Nuevas aplicaciones diagnósticas de la resonancia magnética en

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EDITORIAL
Nuevas aplicaciones diagnósticas de la resonancia
magnética en neurología
42.793
Àlex Rovira Cañellas
Unidad de Resonancia Magnética Vall d’Hebron (IDI). Servicio de Radiología.
Hospital Universitario Vall d’Hebron. Barcelona.
La resonancia magnética nuclear (RMN) es un fenómeno fisicoquímico que fue mencionado por primera vez en la bibliografía científica hace más de 50 años. En el año 1946,
dos grupos de investigación dirigidos por Bloch1 y Purcell2
describieron de forma independiente el fenómeno de la
RMN basado en las propiedades magnéticas de ciertos núcleos del sistema periódico, por lo que fueron premiados
con el Premio Nobel de Física en 1952.
En la aplicación de la RMN en medicina se han observado
diferentes fases relacionadas directamente con los avances
tecnológicos que han ido aconteciendo. Una primera etapa,
que podríamos llamar «analítica», viene marcada por la posibilidad apuntada por Damadian3 en 1971 de discriminar
el tejido normal del neoplásico en animales de experimentación. Posteriormente, en el año 1973, Lauterbur4 publicó en
Nature, la primera imagen tomográfica de tubos rellenos de
agua mediante RMN. A partir de entonces los sucesivos
avances de este nuevo método de imagen tomográfica se
sucedieron de forma vertiginosa, y en 1977, Hinshaw et al5
publicaron las primeras imágenes obtenidas en humanos
en la revista Nature. El primer estudio clínico que demostraba la existencia de enfermedad intracraneal fue publicado
en 1980 por Hawkes et al6 y, finalmente, en 1981, se instaló el primer prototipo de tomógrafo para uso clínico en el
Hammersmith Hospital de Londres.
Con la introducción de la RMN en la medicina clínica el adjetivo «nuclear» fue progresivamente eliminado esencialmente por motivos de mercadotecnia, para desligar esta
técnica inocua de las connotaciones que el término «nuclear»
sugiere en la sociedad actual. Por ello en la actualidad el
térmico científico utilizado en medicina es simplemente resonancia magnética (RM).
El rápido progreso de la RM en el campo de la medicina se
ha debido en gran medida al aprovechamiento del complejo
camino tecnológico abierto pocos años antes por la tomografía computarizada (TC). La etapa «clínica» de la RM se
inició, por tanto, de forma algo tímida al inicio de los años
ochenta, y ya de manera definitiva al final de esta década.
Fue a principios de la década de los noventa cuando se
produjo una auténtica explosión en la utilización de la RM,
no como una técnica diagnóstica simplemente complementaria a otras más establecidas (radiología convencional, TC,
angiografía, etc.), sino como una técnica de primera elección en numerosos procesos patológicos, especialmente en
el campo de las neurociencias.
En los últimos años la RM ha experimentado una progresión
exponencial, gracias a numerosos avances tecnológicos que
han permitido la aplicación de esta técnica en campos clínicos y experimentales que antes le estaban prácticamente vedados. Ello se debe a su actual capacidad no sólo de obteCorrespondencia: Dr. A. Rovira Cañellas.
Unidad de Resonancia Magnética. Servicio de Radiología.
Hospital Vall d’Hebron.
P.o Vall d’Hebron, 119-129. 08035 Barcelona.
Correo electrónico: alex.rovira@idi-cat.org
Recibido el 24-1-2002; aceptado para su publicación el 31-1-2002.
ner imágenes morfológicas de elevada resolución espacial y
alto contraste tisular, sino también a las posibilidades de obtener imágenes funcionales y dinámicas. Se ha entrado, por
tanto, en una fase que se podría llamar «funcional», en la
que no sólo se obtiene información diagnóstica estructural,
sino también fisiológica y fisiopatológica con grandes posibilidades tanto en la medicina clínica como en la experimental.
