Enfermedades de depósito lisosomal

Wílliam Márquez P.
Enfermedades de depósito
lisosomal
E
l
n
i
f
s
e
o
r
s
m
o
e
m
d
a
a
d
e
s
d
e
d
e
p
ó
s
i
t
o
l
Wílliam Márquez P.
Médico, MSc
Adriana Linares B.
Pediatra oncohematóloga
Fundación Hospital La Misericordia
Universidad Nacional de Colombia
Las enfermedades de depósito lisosomal (lisosomosis) son un grupo heterogéneo de
aproximadamente cincuenta enfermedades, muchas de las cuales tienen su primera
manifestación en la niñez.
Si bien son de baja frecuencia cada una de
manera individual, como grupo tienen una
frecuencia de 1 en 7000 a 8000 nacidos vivos
y es posible que durante el ejercicio profesional
un pediatra se encuentre con más de una.
Con el conocimiento de la historia natural
de muchas de estas enfermedades se están
reconociendo cada vez más formas atenuadas
de ellas, de tal manera que es probable que su
frecuencia real sea mayor.
Las manifestaciones clínicas son variables
y muchas de ellas son de carácter progresivo
hacia el deterioro e irreversibles. Muchos de
estos pacientes mueren muy temprano, otros
llegan a la vida adulta, con expectativa de
vida menor y, muchos de ellos, con molestias
y discapacidad relacionadas con la extensión
y afectación orgánica de la enfermedad.
Se debe sospechar una enfermedad de
depósito lisosomal especialmente en niños
con antecedentes de hídrops fetalis no inmune,
retardo de crecimiento intrauterino, retraso del
desarrollo, pérdida de ganancias del desarrollo,
hipotonía, visceromegalia, anomalías esqueléticas, aspecto tosco de la cara, signos de deterioro
neurológico y muscular, entre otros.
Aunque se han hecho grandes avances en
las opciones terapéuticas para algunas de estas
enfermedades, en la descripción de los distintos fenotipos y en las técnicas de diagnóstico,
la detección clínica de signos precoces sigue
siendo uno de los retos más grandes para el
diagnóstico temprano, antes que se establezcan lesiones irreversibles, especialmente en
aquellos pacientes para los cuales se dispone
de tratamiento específico.
Debido a la gran cantidad de órganos y
sistemas afectados en muchas de ellas, es ideal
que estos pacientes sean del resorte de grupos
multidisciplinarios en los que se puedan evaluar
de manera integral y ofrecer las alternativas
terapéuticas necesarias para todos los problemas
que afectan a estos niños.
En las últimas tres décadas se han hecho
grandes avances en la comprensión de las
lisosomosis y, especialmente, en las opciones
CCAP Año 4 Módulo 3
5
Enfermedades de depósito lisosomal
terapéuticas. Los registros de estas enfermedades son una buena herramienta para el
conocimiento de los distintos fenotipos y de
las guías de cuidado de estos pacientes.
Caracterización
La primera descripción de una enfermedad de
depósito lisosomal fue en 1881 por Tay Sachs;
sin embargo, solo en 1955 De Duve descubre
el lisosoma. En 1965, Hers establece la asociación entre la deficiencia de una enzima y
el desarrollo de una enfermedad de depósito
lisosomal, la enfermedad de Pompe.
El lisosoma
Los lisosomas son pequeñas organelas situadas
en el citoplasma celular de todas las células,
incluidas leucocitos, eritrocitos y plaquetas.
Están rodeados por una membrana en cuyo
interior se encuentran enzimas hidrolíticas
que llevan a cabo la degradación de una gran
cantidad de macromoléculas producidas por
el catabolismo celular.
El lisosoma es uno de los componentes
del sistema vacuolar o endosomalisosoma.
También hacen parte del mismo el endosoma
temprano (localizado periféricamente) y el
endosoma tardío (de localización perinuclear).
El sistema endosoma-lisosoma es una cadena
para el transporte y la digestión del material
obtenido por endocitosis con funciones en el
reciclaje y sorting de estas moléculas.
El lisosoma se caracteriza por ser un organelo intracelular con membrana, pH bajo y
contenido de vesículas con enzimas hidrolíticas en su interior. La membrana del lisosoma
contiene una bomba de protones (bomba de
protones vacuolar), que transporta las moléculas del interior al citosol.
