el globo ocular que conocemos data de finales del siglo XIX (Perls, 1872). En un principio se pensaba que las metástasis oculares de cánceres sistémicos eran extremadamente raras (se dieron cifras tan bajas como 1 por 150.000 pacientes). Actualmente, sin embargo, se sabe que aproximadamente el 10% de los pacientes que fallecen por cáncer son portadores de una metástasis intraocular (Bloch et al., 1971), aunque muchas de ellas no lleguen a ser diagnosticadas. Por otra parte, estas lesiones son los tumores oculares más habituales (más que el melanoma de coroides y más que el retinoblastoma, que, como se ha dicho anteriormente, constituyen los tumores intraoculares primarios más frecuentes en la edad adulta y en la infancia, respectivamente). La coroides es el tejido ocular en el que más frecuentemente asientan las metástasis (Ferry et al., 1974). La invasión del ojo por las células tumorales circulantes dependerá, por una parte, de características individuales y también de las características celulares del carcinoma primario (Reese, 1963). La extensión en el interior del globo ocular por un tumor que asienta en los tejidos vecinos (órbita) es rara. Debido a la ausencia de linfáticos, las células tumorales necesariamente alcanzan el globo ocular a través de diseminación hematógena desde el tumor primario. Las células cancerígenas penetran en la arteria carótida interna desde la aorta en el lado izquierdo e indirec- 490 Manifestaciones oftalmológicas de las enfermedades generales tamente desde la arteria innominada en el lado derecho. Las células de mayor tamaño tienden a mantener una posición en la parte más lenta del torrente sanguíneo (esto se corresponde con el espacio situado a lo largo de la pared vascular), y las ramas del árbol vascular dan lugar a una salida de estas células desde los canales circulatorios principales. Las células tumorales dentro de la carótida interna entran en la arteria oftálmica, la cual da: de diez a veinte arterias ciliares posteriores cortas, las cuales nutren principalmente la úvea posterior, dos arterias ciliares largas, que nutren a la úvea anterior, y una arteria central de la retina que nutre la mitad interna de la retina y en parte a la papila del nervio óptico. De esta forma, la coroides posterior, que está ricamente vascularizada, se afecta, desde un punto de vista teórico (pero no muy lejos de la realidad), de diez a veinte veces más que el iris o el cuerpo ciliar. La retina y el disco óptico, irrigados por la arteria central de la retina, son raramente sitios de afectación (Ferry et al., 1974). El grado de angulación de las ramas arteriales de la arteria oftálmica, las características celulares del carcinoma primario y, quizás menos probablemente, las características individuales que facilitan el proceso de asentamiento de estas células, pueden ser factores que expliquen las diferencias interindividuales en la implantación de las metástasis intraoculares. 2. METÁSTASIS OCULARES 2.1. Conjuntiva Es un hallazgo raro en la clínica oftalmológica. En general se presentan como masas solitarias de aspecto carnoso en la conjuntiva bulbar. Se ha visto que aparecen en los estados avanzados de la enfermedad cancerígena y frecuentemente asociadas a otras metástasis oculares. El tiempo medio de supervivencia entre el diagnóstico de las metástasis conjuntivales y la muerte se ha cifrado en nueve meses (Kiratli et al., 1996). 2.2. Cuerpo ciliar Son raras con respecto a las metástasis que afectan a la úvea posterior (se ha calculado que suponen aproximadamente el 10% de todas las metástasis del tracto uveal). Las dos grandes revisiones en la literatura oftalmológica referentes a la incidencia y comportamiento de esta lesión han sido realizadas por el grupo de Shields (Shields et al., 1995; Shields et al., 1997). Estos autores han encontrado que los tumores primarios que con mayor frecuencia producen metástasis en el iris son el cáncer de mama y el de pulmón, aunque otros tumores también pueden producir enfermedad metastásica en el iris. Nuestro grupo de investigación ha descrito por vez primera la existencia de una metástasis iridiana procedente de un adenocarcinoma de endometrio (Capeáns et al., 1998). La mayor parte de las metástasis iridianas son unilaterales y solitarias. Suelen ser masas poco cohesivas, y como consecuencia pueden producir una siembra de células en toda la cámara anterior, simulando una inflamación intraocular (síndrome mascarada). En general presentan una coloración blanquecina o amarillenta, excepto en aquellas metástasis procedentes de melanomas cutáneos, en las que el color suele ser marrón. También se ha descrito que las metástasis procedentes de un carcinoide pulmonar o de un cáncer de células renales muestran un color anaranjado (Shields et al., 1995; Shields et al., 1997). Como complicaciones de las metástasis en iris, Shields et al. han encontrado: glaucoma secundario en un 38% de los pacientes, hipema en un 15% de los casos y pseudohipopión en un 10%. Se han detectado metástasis coroideas coexistentes en un 35% de los casos y metástasis en otras localizaciones extraoculares en un 82% de los casos (Shields et al., 1995). La supervivencia media desde el diagnóstico se ha cifrado en 20 meses. El diagnóstico diferencial de una metástasis iridiana puede ser difícil e incluye el melanoma, el leiomioma, el granuloma inflamatorio o el xantogranuloma juvenil. Una metástasis en el cuerpo ciliar puede ser más difícil de visualizar y manifestarse produciendo síndromes mascarada, induciendo glaucoma o inflamaciones del segmento anterior inexplicables. 