Entre las muchas innovaciones tecnológicas que se están
desarrollado en los últimos años en la RM, algunas de ellas
con amplia implantación en los estudios clínicos habituales,
cabe destacar la obtención de imágenes sensibles a movimientos microscópicos del agua tisular (difusión), los estudios hemodinámicos (perfusión), la identificación y cuantificación de metabolitos tisulares in vivo (espectroscopia), la
determinación de la concentración tisular de macromoléculas (transferencia de magnetización) y el mapeo de zonas
de activación cerebral (RM funcional).
Los estudios de difusión por RM (dRM) son sensibles al movimiento aleatorio de las moléculas de agua en el tejido cerebral a través de la aplicación de un gradiente de campo
magnético, que causa una disminución en la intensidad de
señal siempre que el agua libre pueda difundir en la dirección del gradiente7. Cuando en determinadas circunstancias
se produce un desplazamiento de moléculas de agua desde
el compartimiento extracelular al intracelular, la difusión tisular de agua se ve restringida por efecto de las barreras
que forman las membranas celulares y las organelas citoplasmáticas8, y también por la reducción de volumen del
espacio extracelular9. La dRM es, por tanto, capaz de detectar la existencia de edema citotóxico al producir éste una
restricción del movimiento de las moléculas de agua en el
tejido. En la práctica clínica la dRM ha supuesto una revolución en el diagnóstico temprano de la isquemia cerebral10,11,
gracias a su sensibilidad para detectar el edema citotóxico,
pero también ha contribuido al estudio de diferentes procesos que producen un aumento del agua intracelular (encefalitis, mielinólisis central pontina, ciertos tumores, algunas
placas agudas de esclerosis múltiple), una restricción del
movimiento de agua tisular (abscesos) o una desestructuración de las fibras axonales (esclerosis lateral amiotrófica y
esclerosis múltiple)9,12-18. La gran ventaja de esta técnica de
RM es que se obtiene con técnicas de adquisición ultrarrápidas que permiten adquirir los estudios en pocos segundos, lo que facilita su uso rutinario en muchos estudios craneales aun en pacientes no colaboradores. Recientemente
la dRM también se está aplicando como marcador específico de la organización de las fibras mielínicas, y a partir de la
obtención de mapas axonales (tractografías) es posible realizar una aproximación a la organización de las conexiones
corticales y de sus proyecciones en la sustancia blanca19.
Los estudios de perfusión por RM (pRM) también se obtienen con técnicas ultrarrápidas, pero requieren la administración intravenosa de material de contraste. Los estudios
de pRM miden el primer paso de este contraste por la red
capilar cerebral proporcionando diferentes parámetros
(tiempo de tránsito, volumen sanguíneo, flujo sanguíneo)
que permiten tener información sobre el estado hemodináMed Clin (Barc) 2002;118(19):741-4
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mico del tejido20-24. La aplicación de esta técnica se ha centrado en el estudio de la isquemia cerebral aguda, donde en
combinación con los estudios de dRM (que detectan la
existencia de lesión isquémica irreversible) es capaz de detectar zonas de penumbra isquémica potencialmente reversibles con tratamientos de reperfusión25,26. En la actualidad,
se considera que el uso combinado de técnicas de dRM y
pRM proporciona de forma más óptima que la TC la información necesaria para seleccionar a los pacientes con ictus
agudo candidatos a tratamiento de fibrinólisis27. A pesar de
ello, la RM no ha conseguido sustituir a la TC con este propósito debido a su limitada disponibilidad. La pRM también
se utiliza para valorar el estado hemodinámico en la enfermedad isquémica crónica28, o en procesos inflamatorios difusos (encefalopatía subaguda por el virus de la inmunodeficiencia humana [VIH])29, así como en la valoración del
grado de angiogénesis de las lesiones tumorales y, por tanto, sobre su grado de malignidad30. Esta última aplicación
se está utilizando en la actualidad no sólo en la caracterización de los tumores intracraneales, sino también en su seguimiento para la detección de restos o recidiva31, con resultados similares a los obtenidos con técnicas de medicina
nuclear. El inconveniente de las técnicas de pRM es su dificultad en la obtención de valores hemodinámicos absolutos,
si bien esto se ve compensado por su fácil implementación,
rápida adquisición y posibilidad de obtener los estudios conjuntamente con otras técnicas de RM en una única sesión.