Es en el interior del lisosoma donde se
lleva a cabo la degradación de los sustratos.
Los lisosomas tienen otras funciones diferentes
6
Precop SCP
Ascofame
a la canalización de moléculas, como reparación de membranas celulares, mediada
por calcio.
Las enzimas lisosomales son glucoproteínas
que se sintetizan en los pliegues del retículo
endoplásmico rugoso. Son trasladadas a la luz
del mismo, donde sufren una N-glucolisación y
son movidas al aparato de Golgi. Allí adquieren
el ligando de manosa 6 fosfato (M6P); para
este proceso requieren la acción secuencial
de dos enzimas, una fosfotransferasa y una
diesterasa.
Solo aquellas que tienen el ligando de
M6P están destinadas al lisosoma; sin este, no
podrán entrar al lisosoma y de esta manera la
destrucción de los sustratos no se llevará a cabo.
No todas las enzimas lisosomales adquieren
el ligando de M6P: la glucocerebrosidasa no
lo requiere, pero aún no es claro este proceso
para ella.
El complejo enzima-ligando es transportado al endosoma tardío donde se disocia y el
receptor es reciclado y devuelto al aparato de
Golgi para transportar una nueva hidrolasa y
la enzima es incluida en el lisosoma por un
endosoma. En el último paso, dentro del lisosoma, la enzima sufre un proceso de proteolisis,
plegamiento y agregación.
Patogénesis
Las enfermedades de depósito lisosomal son un
grupo de enfermedades en las que se encuentran defectos en múltiples niveles de la síntesis
y degradación de las hidrolasas lisosomales:
alteraciones de la síntesis y plegamiento, defectos de la activación, defectos en los sustratos y
defectos en las proteínas de membrana.
Según el concepto expresado, la continua
captación lisosomal de material no metabolizado produce hipertrofia de los lisosomas
con alteración de la función celular y posible
destrucción de las células afectadas.
Wílliam Márquez P.
Los signos y síntomas de cada una de las
enfermedades reflejan, en general, el patrón
de distribución de los productos naturales no
degradados a causa de la deficiencia enzimática,
pero esta acumulación dentro de los macrófagos
no explica del todo el crecimiento visceral ni
muchas de las manifestaciones. Por ejemplo, en
la enfermedad de Fabry la hipertrofia cardíaca
puede llevar a gran crecimiento cardíaco, pero
menos de 0,5% es material de depósito.
La acumulación del material no degradado
resulta en alteraciones estructurales visibles con
microscopios de luz y electrónico. En algunas
enfermedades la acumulación del material de
depósito lleva al aumento de citoquinas o al
aumento intracelular de óxido nítrico, lo que va
a alterar la función del macrófago.
En los pacientes con afectación neurológica
también se encuentra activación de los macrófagos, que es una de las razones por las cuales
hay daño cerebral. Otra alteración notoria es el
aumento del calcio intracelular, que va a contribuir a la muerte neuronal, por ejemplo en la
enfermedad de Gaucher.
La acumulación extralisosomal del material
de depósito produce alteraciones de la señalización transmembrana e intracelular, lo que
origina alteraciones de la función mitocondrial.
Los eventos secundarios a la acumulación del
material de depósito pueden no ser susceptibles
de mejorar con el tratamiento y esto debe ser
tenido en cuenta.
La mayoría de estas enfermedades se deben a
una alteración enzimática, pero pueden ser causadas por la alteración de más de una vía enzimática;
por ejemplo, la enfermedad de Morquio tiene dos
defectos enzimáticos y le enfermedad de Sanfilippo
cuatro alteraciones.
para manejar el sustrato y la consiguiente acumulación. Se ha demostrado que cambios pequeños en
esta actividad residual puede ocasionar alteraciones
serias en la tasa de acumulación del sustrato.
En general, se considera que a menor
actividad residual de la enzima más tempranamente se iniciarán las manifestaciones clínicas
y por ende su gravedad (en enfermedad de
Gaucher es un poco diferente). En aquellas
enfermedades para las cuales hay terapia de
reemplazo enzimático disponible, mientras
menor actividad residual menos respuesta
clínica se obtendrá.