2.3. Coroides Manifestaciones clínicas. Síntomas Pueden ser muy variados, dependiendo de la forma de presentación. Pacientes con un único foco metastásico situado en la periferia coroidea no percibirán, en general, ningún síntoma ocular. Si la o las masas metastásicas se encuentran próximas a la mácula, o bien si se asocian a un desprendimiento de retina exudativo, pueden provocar una disminución de la agudeza visual y una alteración del campo visual. Estos síntomas pueden ser la primera manifestación de una neoplasia sistémica. Normalmente, la disminución de agudeza visual y la disminución de campo visual son dos síntomas progresivos y no acompañados de dolor (se ha descrito la aparición de dolor en aquellos casos que se presentan con un glaucoma neovascular). Stephens y cols. (1979) han revisado la incidencia de distintos síntomas en una serie constituida por 70 pacientes porta- Capítulo XVII. Manifestaciones oculares de las enfermedades neoplásicas dores de metástasis coroideas. El síntoma que se encontró con más frecuencia fue la visión borrosa, que aparecía hasta en el 80% de los pacientes. Le seguía el dolor en el 14% de los casos, fotopsias en el 13% de los casos, ojo rojo y moscas volantes en el 7%, los defectos de campo visual en el 3% y fotofobia en 1% de los casos. Un 6% de todos los pacientes eran asíntomáticos. En otro estudio realizado por Freedman y cols. (1987) se ha encontrado como síntoma principal la visión borrosa (98% de 58 pacientes), defecto de campo visual en el 31%, y dolor en el 16% de los casos. Signos Las masas coroideas de origen metastásico suelen tener una coloración blanco-amarillenta, son poco elevadas y a veces resulta difícil distinguir sus límites mediante oftalmoscopia (no es infrecuente que en el estudio ecográfico se detecten masas de un tamaño mayor que el esperado tras el estudio del fondo de ojo). En general se asocian a desprendimientos de retina de carácter exudativo, muchas veces de gran amplitud (Stephens et al., 1979). Asientan fundamentalmente en el polo posterior del ojo. En la serie publicada por Freedman y cols. (1987) han encontrado hasta un 40% de lesiones metastásicas coroideas en el área macular. Esta preferencia por el polo posterior se ha querido explicar como el resultado de un mayor aporte sanguíneo a la coroides de esta zona (como se ha comentado más arriba). Si bien, se debería tener en cuenta que todas aquellas alteraciones que afectan al polo posterior serán más fácilmente identificables por su mayor probabilidad de producir sintomatología visual. Una característica clínica importante, y que diferencia a las metástasis coroideas de los tumores intraoculares primarios, es que las primeras tienen tendencia a presentarse bilateralmente, hasta en un 20 a 40% de los casos (Shields, 1983). En un estudio de 17 pacientes con presentación bilateral de las metástasis coroideas se ha visto que, en la mayor parte de los casos, el segundo ojo se afecta en un tiempo menor a un mes desde el diagnóstico en el primer ojo (Tatcher et al., 1975). Por otra parte, dentro del mismo ojo afecto puede aparecer más de un foco (en el 20% de los pacientes afectos según Shields, 1983). Los estudios realizados no han encontrado diferencias con respecto a la lateralidad del ojo afecto (Shields, 1983). Diagnóstico y diagnóstico diferencial Las características clínicas antes descritas y el antecedente conocido de enfermedad neoplásica de 491 otra localización son factores fundamentales para realizar el diagnóstico. El diagnóstico diferencial debe plantearse fundamentalmente con otros tumores intraoculares, aunque también otras entidades nosológicas pueden presentar características similares a un carcinoma metastásico coroideo: — Melanoma de coroides Es el tumor intraocular primario más frecuente en la edad adulta. En general es una masa única y más o menos pigmentada. Tienden a ser más elevados que las metástasis coroideas y a veces presentan una morfología en champiñón. En ocasiones, se pueden plantear dudas diagnósticas en el caso de los melanomas de coroides amelanóticos. Con el fin de esclarecer el diagnóstico se deben considerar dos puntos: en primer lugar, que las metástasis suelen tener un color más amarillento que los melanomas amelanóticos y, en segundo lugar, que todas las masas coroideas poco pigmentadas o amelanóticas situadas por delante del ecuador, o en el cuerpo ciliar, deben ser diagnosticadas en principio como melanomas amelanóticos más que como metástasis coroideas anteriores (Wharam et al., 1994). La ecografía ocular constituye un buen método para dilucidar el diagnóstico diferencial planteado entre estas lesiones: en el melanoma de coroides la reflectividad es baja con una estructura interna regular; sin embargo, en las metástasis coroideas la reflectividad suele ser más alta y la estructura interna suele ser irregular. — Osteoma coroideo Suele ser una lesión de presentación bilateral y con tendencia a la aparición en el polo posterior. Estos tumores muestran unas características oftalmoscópicas similares a las de las metástasis coroideas: poca elevación y coloración amarillenta. La presencia de neovascularización coroidea es una característica típica de los osteomas de coroides, aunque no aparece en todos los casos. Son pruebas fundamentales para el diagnóstico diferencial, la realización de una ecografía ocular, que en el caso del osteoma exhibirá zonas de atenuación importante de los ultrasonidos detrás de zonas de alta reflectividad por la presencia de calcio en su interior. La realización de una tomografía computerizada revelará la existencia de densidad hueso en la zona del tumor (Gass, 1987). — Hemangiomas coroideos circunscritos La coloración rojo-anaranjada es típica en estas lesiones tumorales benignas, que suelen ser unilaterales y unifocales. Ante la duda diagnóstica se debe plantear la realización de una angiografía tanto fluoresceínica como con verde de indocianina. — Enfermedades con componente inflamatorio Algunos cuadros clínicos como la enfermedad de Harada, las escleritis posteriores, y los síndromes de efusión uveal deben distinguirse de las metástasis coroideas, ya que pueden presentar características clí- 492 Manifestaciones oftalmológicas de las enfermedades generales nicas similares. Para estos casos resulta de utilidad la exploración ultrasonográfica, que suele mostrar un engrosamiento coroideo importante. Además en la exploración clínica, estos pacientes suelen mostrar inflamación ocular, que no es frecuente en las metástasis coroideas. Pruebas complementarias de diagnóstico Existen toda una serie de pruebas complementarias que pueden ayudar al diagnóstico de la lesión coroidea de origen metastásico cuando los datos de la historia clínica o de la exploración oftalmológica no son suficientes para establecerlo. — Angiografía fluoresceínica En general aparece una hipofluorescencia en fases iniciales, seguida de una hiperfluorescencia tardía. No suele presentarse el denominado patrón de doble circulación típico de los melanomas de coroides. Sin embargo, es una prueba complementaria que no aporta datos específicos para el diagnóstico diferencial de las metástasis coroideas. — Ecografía en modos A y B En el estudio ecográfico