La espectroscopia por resonancia magnética de protón (1HERM) es una técnica que permite determinar in vivo la concentración de diferentes metabolitos en regiones determinadas de un tejido. Esta capacidad se basa en el hecho de
que la frecuencia de resonancia de un núcleo varía en función de su entorno químico y, por tanto, permite identificar
la molécula en que está incorporado. Al mismo tiempo, la
amplitud de la señal obtenida proporciona información sobre la concentración en que se encuentra. La mayor limitación de esta técnica es su baja sensibilidad, ya que sólo
metabolitos que estén en una concentración superior a 1
mM se pueden detectar con facilidad. Así, la mayoría de
neurotransmisores, compuestos del metabolismo intermediario y pequeños péptidos, son indetectables porque están
en una concentración por debajo del límite de detección de
la técnica. Además, la 1H-ERM sólo detecta señal de los núcleos que tienen libertad de movimientos. En consecuencia,
núcleos de moléculas grandes como proteínas, ácidos nucleicos o en macroestructuras como la mielina o membranas, aunque pueden encontrarse en concentraciones elevadas, son difíciles de detectar32. En el tejido cerebral normal
la 1H-ERM muestra resonancias atribuidas principalmente
al N-acetilaspartato (NAA), creatina y fosfocreatina (Cr),
compuestos que contienen colina (Cho) como son la glicerofosfocolina y la fosfocolina, mioinositol (mIns), y glutamina/glutamato (Glx). Los cambios en la concentración de estos metabolitos, así como la aparición de otros, que en
condiciones normales no son identificables (lípidos, lactato,
acetato, etc.), son un reflejo de los cambios patológicos que
se producen en una zona determinada del parénquima cerebral33-36. Existe una gran coincidencia en las posibilidades
de la 1H-ERM en la caracterización de lesiones focales (tumores, abscesos) del sistema nervioso central (SNC)36,37
pero también en detectar alteraciones metabólicas en áreas
de tejido aparentemente normales en los estudios de imagen
como puede ser la disminución del NAA (lo que indica lesión
o disfunción axonal) en pacientes con esclerosis múltiple38 o
infectados por el VIH39, o un aumento del Glx asociado a una
disminución del mIns (lo que refleja un incremento de glutamina en los astrocitos) en la encefalopatía hepática40.
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Med Clin (Barc) 2002;118(19):741-4
La imagen por transferencia de magnetización representa
una forma diferente de obtener contraste en los estudios de
RM a partir de procesos de intercambio que se producen a
nivel submolecular en los tejidos biológicos41. Esta técnica
tiene diferentes aplicaciones tanto en el campo clínico como
en el experimental especialmente en el estudio de procesos
que afectan el SNC42, ya que abre una ventana al ambiente
macromolecular que no es visible utilizando técnicas convencionales de RM41. La desmielinización y la pérdida axonal son los dos factores que más contribuyen a producir
disminuciones en la transferencia de magnetización, tal
como se ha visto en estudios clínicos que han estudiado la
desmielinización tóxica43, la leucoencefalopatía multifocal
progresiva44, la encefalitis subaguda por el VIH44 y la esclerosis múltiple45. Sin embargo, lesiones con un contenido puramente edematoso también pueden producir una disminución de los valores de transferencia de magnetización
probablemente por mecanismos de dilución, tal como se ha
demostrado en modelos experimentales de encefalomielitis
inflamatoria no desmielinizante46 y en estudios clínicos de
pacientes con hidrocefalia obstructiva crónica47 o con cirrosis hepática48. Una de las grandes ventajas de esta técnica
es que es cuantificable y permite estudiar de forma completa todo el parénquima encefálico, por lo que tiene un interés
especial en el estudio de procesos que afecten de forma difusa el SNC, como la esclerosis múltiple49.