Las manifestaciones clínicas no se dan
únicamente por el acúmulo del material depositado, sino por interferencias intracelulares e
intercelulares, especialmente en los mecanismos
de señalización.
Genética
En general, todas son autosómicas recesivas
salvo dos excepciones, las enfermedades de
Hunter y Fabry, que son ligadas con el cromosoma X. Se conocen muchos de los genes que
codifican estas enzimas y se han establecido
correlaciones genotipo-fenotipo para algunas
de ellas, aunque la gran variabilidad fenotípica
indica un alto índice de mutaciones.
Clasificación
Las lisosomosis se clasifican según el material
que se deposita:
Esfingolipidosis:
Enfermedad de Gaucher
Enfermedad de Niemann-Pick tipos A y B
Enfermedad de Fabry
Enfermedad de Farber
Gangliosidosis GM1
La gravedad de estas enfermedades está relacionada con la actividad residual de las enzimas; se
considera que existe un umbral para esta actividad
residual, por debajo del cual viene la incapacidad
Enfermedad de Sandhoff
Enfermedad de Tay Sachs
Leucodistrofia metacromática
Enfermedad de Krabbe
CCAP Año 4 Módulo 3
7
Enfermedades de depósito lisosomal
Mucopolisacaridosis:
Síndrome de Hurler
Síndrome Scheie
Síndrome de Hunter
Síndrome de Sanfilippo (variantes A, B, C y D)
Síndrome de Morquio (variantes A y B)
Síndrome de Maroteaux-Lammy
Síndrome de Sly
Enfermedad por depósito de glucógeno
Tipo II (Pompe)
Glucoproteinosis:
Manosidosis
Fucosidosis
Sialidosis
Aspartilglucasaminuria
Enfermedad de Schindler
Defectos múltiples de enzimas:
Deficiencia múltiple de sulfatasa
Galactosialidosis
Mucolipidosis II/III
Mucolipidosis IV
Defectos del transporte lisosomal:
Cistinosis
Enfermedad por depósito de ácido siálico
Otras enfermedades debidas a defectos de
proteínas lisosomales
Enfermedad de Danon
Deficiencia de hialuronidasa
Otras lipidosis:
Enfermedad de Niemann-Pick C
Enfermedad de Wolman
Lipofucsinosis neuronal ceroide
Esta clasificación agrupa las enfermedades
por grupos con defecto enzimático similar, no
por el tipo de manifestaciones clínicas, por lo
cual es necesario aclarar que muchas de ellas
pueden tener manifestaciones clínicas muy
similares y alteraciones de vías metabólicas
muy diferentes.
8
Precop SCP
Ascofame
Otra posibilidad es tener alterada la misma
vía metabólica y un amplio espectro de manifestaciones clínicas, por lo que la correlación
genotipo-fenotipo no siempre se da.
Una buena aproximación a la sospecha
de una enfermedad de depósito lisosomal es
tener en cuenta las manifestaciones clínicas
según la edad y a partir de ellas establecer
las posibilidades diagnósticas. Es frecuente
que pacientes con cuadros clínicos atenuados
pasen inadvertidos hasta etapas avanzadas de
la vida.
Manifestaciones clínicas
Las lisosomosis son enfermedades sistémicas
progresivas, pero con evolución variable aun
dentro de la misma enfermedad. Dado que
los lisosomas se encuentran en todas las
células excepto en los eritrocitos maduros,
es posible que cualquier órgano se pueda
afectar por la disfunción de las hidrolasas
lisosomales.
La mayoría de las enfermedades de depósito lisosomal tienen afectación neurológica,
aunque esta afectación no es igual para todas
ellas; en algunas se encuentra en todos los
pacientes y en otras, solo se da en algunos,
con afectación muy grave.
Otra afectación es la del tejido mesenquimal,
que se encuentra en todas las mucopolisacaridosis, con disostosis múltiple y compresión
de médula espinal.
El sistema reticuloendotelial se afecta en
todas las esfingolipidosis y es el tejido de mejor
respuesta al tratamiento.
Hay otras manifestaciones clínicas que,
aunque son poco usuales, no se deben dejar
de lado.
Los siguientes son síntomas y signos que
sugieren enfermedad de depósito lisosomal:
Wílliam Márquez P.