las lesiones metastásicas coroideas suelen presentar elevaciones poco pronunciadas, tendiendo a ser masas más planas que el melanoma de coroides. Por ecografía se detectan la mayoría de las ocasiones unas extensiones laterales mayores que las estimadas mediante el estudio oftalmoscópico. Su superficie es irregular, con tendencia a mostrar una morfología abollonada en los cortes ecográficos y, a veces, presentan una excavación central. Su reflectividad suele ser media-alta y su estructura interna irregular, reflejo de una organización tisular anárquica, con áreas de mayor celularidad, septos de tejido conectivo y áreas de necrosis. La excavación coroidea aparece en pocentajes variables, y el pulso vascular es mínimo o ausente.Por otra parte las metástasis oculares no suelen asociarse a hemorragias en el vítreo. — Biopsia mediante aspiración con aguja fina Esta técnica se realiza en determinadas circunstancias, como aquellos casos en los que no se puede demostrar la presencia de un tumor primario que constituya el origen de la lesión, a pesar de un rastreo sistémico. Algunos autores (Augsburger et al., 1984) proponen una indicación adicional para su realización. Esta situación sería aquélla en la cual el paciente se niega a ser tratado al menos que disponga de una verificación histopatológica de la lesión. Tratamiento En cada caso se debe llevar a cabo una valoración general de la situación del paciente. Si el enfermo está asintomático con respecto al tumor ocular se puede observar el comportamiento de la lesión. La afectación de la mácula o una amenaza visual por un desprendimiento de retina asociado pueden tratarse con radioterapia externa, quimioterapia o una combinación de ambos tratamientos. También se utiliza la radioterapia con placa (Shields, 1998) y algunos autores han tratado nódulos metastásicos de pequeño tamaño mediante fotocoagulación (Rennie, 1992). 2.4. Retina Descritas por primera vez por Smoleroff y Agatston en 1934, constituyen un cuadro raro, ya que los casos descritos en la literatura no alcanzan la veintena. Con frecuencia se presentan como tumores metastásicos oculares aislados. Los cánceres primarios que con más frecuencia las producen son el de pulmón, el melanoma cutáneo, el cáncer de mama, los cánceres gastrointestinales y el cáncer de útero (Shields, 1997). Inicialmente, y desde el punto de vista oftalmoscópico, las metástasis retinianas pueden ser indistinguibles de un infarto isquémico de la retina. La infiltración tumoral progresa hasta formar una masa blanquecina de bordes bien delimitados que simula una retinitis necrotizante. Secundariamente, las células invasoras pueden atravesar la membrana limitante interna hacia la superficie interna de la retina y el vítreo. Se ha comunicado la existencia de metástasis retinianas procedentes de un melanoma cutáneo con una coloración amarillenta o marronácea. En estos casos se han descrito acúmulos celulares marronáceos, flotantes en el vítreo, que se han denominado «esférulas marrones» (Robertson et al., 1981). Se ha diagnosticado también casos de glaucoma secundario causado por la migración de las células tumorales a través del vítreo a cámara anterior y al ángulo iridocorneal, produciendo una obstrucción del mismo (Duke et al.,1959). El diagnóstico diferencial de las metástasis retinianas incluye las retinitis, las retinopatías exudativas, y algunas enfermedades necrotizantes de la retina que cursan con vasooclusión (retinitis necrotizantes). Otros cuadros que pueden también confundirse son el melanoma de coroides y la degeneración macular disciforme. Para la confirmación diagnóstica a veces se hace necesario recurrir a la aspiración-biopsia del vítreo o del acuoso y el estudio del material citopatológico por un experto. En determinados casos, como los de pacientes inmunodeprimidos y con un cáncer conocido, resulta muy difícil diferenciar una infección oportunista de las metástasis intraoculares. La angiografía fluoresceínica puede ayudar al diagnóstico; suele verse una prominencia del árbol vascular y una Capítulo XVII. Manifestaciones oculares de las enfermedades neoplásicas relativa hiperfluorescencia en las fases tardías del angiograma. En los últimos años, con un diagnóstico más precoz de estos casos, se ha intentado la realización de un tratamiento paliativo, sin tener que recurrir a la enucleación. Se ha comunicado la buena evolución de dos casos tratados con radioterapia externa. El estudio en la autopsia de uno de estos globos reveló que el tumor metastásico (adenocarcinoma de pulmón) había sido erradicado pero, sin embargo, la radiación había destruido la arquitectura retiniana. El otro caso (melanoma cutáneo) mostró una regresión tumoral pero el paciente falleció dos meses más tarde (de Bustros et al., 1985). Se han comunicado dos casos de melanoma cutáneo metastásico en la retina tratado con quimioterapia sistémica y periocular, con mala respuesta al tratamiento (Robertson et al., 1981). El pronóstico sistémico es malo (el tiempo de supervivencia en los casos publicados osciló entre las dos semanas y los cinco años, con una media de diez meses). 2.5. Vítreo Las metástasis en el vítreo son extremadamente raras. Pueden presentarse como la única manifestación ocular, o asociarse a metástasis en la retina, el disco óptico, el cuerpo ciliar y el iris, pero raramente se asocian a metástasis coroideas (Günduz, et al., 1998). El melanoma cutáneo metastásico y el linfoma de células grandes son los cánceres que con más frecuencia producen metástasis en vítreo. El melanoma cutáneo da lugar a grupos de células pigmentadas o no que se organizan en láminas o fibras en la matriz vítrea. El glaucoma neovascular es una complicación frecuente del melanoma con extensión vítrea (Günduz, et al., 1998). El pronóstico sistémico es malo. 2.6. Papila del nervio óptico Son poco frecuentes. Lo más habitual es que se asocien a extensiones de lesiones metastásicas situadas en la coroides, órbita, retina o meninges. Sin embargo, las metástasis del disco óptico aisladas son todavía mucho más raras. Los signos clínicos son el edema de papila, vasos retinianos dilatados y tortuosos, un defecto pupilar aferente y una posible oclusión vascular. 