Uno de los avances de la RM que mayor interés han suscitado en los últimos años es el estudio de la activación cerebral o RM funcional (RMf)50. Este procedimiento utiliza técnicas de imagen ultrarrápidas que miden pequeños
cambios en la intensidad de señal que se asocian a incrementos locales en el flujo cerebral inducidos por la activación neuronal. Estos cambios de señal se producen como
consecuencia de las diferencias existentes en la proporción
de hemoglobina oxigenada y desoxigenada en capilares y
venas de drenaje localizadas en un área cerebral funcionalmente activada51. Con esta técnica es relativamente sencillo
obtener mapas in vivo de las diferentes áreas activas cerebrales con relación a funciones motoras o sensitivas, pero
también se están consiguiendo resultados en la identificación de las zonas cerebrales asociadas a procesos cognitivos o perceptivos específicos, bien en el contexto de sujetos
normales (plasticidad cerebral con el aprendizaje) como en
el de diferentes situaciones patológicas (plasticidad cerebral
ante traumatismos craneoencefálicos, infartos cerebrales,
esclerosis múltiple, entre otras)52-54. Ello podría tener un impacto directo en la evaluación objetiva e individual del efecto de las terapias rehabilitadoras. Un uso clínico más habitual de esta técnica es la identificación prequirúrgica de
zonas funcionalmente críticas con relación a lesiones quirúrgicamente tratables (tumores cerebrales, malformaciones
arteriovenosas, etc.) o la lateralización de la activación cerebral con el lenguaje, con el objeto de facilitar la práctica de
una cirugía lo más funcional posible55-57. En la actualidad
las investigaciones en el campo de la RMf están encaminadas especialmente al desarrollo de técnicas que mejoren el
análisis cuantitativo de los cambios que se producen en las
zonas cerebrales activadas en sujetos sanos y enfermos.
Cuando esto sea posible, se podrá utilizar esta técnica como
un marcador funcional de los cambios evolutivos en el curso
de diferentes enfermedades neurodegenerativas, y en la discriminación en fases tempranas entre sujetos normales y enfermos aun en ausencia de cambios estructurales identificables con técnicas de imagen convencionales. En el futuro, sin
embargo, esta técnica de RMf probablemente tenga su mayor impacto clínico cuando se utilice de forma conjunta con
la información obtenida con otras técnicas, como la tomogra-
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fía por emisión de positrones (PET), que permiten obtener
mapas de la distribución de receptores, así como de las vías
de síntesis y áreas de liberación de neurotransmisores.
En el futuro de la RM existen tres campos en los que parece
clara la existencia de un interés especial en su desarrollo y
aplicación clínica a medio y largo plazo, como son los de la
imagen celular y molecular, la RM intervencionista y la RM
de alto campo58-60.
Los continuos avances que se están produciendo en técnicas
de biología celular y molecular, en la capacidad de descodificar el genoma humano, en la búsqueda de dianas específicas sobre las que deben actuar las nuevas terapias farmacológicas y en descubrir las alteraciones moleculares que
definen a las enfermedades han abierto un nuevo campo en
la forma de practicar medicina. Como consecuencia de ello,
las técnicas de imagen diagnóstica se encuentran ante un
nuevo reto para intentar satisfacer las necesidades derivadas
de esta nueva medicina. De tal forma en los últimos años se
está concibiendo la imagen celular específica y molecular
como una oportunidad extraordinaria para el estudio de forma no invasiva de diferentes enfermedades. En el campo de
la imagen celular específica por RM cabe destacar la utilización de medios de contraste con propiedades superparamagnéticas y pequeño tamaño que son incorporados a determinadas células. El ejemplo más desarrollado es el del contraste
USPIO (ultrasmall particles of iron oxide), que se internaliza
por las células del sistema mononuclear fagocítico en el sistema nervioso central en condiciones de actividad celular inflamatoria61,62. Es por tanto un contraste que podría utilizarse
como marcador de actividad macrofágica y en la monitorización terapéutica de diferentes enfermedades del SNC en las
que el sistema macrofágico esté implicado.