Síntomas:
Alteraciones cardíacas:
Edema articular
Miocardiopatía inexplicada (hipertrofia miocárdica)
Crisis episódicas de dolor en extremidades
Enfermedad valvular cardíaca
Acroparestesias
Arritmia
Sensibilidad al frío y al calor
Intolerancia al ejercicio
Alteraciones renales:
Voz gruesa
Proteinuria, isostenuria
Infecciones recurrentes como sinusitis, otitis media
Disfunción tubular
y neumonía
Alteraciones cutáneas:
Signos:
Angioqueratomas
Macrocefalia
Nódulos subcutáneos
Macroglosia
Ictiosis
Facies tosca
Hipohidrosis
Hirsutismo
Pelo ralo y grueso
Hernia umbilical e inguinal
Esplenomegalia, hepatomegalia
Hídrops fetalis no inmune
Alteraciones de laboratorio y radiológicas:
Proteinuria inexplicada
Anemia y trombocitopenia inexplicadas; linfocitos
vacuolados
Lesión de la sustancia blanca e hidrocefalia obstructiva
La afectación del sistema reticuloendotelial
dará citopenias y visceromegalias como manifestaciones típicas. Otras alteraciones son:
Alteraciones neurológicas:
Retardo mental progresivo
El patrón de iniciación de los signos es de
gran utilidad en la comprensión de las lisosomosis (véase tabla).
Diagnóstico por laboratorio
El diagnóstico de los pacientes con lisosomosis
se puede hacer por hallazgos morfológicos y
por estudios bioquímicos.
Estudios morfológicos
Los estudios morfológicos, que son presuntivos,
se pueden hacer en sangre periférica, médula
ósea, bazo, hígado y piel.
Pérdida de habilidades adquiridas
Demencia progresiva
Convulsiones, mioclonías
Hipotonía, debilidad, distonía
Hipertonía, espasticidad
Neuropatía periférica
Anomalías del comportamiento y psicosis
Alteraciones oftalmológicas:
Opacidad corneal
Cataratas
Manchas rojo cereza
En sangre periférica es común encontrar
linfocitos vacuolados y granulaciones en
los neutrófilos, pero no son características
patognomónicas ni ayudan a diferenciar una
enfermedad de otra.
En muestras de médula ósea y bazo obtenidas por punción de pacientes con muchas de
las lisosomosis se pueden ver las células espumosas, que son macrófagos cargados de lípidos.
Estas células se pueden reconocer con facilidad
en fresco, y en estudios histológicos.
Degeneración macular
Atrofia óptica
Oftalmoplejia, parálisis de núcleos oculares
Estrabismo
En pacientes con enfermedad de Gaucher
se puede ver, con las técnicas descritas, la
célula de Gaucher, que es distinta de la célula
CCAP Año 4 Módulo 3
9
Enfermedades de depósito lisosomal
Tabla. Relación de la edad de iniciación y los signos en lisosomosis
Edad de iniciación
Primer año
Signos
Enfermedad de Niemann-Pick tipo A
Retardo en el desarrollo, hepatoesplenomegalia
Enfermedad de Gaucher tipo 2
Falta de medro, hepatoesplenomegalia,
signos de tallo cerebral
Enfermedad de Farber
Ronquera, vómito, edema articular, linfadenopatía
Gangliosidosis GM! tipo 1
Retardo en el desarrollo, sobresalto notorio,
hepatoesplenomegalia
Enfermedad de Hurler
Facies tosca, rigidez articular
Enfermedad de Hunter
Segundo año
Niñez
Adolescencia
Enfermedad de Sanfilippo
Facies tosca, rigidez articular, retardo mental grave
Mucolipidosis II
Facies arrugada desde el nacimiento,
hiperplasia gingival, rigidez articular
Mucolipidosis IV
Retardo en el desarrollo, opacidad corneal
Enfermedad de Niemann-Pick tipo B
Hepatoesplenomegalia
Gangliosidosis GM! tipo 2
Retardo en el desarrollo, sobresalto notorio
Enfermedad de Morquio
Enanismo, anormalidades esqueléticas, laxitud articular
Síndrome de Maroteaux-Lamy
Facies tosca, rigidez articular, opacidad corneal
Mucolipidosis III
Rigidez de manos y hombros
Lipofuscinosis neuronal ceroide
tipo infantil tardío
Crisis mioclónicas, disminución visual, retardo mental
Enfermedad de Niemann-Pick
(forma neuropática crónica)
Tetraparesia, retardo mental, hepatomegalia
Enfermedad de Gaucher tipo 1
Esplenomegalia, anemia, trombocitopenia
Lipofuscinosis neuronal ceroide
tipo juvenil
Ceguera, convulsiones, retardo mental
Enfermedad de Gaucher tipo 3
Esplenomegalia, crisis mioclónicas
Galactosialidosis
Opacidad corneal, facies tosca, convulsiones,
mancha retiniana rojo cereza
Fuente: elaborada con base en: Kolodny EH, Charria-Ortiz G. Storage diseases of the reticuloendothelial system. En: Nathan DG, Orkin SH, Ginsburg D, Look AT.