2.7. Órbita Son menos frecuentes que las metástasis intraoculares (coroideas), aunque la órbita también constituye un territorio fértil para el asentamiento de célu- 493 las malignas. Estas células alcanzan los tejidos orbitarios por diseminación hematógena. Los tipos de tumores que producen metástasis orbitarias son diferentes en los adultos que en los niños. Así, en los adultos los tumores más frecuentes que producen metástasis en la órbita son el cáncer de mama y de pulmón en las mujeres y el cáncer de próstata y pulmón en los varones. También se han descrito metástasis orbitarias provocadas por carcinoides gastrointestinales, tumores de células renales, seminomas y melanomas cutáneos (Shields et al., 1989). En los niños los tumores más frecuentemente implicados en las metástasis orbitarias son el neuroblastoma, el sarcoma de Ewing, el tumor de Wilms y el rabdomiosarcoma (Walton et al., 1996). Los principales signos clínicos de una metástasis en la órbita suelen consistir en una proptosis de rápida evolución, diplopia con estrabismo no concomitante y desplazamiento de las estructuras, todos ellos secundarios al efecto masa. Como dato curioso cabe destacar que se ha descrito en algunos tumores de mama y cánceres gástricos la presencia de enoftalmos (Shields et al., 1989). Este fenómeno se produce por una infiltración difusa y cicatrización de los tejidos orbitarios que acaban dando lugar a una retracción generalizada que provoca el hundimiento del globo ocular. El diagnóstico por técnicas de imagen, como la resonancia magnética nuclear y la tomografía axial computerizada puede ser difícil en ocasiones, ya que las lesiones metastásicas en la órbita pueden compartir características con otras lesiones orbitarias, tanto si tienen límites mal definidos como si se encuentran bien delimitadas. Las metástasis orbitarias pueden encontrarse asociadas también a cambios en la pared ósea orbitaria. La naturaleza metastásica puede ser confirmada mediante una biopsia de la lesión, que puede ser de tipo escisional en las masas pequeñas y situadas anteriormente. Por el contrario, las masas de mayor tamaño y con límites mal definidos, deben ser biopsiadas mediante una técnica incisional. En aquellos casos de metástasis situadas en zonas de la órbita poco accesibles quirúrgicamente se puede recurrir a una punción aspiración con aguja fina (Shields, 1988). 2.8. Párpados Los carcinomas metastásicos en los párpados constituyen un cuadro raro (menos del 1% de las enfermedades cancerígenas del párpado, Mansour et al., 1987). Los tumores malignos que producen estas lesiones más frecuentemente son el cáncer de pulmón, el de mama, el carcinoma de células renales y el melanoma cutáneo. En general pasa un largo periodo de tiempo entre el diagnóstico del tumor primario 494 Manifestaciones oftalmológicas de las enfermedades generales y la aparición de las metástasis en el párpado. Estas lesiones se comportan como masas indoloras de rápido crecimiento. En general son profundas con respecto a la superficie palpebral e inicialmente pueden confundirse con un chalación. El melanoma metastásico en el párpado puede tener una coloración azul oscura o negruzca. El diagnóstico se confirma mediante la biopsia de la lesión. En general se tratan o con una escisión quirúrgica o mediante radioterapia. 3. MANIFESTACIONES OCULARES DEL LINFOMA NO-HODGKIN (LINFOMA DE CÉLULAS RETICULARES) Los linfomas malignos se dividen en dos grupos: la enfermedad de Hodgkin y los linfomas no-Hodgkin. Es bien conocida la clasificación propuesta por Rappaport y colaboradores (1982) para este segundo grupo de enfermedades. Dentro de esta clasificación se pensaba inicialmente que los linfomas de células de mayor tamaño correspondían a enfermedades neoplásicas de histiocitos, y así el término más clásico de sarcoma de células reticulares se sustituyó por el de linfoma histiocítico. Sin embargo, aunque la clasificación de Rappaport se utilizó mucho en la clínica, es incorrecta desde el punto de vista citogenealógico. Hoy en día se sabe (mediante técnicas de inmunocitoquímica y estudios de función linfocítica in vitro) que este linfoma es un linfoma no-Hodgkin que se forma a partir de linfocitos B y T transformados oncogénicamente (Portlock, 1988). Es importante el reconocimiento de este cuadro porque es una de las pocas entidades nosológicas amenazantes para la vida que el oftalmólogo puede diagnosticar. Pero, en general, se dan frecuentes errores diagnósticos en el reconocimiento de esta enfermedad. Típicamente hay un retraso de uno a dos años entre el inicio de los síntomas y el diagnóstico correcto. La enfermedad normalmente se presenta en personas mayores de 50 años, aunque existen casos esporádicos descritos en jóvenes. No hay predisposición racial ni por sexos. Aunque es frecuentemente asimétrico, el sarcoma de células reticulares afecta a ambos ojos en aproximadamente el 80% de los pacientes. Los síntomas oculares son normalmente los de una uveítis posterior, con una pérdida visual y la presencia de moscas volantes. No se suele caracterizar por la presencia de dolor. Los signos clínicos incluyen la disminución de agudeza visual, la presencia de una inflamación del segmento anterior (precipitados queráticos, flare y células en acuoso), células en vítreo e infiltrados subretinianos. En pocos casos pueden presentarse tumores multifocales de coloración amarillenta bajo el epitelio pigmentario. Pueden estar presentes tanto los signos inflamatorios verdaderos (células inflamatorias circulantes) como los signos pseudoinflamatorios (células tumorales circulantes). Los estudios histopatológicos muestran que las células inflamatorias frecuentemente se encuentran mezcladas con células tumorales y puede ser posible que, en un determinado paciente, las células en las fases iniciales sean más de tipo inflamatorio que neoplásico. El sarcoma de células reticulares se asocia a un linfoma sistémico en un 80% de los pacientes. La presencia de un linfoma que afecta al sistema nervioso central se da en el 60% de los casos. La presencia de linfoma ocular y visceral en el 15% de los casos. El 6% de los pacientes tienen afectación ocular, del sistema nervioso central y visceral, mientras que el 20% restante presentan sólo la enfermedad ocular. El diagnóstico diferencial, en aquellos ojos en los que predominan los signos inflamatorios del segmento anterior, se debe plantear con la uveítis anterior y también con los tumores iridianos (primarios como el melanoma y también las metástasis en el iris). Cuando predomina la afectación coroidea habrá que tener en cuenta al melanoma