La imagen molecular es sin duda mucho más compleja de
diseñar y obtener con la RM dada su baja sensibilidad en la
detección de marcadores, lo cual requiere la utilización de
estrategias de amplificación, como son el empleo de productos de contraste con propiedades superparamagnéticas,
asociadas a técnicas de amplificación biológica63,64. Si bien
la RM no es la técnica con mayores posibilidades en la obtención de este tipo de imágenes, su gran ventaja con respecto a otras (PET, SPET, imagen óptica) estriba en su elevada resolución espacial y la posibilidad de obtener
diferentes medidas en una única sesión. En todo caso, no
es de esperar que la imagen molecular con RM tenga una
aplicación directa sobre pacientes antes de 5 a 15 años.
La RM intervencionista es una costosa tecnología que ya se
está utilizando en algunos centros y que requiere la utilización de equipos de RM con una configuración geométrica
especial que permita el acceso directo o rápido al paciente
mientras se obtienen imágenes en tiempo real65. Las aplicaciones de esta técnica incluyen procedimientos diagnósticos
o terapéuticos mínimamente invasivos, o incluso su incorporación en el quirófano junto a técnicas de neuronavegación
con el objeto de controlar el grado de resección de tumores
cerebrales66-70.
Finalmente cabe señalar la rápida implantación en centros
de investigación clínica de equipos de RM de alto campo,
esto es, de al menos 3,0 teslas, a diferencia del alto campo utilizado en clínica asistencial, que habitualmente alcanza como máximo los 1,5 teslas. Estos nuevos equipos de
alto campo, que tienen unos efectos biológicos que, aunque
tolerables, no deben despreciarse, mejoran sustancialmente
la resolución espacial de las imágenes obtenidas ofreciendo
detalles anatómicos que superan claramente a la anatomía
macroscópica71,72, e incrementan la calidad de los estudios
de RMf73,74 así como la sensibilidad de los estudios de 1HERM75-77.
Uno de los grandes retos actuales que tiene la RM para poder ampliar su aplicación en el campo clínico y experimental
dentro del ámbito de las neurociencias es la mejora en la capacidad de manipulación y análisis de la información obtenida. Así, se hace cada vez más necesario que los estudios de
RM aporten datos cuantitativos, fiables y reproducibles sobre
las alteraciones, estructurales o funcionales, que caracterizan diferentes enfermedades. Por tanto, el desarrollo de técnicas de cuantificación de fácil aplicación y disponibilidad es
un reto pendiente que requiere de la estrecha colaboración
de especialistas en el procesamiento de imágenes y en el
desarrollo de programas informáticos específicos. De hecho,
en algunas enfermedades como la esclerosis múltiple, los
datos cuantitativos obtenidos con la RM se vienen utilizando
desde hace años como marcadores intermedios o definitivos
en la evaluación de la eficacia de nuevos tratamientos78.
El objetivo primario de este desarrollo de la RM es la mejor
caracterización y cuantificación de los cambios patológicos
que se producen en diferentes procesos de tal forma que la
RM se pueda utilizar no sólo como técnica diagnóstica que
permita discriminar de forma temprana sujetos sanos de
enfermos, sino también como auténtico marcador biológico
en el seguimiento de diferentes procesos patológicos bien
sea dentro de su historia natural como cuando ésta se intenta modificar con terapias farmacológicas. Para conseguir
este objetivo es indispensable la estrecha colaboración no
sólo entre las diferentes especialidades médicas relacionadas con las neurociencias, sino también entre éstas y científicos de ámbito no sanitario (bioquímicos, biólogos, físicos,
ingenieros, informáticos y otros). Sólo de esta manera seremos capaces de poder aplicar de forma eficaz el enorme
potencial de la RM en el beneficio de los pacientes.
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