Nathan and Oski’s Hematology of infancy and childhood. 6ª ed. EUA: WB Saunders; 2003: 1403.
espumosa. Esta célula no es específica, pues
también se puede ver ocasionalmente en
algunos pacientes con talasemia o leucemia
mieloide crónica.
Distintas de las dos células mencionadas,
se pueden ver histiocitos azul marino en
todas las lisosomosis, pero especialmente en
pacientes con enfermedad de Niemann-Pick.
En médula ósea y bazo, en pacientes con
enfermedad de Hurler o deficiencia múltiple
de sulfatasa, se puede observar la anomalía
de Alder-Reilly.
10
Precop SCP
Ascofame
Los estudios histológicos en hígado y piel
pueden mostrar las células ya mencionadas,
pero estos especímenes no son los ideales
para hacer el diagnóstico. Por ejemplo, en
pacientes con enfermedad de Gaucher no se
han descrito hasta el momento alteraciones en
los estudios de piel.
Estudios bioquímicos
Para confirmar el diagnóstico de los pacientes
con enfermedades de depósito lisosomal es
necesario hacer estudios bioquímicos.
Wílliam Márquez P.
Estos estudios se pueden hacer en muestras
de sangre (leucocitos), orina o fibroblastos.
Usualmente son pruebas que no están dentro de
la rutina de los laboratorios y requieren centros
más especializados para su determinación.
Para la mayoría de ellas se puede establecer
la enzima deficiente o el material que se está
acumulando; sin embargo, debe solicitarse
la determinación según las manifestaciones
clínicas del paciente.
Es necesario establecer un diagnóstico temprano, especialmente de aquellas que afectan
sistema nervioso central y hueso, dado que
son los órganos que van a dar la mayor carga
de enfermedad.
En las enfermedades de depósito lisosomal
algunas proteínas asociadas con la membrana
del lisosoma (LAMP-1 y LAMP-2) se pueden
encontrar elevadas y la detección de estas
puede ser un marcador útil para la detección
de este grupo de enfermedades.
Se han desarrollado pruebas de inmunocuantificación para la detección de estas
proteínas. Los estudios de tamización buscan
inicialmente detectar su presencia y, una vez
detectadas, establecer un “grupo de riesgo” que
debe confirmarse con otras pruebas. Estas pruebas confirmatorias se pueden hacer en gotas de
sangre seca obtenidas del recién nacido.
Es posible hacer el diagnóstico de deficiencia de muchas de las enzimas lisosomales
en muestras de sangre seca en papel de filtro;
esta metodología es fácil, rápida y menos
costosa que las determinaciones enzimáticas
en muestras de sangre fresca. Otra de las
ventajas es el transporte, para que se hagan
determinaciones lejos de donde se encuentra
el paciente.
También es posible detectar enfermedades
de depósito lisosomal con la técnica de espectrometría de masa. Se han podido detectar
glucolípidos elevados en mucopolisacaridosis,
leucodistrofia y enfermedades de Gaucher,
Fabry y Krabbe.
Existen algoritmos para el diagnóstico de las
enfermedades lisosomales (véase figura 1).
Tratamiento
Se han obtenido grandes avances en el tratamiento de este grupo de enfermedades,
desde la administración exógena de la enzima
deficiente hasta el trasplante de médula ósea
para intentar conseguir la síntesis de la enzima
deficiente.