amelanótico, las metastasis coroideas, el hemangioma coroideo, las hiperplasias linfoides benignas reactivas y todos aquellos cuadros que cursen con coroiditis diseminadas. Como reflejo de la dificultad del diagnóstico se puede decir que la inmensa mayoría de los pacientes con linfoma de células reticulares han sido tratados como una uveítis idiopática durante períodos de tiempo superiores a un año. 4. SÍNDROMES PARANEOPLÁSICOS Los efectos del cáncer generalmente están mediados por una invasión o compresión directa de los tejidos y órganos, lo que lleva a un fracaso funcional de los mismos. Sin embargo, también son conocidos otros efectos inducidos a distancia por la presencia de un tumor maligno. Los grupos de estos efectos son denominados síndromes paraneoplásicos o también manifestaciones remotas del cáncer (Hardy, 1988). La prevalencia de los síndromes paraneoplásicos con repercusión oftalmológica es difícil de determinar, ya que no suelen estar incluidos en los protocolos de estudio de los procesos oncológicos. Aunque son poco frecuentes, los efectos remotos del cáncer deben ser bien conocidos porque pueden constituir la primera manifestación de un cáncer no diagnosticado o la recidiva de uno tratado (Thirkill et al., 1987). Además, el reconocimiento de estos síndromes puede ayudar al médico a utilizar el tratamiento más adecuado en cada caso. Capítulo XVII. Manifestaciones oculares de las enfermedades neoplásicas Retinopatía asociada a cáncer Es un síndrome paraneoplásico con repercusión ocular caracterizado por una pérdida progresiva e indolora de la agudeza visual, acompañada de fotopsias, escotomas en anillo, y pérdida de la función de conos y bastones (que se puede demostrar por medio de la electrorretinografía). Se ha demostrado que esta alteración en el funcionamiento de los fotorreceptores está inducida por la producción de autoanticuerpos contra antígenos retinianos, debido a la presencia de un tumor maligno sistémico (Jacobson et al., 1990). Este cuadro fue descrito por vez primera en 1976 por Sawyer y cols. Desde entonces se ha diagnosticado con una frecuencia creciente, aunque hoy en día sigue considerándose un cuadro raro. En un principio se pensó que los anticuerpos circulantes se generaban en contra de un antígeno tumoral que tenía homología con proteínas retinianas (Thirkill et al., 1987). Después, se encontró que los anticuerpos se dirigían contra una proteína con un peso de 23 kD, y se identificó como recoverina (Thirkill et al., 1992). La recoverina es una proteína ligadora de calcio que se encuentra en los fotorreceptores y con una acción bien conocida en el proceso de la fototransducción. Su función consiste en la regulación de la fosforilación de la rodopsina en el proceso de adaptación a la luz y a la oscuridad (Satpaev et al., 1998). La recoverina ha sido identificada en el tumor de un paciente con un carcinoma de pulmón de células pequeñas (Polans et al., 1995), en una paciente con carcinoma endometrial (Adamus et al., 1998) y en un tumor mülleriano mixto maligno (Goldstein et al., 1999). La retinopatía asociada a cáncer se ha encontrado con mayor frecuencia en tumores pulmonares de células pequeñas, pero también se ha detectado ligada a otros tipos de carcinoma: endometriales, cervicales, de ovario, y de mama (Adamus et al., 1998; Ohkawa et al., 1996). Es preciso tener en cuenta que hasta un 50% de los casos mostraron la retinopatía como la primera señal de la enfermedad neoplásica de base (Sawyer et al., 1976). Una cuestión todavía sin resolver es cuál es el tipo de reacción inmunológica (humoral o celular) que está implicada en la destrucción de los fotorreceptores. La mayor parte de las evidencias apuntan a un mecanismo humoral, ya que en estos pacientes se han hallado niveles circulantes de anticuerpo antirecoverina. Otros datos apuntarían a una participación del sistema de la inmunidad celular en la producción de la retinopatía asociada a cáncer, ya que se han diagnosticado infiltrados inflamatorios en los especímenes estudiados (Goldstein et al., 1999) y porque se han encontrado células en la cavidad vítrea durante la exploración de los pacientes afectados. Probablemente ambos mecanismos, inmunidad humoral y celular 495 desempeñan un papel importante en el desarrollo de la enfermedad. En su inicio la retinopatía asociada a cáncer presenta unos signos clave: disminución progresiva de la visión en ambos ojos en el curso de días o de semanas, típicamente sin dolor. La presencia de hemeralopía de rápida instauración es otro signo bastante característico. Además, los pacientes suelen quejarse de síntomas visuales positivos como las fotopsias. En la exploración oftalmológica, estos pacientes presentan una disminución importante de la agudeza visual, la presencia de escotomas anulares y una alteración en la visión cromática. En la exploración funduscópica, el segmento posterior suele aparecer completamente normal, aunque en ocasiones se pueden observar pequeños signos inflamatorios del vítreo y del árbol vascular retiniano. El electrorretinograma se encuentra severamente afectado. El test de los anticuerpos antirecoverina suele ser positivo. Los estudios histopatológicos de la retina muestran una pérdida de los fotorreceptores. El tratamiento de la retinopatía asociada a cáncer implica una modulación del sistema inmunológico. La pauta de tratamiento más extendida consiste en la administración intravenosa de metilprednisolona, a razón de 250 mg i.v. cuatro veces al día, o bien prednisona a dosis de 60 a 80 mgr. por día (vía oral), seguidos de una lenta reducción hasta alcanzar una dosis de mantenimiento. Otras opciones que están siendo investigadas son la inyección intravenosa de inmunoglobulina o la plasmaféresis. El curso de la enfermedad, sin embargo, es hacia el empeoramiento, con una disminución lentamente progresiva de la función visual. A pesar de este mal pronóstico, los pacientes que reciben tratamiento podrían mantener una visión relativa hasta el momento de la muerte, que va a depender siempre del tipo de tumor primitivo y del grado de extensión de la enfermedad en el momento del diagnóstico (ver capítulo IV). Disfunción de conos asociada a cáncer Probablemente representa un tipo del síndrome de retinopatía asociada a cáncer. Se ha descrito en un paciente en el cual las anormalidades clínicas y electrofisiológicas estaban restringidas a una disfunción de conos con preservación de la función de bastones (Jacobson et al., 1995). En este paciente se encontraron anticuerpos circulantes contra proteínas retinianas, incluyendo a la recoverina. Retinopatía asociada a melanoma La retinopatía asociada a melanoma es una enfermedad rara, descrita por primera vez por Berson y 496 Manifestaciones oftalmológicas de las enfermedades generales Lessell en 1988, y caracterizada por una aparición brusca de ceguera nocturna que se convierte en profunda y permanente, un patrón electrorretinográfico propio de una ceguera nocturna estacionaria congénita (reducción de la onda b) (Andréasson et al., 1993), y anticuerpos circulantes contra las células bipolares de la retina (Milam et al., 1993). Este síndrome ha sido descrito únicamente en pacientes con melanoma maligno cutáneo y afecta predominantemente al sexo masculino (de Potter, 1998). Esta situación es bien diferente de la retinopatía asociada a cáncer en la cual hay anticuerpos circulantes contra la recoverina y se produce una abolición del trazado electrorretinográfico. También, a diferencia del síndrome de retinopatía asociada a cáncer, en la retinopatía asociada a melanoma, la pérdida visual es menos progresiva y no responde al uso de corticoides. Además de la ceguera nocturna de instauración brusca (muchos pacientes recuerdan lo que estaban haciendo cuando sucedió), los enfermos se quejan de la aparición de manchas blancas y negras en su campo visual y la visión de gotas de colores brillantes (Kim et al., 1994). Un ojo puede verse afectado antes que otro aunque la tendencia es la bilateralidad. El fondo de ojo de estos pacientes se encuentra por lo general dentro de los límites normales, aunque pueden encontrase algunos signos descritos para la retinopatía asociada a cáncer, así como uveítis posterior, reacción vítrea y periflebitis (Remulla et al., 1995). La identidad del antígeno de las células retinianas bipolares implicado permanece sin descubrir, aunque se cree que puede ser un lípido de la membrana. Un trabajo publicado recientemente por Gittinger y cols (1999) demuestra hallazgos importantes, que confirman los datos inmunológicos y electrorretinográfcios, identificando a las células bipolares como el principal lugar de daño en el síndrome de retinopatía asociada a melanoma. Los globos oculares de un paciente de 59 años que falleció por melanoma cutáneo metastásico, y con pérdida visual secundaria a retinopatía asociada a melanoma, fueron estudiados histopatológicamente y demostraron una marcada reducción en la densidad de neuronas bipolares en la capa nuclear interna, mientras que los fotorreceptores en la capa nuclear externa aparecían normales. Estos hallazgos concuerdan con los publicados previamente por Singh et al. (1995) en los que se demuestra la reactividad entre células bipolares retinianas normales y IgG antihumana obtenida de suero de un paciente con retinopatía asociada a melanoma. Proliferación melanocítica uveal bilateral difusa Consiste en una enfermedad paraneoplásica rara descrita por primera vez por Machemer en 1966. Se caracteriza por la proliferación benigna de células melanocíticas a lo largo de todo el tracto uveal de ambos ojos (de Potter, 1998). Los hallazgos clásicos en este cuadro son: 1) Lesiones coroideas múltiples, redondeadas u ovales que simulan parches rojizos en el epitelio pigmentario de la retina. La angiografía fluoresceínica presenta un patrón difuso con áreas redondeadas de hiperfluorescencia que se corresponden con las zonas de daño en el epitelio pigmentario de la retina. 2) Desarrollo de lesiones melanocíticas múltiples, ligeramente elevadas, pigmentadas o no, con un engrosamiento difuso de la coroides. 3) Desprendimiento de retina exudativo. 4) Opacidades cristalinianas subcapsulares posteriores. Otros hallazgos menos comunes son la iridociclitis, glaucoma, dilatación de los vasos conjuntivales y epiesclerales, quistes del iris y del cuerpo ciliar e iridodonesis. La ecografía ocular muestra un engrosamiento difuso del tracto uveal (Gass, 1990). Los hallazgos de esta enfermedad ocular generalmente anteceden al diagnóstico del tumor maligno en un periodo variable de tres a doce meses. El fallecimiento de los pacientes normalmente se deriva de los efectos sistémicos de la enfermedad maligna en un tiempo de ocho a veinticuatro meses (Gass et al., 1990; Leys et al., 1991). Tanto el engrosamiento focal como difuso del tracto uveal puede anteceder otros hallazgos como el desprendimiento de retina exudativo y la imagen de parches rojizos en varios meses (Leys et al., 1991). La patogenia de la enfermedad es desconocida, pero se han enunciado algunas hipótesis: a) La presencia de un estímulo oncogénico común que diese lugar a la aparición del tumor primario y la proliferación melanocítica uveal (Barr et al., 1982). b) Un estímulo hormonal para la proliferación melanocítica producido por el tumor no ocular (Barr et al., 1982). c) Una predisposición individual al padecimiento de carcinomas no oculares y uveales (Mullaney et al., 1984), d) La proliferación de nevus hipopigmentados difusos clínicamente inaparentes en respuesta a un estímulo producido por un carcinoma (Gass et al., 1990). Los parches rojizos multifocales que suelen apreciarse como hipofluorescentes en la angiografía son importantes en el diagnóstico precoz de la enfermedad. Se ha demostrado en estudios histopatológicos que estas zonas se corresponden con epitelio pigmentario de la retina depigmentado que se sitúa sobre áreas de proliferación melanocitica difusa (Gass et al., 1990). Los mismos autores piensan que los cambios en el epitelio pigmentario de la retina son debidos a procesos tóxicos o inmunologicos. Capítulo XVII. Manifestaciones oculares de las enfermedades neoplásicas De los pocos casos citados en la literatura, se han asociado con (citados por orden de frecuencia): adenocarcinomas de ovario, adenocarcinoma pancreático, adenocarcinoma intestinal, carcinoma poco diferenciado de pulmón, adenocarcinoma sistémico de origen no determinado, carcinoma broncogénico de células escamosas, carcinoma de la vesícula biliar y carcinoma de cérvix. En el examen histopatológio de un caso comunicado por Mullaney y colaboradores (1984), el examen macroscópico reveló ojos con desprendimiento de retina extensos y masas uveales (3 mm de grosor) que abarcaban desde el cuerpo ciliar hasta el nervio óptico. En uno de los