El trasplante de médula ósea se ha llevado
a cabo para algunas de estas enfermedades y
la mejoría clínica es variable, sin reversión
completa del fenotipo en la mayoría de los
casos.
La terapia de reemplazo enzimático solo
esta disponible para algunas de estas enfermedades. Con ella hay gran reversión de las
manifestaciones clínicas en algunos pacientes,
pero aún hay algunos que no mejoran completamente o que no se benefician de ella, como
los pacientes con afectación neurológica en la
enfermedad de Gaucher.
Otra posibilidad terapéutica es la reducción
de sustrato, que se ha desarrollado básicamente
para las glucoesfingolipidosis. Un iminoazúcar, el N-butildeoxinojirimicin, es capaz de
bloquear la glucosiltransferasa específica
para la ceramida, con bloqueo en la síntesis
de todos los glucoesfingolípidos basados en
glucosilceramida.
A continuación se hará una breve descripción de algunas de las lisosomosis: esfingolipidosis, leucodistrofia metacromática,
enfermedad de Krabbe, gangliosidosis GM1,
enfermedad de Krabbe, enfermedad de Farber,
enfermedad de Fabry, mucopolisacaridosis y
mucolipidosis.
CCAP Año 4 Módulo 3
11
Enfermedades de depósito lisosomal
Sospecha clínica:
Retraso mental
Visceromegalias
Alteraciones esqueléticas
Linfocitos vacuolados
Fenotipo similar a Hurler
Investigación en orina
Glucosaminoglicanos
DS + HS
Ácido siálico
HS
DS
KS + CS
MPS III
MPS VI
MPS IV
MPS I
MPS III
MPS VII
Mucolipidosis I, III
Oligosacáridos
Aspartilglucosamina
Oligosacaridosis
Sialidosis
Aspartilglucosaminuria
Confirmación diagnóstica:
Estudio enzimático
Estudio molecular
Figura 1. Algoritmo diagnóstico de las enfermedades lisosomales
Fuente: Sociedad Española de Errores Innatos del Metabolismo. Enfermedades lisosomales. Disponible (septiembre 5 de 2005) en: http://www.eimaep.org/
algoritmos/
Esfingolipidosis
Las esfingolipidosis son un subgrupo de los
trastornos por depósito lisosomal que afectan
principalmente al sistema nervioso central, pero
también afectan al sistema reticuloendotelial.
Pueden o no, asociarse con visceromegalias.
En general, se diagnostican por dosificación
de la enzima deficiente. En la Enfermedad de
Niemann-Pick el diagnóstico se hace por la
demostración de alteración de la esterificación
del colesterol en cultivos de fibroblastos.
12
Precop SCP
Ascofame
Leucodistrofia metacromática
En la forma juvenil se encuentra ataxia y signos
piramidales con hiporreflexia. La tetraplejia
espástica y el déficit cognoscitivo aparecen
después de los doce años de edad.
En el adulto se inicia con demencia, distonía,
paresia espástica y algunos pacientes pueden
tener atrofia óptica.
El diagnóstico se fundamenta en la demostración de la deficiencia de la enzima arilsulfatasa A. El tratamiento es sintomático.
Wílliam Márquez P.
Enfermedad de Krabbe
La forma temprana es la más común. Se inicia
antes de los seis meses de edad, con irritabilidad notoria, hiperacusia, hipertonía, retraso
del desarrollo psicomotor e hipertermia no
asociada con infección. También, con el tiempo,
se desarrolla tetraplejia espástica, atrofia óptica
y convulsiones tónicas o clónicas.
El diagnóstico se basa en la identificación
de la disminución o falta de la enzima galactocerebrosidasa en leucocitos o en cultivos de
fibroblastos.
Gangliosidosis GM1
Son esfingolipidosis en las cuales los gangliósidos, oligosacáridos y dermatán sulfato son
depositados principalmente en el sistema
nervioso y en otros órganos. Hay tres subtipos
clínicos según grupo edad de presentación:
infantil (tipo I), juvenil (tipo II) y del adulto
(tipo III).
En la forma infantil, desde el nacimiento, el
niño presenta facies tosca, similar al fenotipo
de Hurler, con disostosis múltiple, mancha
rojo cereza, retardo psicomotor con deterioro
neurológico progresivo que ocurre antes de
los seis meses de vida.
Aparecen crisis convulsivas rebeldes al
tratamiento y alrededor de los dos años estos
niños están sordos y ciegos y mueren usualmente por complicaciones pulmonares. No se
ha reportado hídrops fetalis no inmune.
En la forma juvenil los pacientes no tienen la
apariencia tosca ni la visceromegalia de la forma
infantil. Presentan ataxia, convulsiones, deterioro
progresivo neurológico y del lenguaje.
En la forma adulta aparecen tardíamente
signos extrapiramidales como rigidez e hipertonía y trastornos del habla y de la marcha
Todas las gangliosidosis GM1 son causadas
por deficiencia de la enzima galactosidasa ß,
que se identifica mejor en cultivos de fibroblastos. Los pacientes no tienen tratamiento
específico.
Enfermedad de Farber
Es causada por la deficiencia de la enzima lisosomal ceramidasa, lo que lleva a la acumulación
de ceramida en varios tejidos, especialmente el
conectivo. Los pacientes inician sus síntomas
y signos con artritis y artralgias asociadas con
nódulos periarticulares.
Los pacientes cursan con retraso del desarrollo
psicomotor, atrofia muscular, hiporreflexia y
afectación laríngea que se pone de manifiesto
por estridor y disfonía.
Enfermedad de Fabry
Es causada por la deficiencia de la enzima
galactosidasa α, con acumulación progresiva
de globosiltriasilceramida. Para el diagnóstico
el método de elección en los hombres es la
determinación de la actividad enzimática de
la enzima en plasma, leucocitos o células de
cultivo. Los métodos para su determinación
pueden variar, siendo uno de los más recientes
y utilizados el de papel de filtro.
En las mujeres los valores de la actividad
enzimática se pueden superponer con los
de mujeres sanas y por ello no es tan útil.
El diagnóstico de la mutación puede ser
útil en ellas si se conoce en los varones de
la familia.
Mucopolisacaridosis
Los pacientes con mucopolisacaridosis tienen
excreción aumentada de glucosaminglicanos
en orina que se pueden identificar. Para este
grupo de enfermedades existen diferentes tipos
de pruebas diagnósticas.
CCAP Año 4 Módulo 3
13
Enfermedades de depósito lisosomal
Pruebas cualitativas y semicuantitativas
El análisis inicial de los glucosaminoglicanos
(GAG) se hace en orina, mediante los métodos de albúmina ácida, en el cual los GAG se
precipitan en pH ácido y el método de CPC,
en el que los GAG se precipitan en presencia
de una sal cuaternaria de amonio.
Una vez efectuado este filtro inicial, las
muestras positivas se someten a un proceso
de extracción para luego hacer electroforesis
en gel de agarosa; los GAG se separan, gracias
a su carga y peso molecular, lo que permite
la identificación del tipo específico de GAG
acumulado en el paciente.
Pruebas cuantitativas
Una vez realizado el proceso de selección
inicial, se procede a la medición enzimática
por método fluorométrico para establecer el
diagnóstico definitivo. Esta medición se puede
llevar a cabo en leucocitos o fibroblastos. La
figura 2 esquematiza el proceso de diagnóstico
para las mucopolisacaridosis.
Pruebas cualitativas y semicuantitativas
Albúmina ácida
Negativa
CPC
Positiva
Negativo
Electroforesis de glucosaminoglicanos en orina
Positiva
Determinación de enzima deficiente
Negativa
Descartada mucopolisacaridosis
Figura 2. Esquema del proceso diagnóstico de las mucopolisacaridosis por impresión clínica
Fuente: elaborada con base en: Echeverry OY, Barrera LA, Bermúdez M et al. Mucopolisacaridosis IH (síndrome de Hurler). Primeros casos en Colombia.
Revista Colombia Médica 1995; 26: 69-92. Disponible (septiembre 16 de 2005) en: http://colombiamedica.univalle.edu.co/VOL26NO3/hurler.html
14
Precop SCP
Ascofame
Wílliam Márquez P.