globos se encontró un tumor coroideo elevado y de coloración negruzca. En el examen microscópico se encontró el iris lleno de tejido paraneoplásico, con un engrosamiento panuveal hasta el disco óptico. La actividad mitótica fue rara. Sin embargo, el tumor se extendía hacia la esclera a través de los tractos de los nervios ciliares posteriores, dejando el nervio óptico libre. Estos pacientes presentan una disminución importante y progresiva de la agudeza visual). No se ha encontrado un tratamiento eficaz para impedir esta mala evolución de los afectados. Sin embargo, el pronto reconocimiento de este cuadro puede hacer que el diagnóstico del tumor primario sea más precoz y con ello mejorar sus posibilidades de tratamiento (ver capítulo IV). Retinopatía autoinmune en ausencia de cáncer Es importante mencionar la existencia de una retinopatía autoinmune que se presenta en ausencia de cáncer. Mizener y cols. en 1997 han descrito las características clínicas de dos pacientes con degeneración retiniana progresiva, con anticuerpos antirretinianos circulantes y sin existencia de enfermedad cancerígena, a pesar del seguimiento durante 5 y 7 años respectivamente. En ambos casos, los pacientes tenían una historia familiar de enfermedades autoinmunes. De una forma muy parecida a la retinopatía asociada a cáncer, estos pacientes presentaban fotopsias, escotomas anulares, una relativa normalidad en el fondo de ojo, anormalidades electrorretinográficas y la presencia de anticuerpos antirretinianos. Sin embargo, a diferencia de la primera, ambos casos progresaron mucho más lentamente que la media de los primeros. Otra importante diferencia fue la marcada asimetría entre ambos ojos en los dos casos. Opsoclonus El opsoclonus se define como un movimiento ocular involuntario, arrítmico e irregular. Los movi- 497 mientos son predominantemente horizontales pero pueden mostrar sacudidas verticales o rotatorias (de seis a doce por segundo) (Wiggs, 1994). Los movimientos oculares aumentan cuando los ojos están cerrados y persisten durante el sueño. Los intentos de fijación pueden agravar la actividad del opsoclonus. Epidemiológicamente, el opsoclonus se relaciona con enfermedades distintas si se presenta en la infancia o en la edad adulta. Opsoclonus en niños: Puede darse en tres situaciones: congénito o neonatal, encefalopático y el relacionado con el neuroblastoma. Así los opsoclonus encontrados en los niños de mayor edad se relacionan con procesos encefalíticos postvirales, o bien con el padecimiento de un neuroblastoma. Aunque la mayor parte de los pacientes no presentan opsoclonus, éste se encuentra en el 50% de los casos de neuroblastoma oculto. Parece que la detección precoz de este tumor aumenta la supervivencia a los dos años del 35 al 90% de los casos. Opsoclonus en adultos: Se han comunicado pocos casos de opsoclonus en adultos. Muchos de ellos se han relacionado con el padecimiento de encefalitis secundarias a infecciones respiratorias o gastrointestinales que cursan con pródromos y fiebre (se han aislado virus, bacterias y rickettsias). En general se trata de pacientes con edades menores a los 40 años sin una clara predilección por el sexo. Al contrario de lo que ocurre en el opsoclonus infantil, el proceso es relativamente benigno y no causa secuelas neurológicas. Generalmente no se requiere tratamiento porque los síntomas ceden espontáneamente en un periodo de seis a ocho semanas (Digre, 1986). Sin embargo, los adultos también pueden sufrir un opsoclonus de origen paraneoplásico. Estos pacientes suelen ser mayores de 40 años, también sin predilección por el sexo y sin pródromos. Muchos de ellos presentan alteraciones en la marcha y tienen una frecuencia mucho mayor de mioclonus que en el grupo postinfeccioso. Un reconocimiento precoz puede en algunos casos ayudar al pronóstico final (Digre, 1986). 5. EFECTOS SECUNDARIOS DE LA TERAPIA ANTINEOPLÁSICA Retinopatía de radiación Descrita por primera vez por Stallard en 1933, en pacientes diagnosticados de retinoblastoma y el hemangioma capilar que habían sido sometidos a tratamiento con semillas de radón. Desde entonces, y con la generalización del tratamiento, tanto con radiación externa como con braquiterapia, para procesos neoplásicos intraoculares se han comunicado una gran cantidad de series sobre esta complicación. 498 Manifestaciones oftalmológicas de las enfermedades generales También afecta a pacientes que se han sometido a radiaciones ionizantes por accidente o en otras formas de tratamiento médico (irradiación corporal total). Se debe esperar el daño por radiación al sistema visual cuando los ojos se encuentran dentro del campo de radiación. La retinopatía por radiación es común en los pacientes tratados por tumores intraoculares. Se puede observar ocasionalmente en pacientes tratados después de la radiación orbitaria por tumores, enfermedad tiroidea o pseudotumores. La radiación intracraneal, la terapia de los senos paranasales y la irradiación de los tumores cutáneos de la cara y de los párpados también puede exponer el ojo a la irradiación. La retinopatía por radiación se puede definir como una enfermedad retiniana que asienta primariamente en los vasos retinianos y que se caracteriza por su curso lentamente progresivo. Su inicio suele ser diferido desde el momento de la exposición a la radiación ionizante (Mukai et al., 1994). Los cambios vasculares en la retinopatía por radiación aparecen unos meses después de aplicar el tratamiento, aunque en algunos ojos no se pueden detectar hasta años después del mismo. En el estudio realizado por Brown et al. (1982) se vio que el tiempo medio para el desarrollo de retinopatía era de 14,6 meses en el grupo sometido a braquiterapia (con un rango de 4 a 32 meses) y de 18,7 meses en el grupo sometido a radiación externa (con un rango de 7 a 36 meses). El umbral para el desarrollo de retinopatía depende de la dosis total liberada, del volumen de retina irradiada y del esquema de fraccionamiento. En general, una mayor dosis de radiación se asocia a una retinopatía más severa. Entre los signos clínicos de la retinopatía por radiación cabe destacar la presencia del edema macular, como signo precoz. Además se pueden encontrar cambios microvasculares retinianos, que incluyen la presencia de telangiectasias y microaneurismas. También pueden presentarse nódulos algodonosos y parches de interrupción de la perfusión