Mucolipidosis
Las tipos II y III corresponden al grupo de
enfermedades lisosomales. Hay deficiencia
de N-acetilglicosamina 1-fosfotransferasa. Se
encuentran elevadas en el medio extracelular
(sangre, plasma, líquido amniótico) todas las
enzimas lisosomales (por incapacidad para su
entrada al lisosoma) diez o más veces los valores
normales y hay disminución de la actividad
enzimática en células como los fibroblastos.
Para el diagnóstico de las mucolipidosis
también existen algoritmos (véase figura 3).
Dismorfismo
Sí
Al nacer
No
Retraso del
desarrollo
Más adelante
No
Aumento marcado de actividad
enzimática de enzimas lisosomales
Mucolipidosis II
Mucolipidosis III
Aumento de sialooligosacáridos
en orina, deficiencia de sialidasa
Mucolipidosis I
Sialidosis II
Mucolipidosis I
Sialidosis I
Sí
Cuerpos lamelados
en biopsia de piel
Mucolipidosis IV
Figura 3. Algoritmo de diagnóstico para mucolipidosis
Fuente: elaborada con base en: Kolodny EH. Mucolipidosis: clinical and genetic aspects. Rev Neurol 1998; 27(156): 337-34
Lecturas recomendadas
Kolodny EH, Charria-Ortiz G. Storage diseases of the
reticuloendothelial system. En: Nathan DG, Orkin SH,
Ginsburg D, Look AT. Nathan and Oski’s Hematology of
infancy and childhood. 6ª ed. EUA: WB Saunders; 2003:
1399-1454.
Vellodi A. Lysosomal storage disorders. Br J Haemat 2005;
128(4): 413-431.
Wilcox WR. Lysosomal storage disorders: the need of better
pediatric recognition and comprehensive care. J Pediatr 2004;
144(5 Suppl): S3– 14
Meikle PJ, Hopwood JJ. Lysosomal storage diseases: emerging
therapeutic options require early diagnosis. Eur J Pediatr 2003;
162(Suppl 1): S34-37.
CCAP Año 4 Módulo 3
15
examen consultado
Enfermedades de depósito lisosomal
1.
En cuanto a la epidemiología
de las enfermedades de
depósito lisosomal es falso que
A. todas son autosómicas recesivas
B. su frecuencia general, como grupo, es de 1
en 7000 a 8000 nacidos vivos
C. las manifestaciones iniciales pueden
presentarse en cualquier momento de la
vida
D. son de presentación panétnica
2.
En relación con las
manifestaciones clínicas de
las enfermedades de depósito
lisosomal es cierto que
A. ocurren únicamente por efecto del material
depositado
B. la afectación del sistema nervioso central
es por efecto compresivo del material
depositado
C. se pueden deber a efecto del material de
depósito, alteración de los mecanismos de
señalización, aumento de calcio intracelular
y a efectos de citoquinas
D. a una estrecha correlación fenotipogenotipo
3.
En cuanto al diagnóstico de
las enfermedades de depósito
lisosomal es cierto que
A. solamente se puede hacer estableciendo las
mutaciones
B. es necesario siempre hacer biopsias
tisulares
C. se establece mediante el nivel deficiente de
la enzima únicamente
D. requiere la evaluación de las
manifestaciones clínicas para hacer la
dosificación del la actividad residual
de la enzima o infiltración del material
acumulado
16
Precop SCP
Ascofame
examen consultado
Wílliam Márquez P.
4.
Respecto al tratamiento de
las enfermedades de depósito
lisosomal es cierto que
A. para todas existe terapia de reemplazo
enzimático
B. solamente requieren terapia de reemplazo
enzimático para el control de todas las
manifestaciones clínicas
C. la gran mayoría no tiene tratamiento
específico y los pacientes van a morir como
consecuencia de la enfermedad
D. las medidas de soporte no son importantes
en la evolución de las manifestaciones
clínicas
5.
Respecto a las
manifestaciones clínicas de
las enfermedades de depósito
lisosomal es verdadero que
A. la alteración de una vía metabólica es
característica de una sola enfermedad
B. la alteración de una vía metabólica puede
ser causa de más de una enfermedad
C. mientras más tempranas las manifestaciones
clínicas menos grave la enfermedad
D. las manifestaciones se deben
exclusivamente al material acumulado en el
órgano afectado
CCAP Año 4 Módulo 3
17