capilar. Además, se pueden encontrar hemorragias retinianas, exudación dura y envainamientos vasculares. La oclusión vascular en áreas retinianas extensas puede dar lugar a la aparición de neovascularización retiniana, del nervio óptico e iris y puede llevar a la hemorragia vítrea y al glaucoma neovascular. Además de los cambios microvasculares también se han descrito la oclusión de la arteria y de la vena central de la retina, así como la neovascularización coroidea. Cambios que se producen tardíamente en el fondo de ojo de estos pacientes son la atrofia epitelial, y en algunos casos una afectación general del epitelio pigmentario de la retina que toma el aspecto moteado similar a los fondos denominados en sal y pimienta. La angiografía fluoresceínica siempre muestra los cambios antes descritos. El daño en el nervio óptico después de la radiación se caracteriza por edema del disco, hemorragias, nódulos algodonosos y exudados duros. La angiografía fluoresceínica puede mostrar telangiectasias y ausencia de perfusión de la cabeza del nervio óptico y de los capilares retinianos peripapilares. El edema del disco puede permanecer durante meses y cuando se resuelve se sustituye por una atrofia del disco óptico (Guyer et al., 1992). Dentro del diagnóstico diferencial se debe tener en cuenta en primer lugar la retinopatía diabética, aunque en la retinopatía de radiación es muy difícil llegar al cuadro de proliferación fibrovascular. Por otra parte los hallazgos retinianos también pueden hacer pensar en una oclusión vascular tanto arterial como venosa, así como a la presencia de telangiectasias retinianas. Por todo ello es siempre importante conocer los antecedentes del paciente. Se han descrito tres situaciones clínicas que pueden exacerbar la retinopatía por radiación: una de ellas es la existencia previa de retinopatía diabética, estos pacientes parecen tener un umbral menor para el desarrollo del daño retiniano (Brown et al., 1982). También se ha visto que aquellos pacientes que recibían un tratamiento con agentes quimioterápicos, como el 5-fluoracilo, predisponen al padecimiento de la retinopatía de radiación, incluso si los tratamientos no eran concomitantes (Chan et al., 1976). Además, se ha visto que el uso conjunto de radiación y oxígeno hiperbárico puede exacerbar la retinopatía (Stanford, 1979). Esto es interesante porque el tratamiento con oxígeno hiperbárico se había propuesto anteriormente como posible alternativa terapéutica para la propia retinopatía de radiación. La retinopatía por radiación en el estudio histopatológico fundamentalmente se caracteriza por el daño vascular retiniano. Se encuentra una oclusión de las arteriolas retinianas y de la cabeza del nervio óptico, con un engrosamiento de sus paredes, en las que se puede encontrar material tanto hialino como fibrilar. El daño de los capilares es también muy llamativo. Los vasos de mayor calibre pueden presentar una proliferación celular en las paredes vasculares. En general, se produce un daño preferencial en las capas internas de la retina, lo que refleja el daño producido en los vasos retinianos (Saornil et al., 1992). Los fotorreceptores son relativamente resistentes al daño por radiación. El inicio y curso de la retinopatía por radiación ha sido estudiado en modelos animales de la enfermedad. Irvine y colaboradores (1987) han irradiado ojos de monos con dosis de 30Gy y han estudiado los cambios que se producían. Los primeros hallazgos histopatológicos fueron la pérdida de celulas endoteliales en los capilares y los pericitos. Estas áreas se fue- Capítulo XVII. Manifestaciones oculares de las enfermedades neoplásicas ron haciendo confluyentes y aparecieron los infartos en la capa de fibras nerviosas. Se encontraron áreas extensas con ausencia de perfusión en cuanto se manifestaron los nódulos algodonosos. Los primeros cambios se encontraron en los vasos retinianos más profundos y pequeños. Los vasos de mayor calibre se afectaron más tardíamente. En este modelo se pudo observar neovascularización retiniana pero no neovascularización del nervio óptico. La rubeosis de iris y el glaucoma neovascular aparecieron de 32 a 40 meses después de la radiación. — — — — Retinopatía por tamoxifeno El citrato de tamoxifeno es un antiestrógeno no esteroideo que se utiliza en el tratamiento de ciertos cánceres de mama. El uso de este fármaco se ha asociado al desarrollo de un tipo de retinopatía cristalina. Esta forma de retinopatía se describió primero en pacientes sometidos a terapia por periodos prolongados y a altas dosis (17 a 27 meses con dosis diarias mayores a los 180 mg, con una dosis acumulativa desde 90 a 230 g.) (Kaiser-Kupfer et al., 1981). En estos pacientes se detectó una disminución de la agudeza visual. Esta forma de daño retiniano se caracteriza por el depósito de cristales en la retina, que aparecen a la exploración oftalmoscópica como lesiones puntiformes brillantes y amarillentas. Los cambios suelen estar restringidos a la región perifoveal y se asocian a grados variables de irregularidad en el pigmento macular. La angiografía fluoresceínica demuestra la presencia de edema macular en la mayoría de los pacientes. Estas anormalidades parecen ser permanentes. Se ha establecido un mínimo de dosis para la aparición de la retinopatía, que parece estar en los 108 gr. de tamoxifeno. El examen histopatológico de los ojos de uno de estos pacientes reveló lesiones intracelulares en las capas de fibras nerviosas y en la plexiforme interna, que parecen ser consecuencia de la degeneración axonal (Kaiser-Kupfer et al., 1981). Las alteraciones oculares por consumo de este fármaco no se circunscriben a la retina exclusivamente ya que se han descrito la presencia de depósitos corneales subepiteliales en pacientes tratados con tamoxifeno (Kaiser-Kupfer et al. 1981). — — — — — — — — — — — — — — BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA — — Adamus G, McKay C. Long-term persistence of antirecoverin antibodies in endometrial cancer-associated retinopathy. Arch Ophthalmol 1998; 116: 251-253. Andréasson S, Ponjavic V, Ehinger B. Full-field electroretinogram in a patient with cutaneous melanoma- — — 499 associated retinopathy. Acta ophthalmol 1993; 71: 487-490. Augsburger JJ, Shields JA. Fine needle aspiration biopsy of solid intraocular tumors: indications, instrumentation and techniques. 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