REV. SOGIA 2007; 14(1):8 - 22 8 Alteraciones mamarias en niñas y adolescentes Sergio Sepúlveda P., 2Bernardo Martorell G., 2Gonzalo Navarrete H., 2Fabian Miranda O. (1Hospital Clínico U. de Chile, Departamento Ginecología - Obstetricia, Unidad de Mastología 2 Interno VII o Año, Escuela de Medicina, Universidad de Chile) l INTRODUCCIÓN Existe un importante espectro de patología asociada a la mama adolescente que abarca desde cuadros infecciosos, alteraciones del desarrollo y estéticas, hasta patología tumoral benigna y maligna. Estas patologías no sólo preocupan a la paciente y su familia sino que también debe preocupar al médico tratante, quien puede encontrarse frente a una situación clínica de la cual tiene limitada experiencia y de la que existe un número limitado de publicaciones específicas para este grupo etáreo. El manejo y la experiencia, en general, provienen principalmente del conocimiento de estas patologías en la población adulta. El propósito de esta presentación es revisar la literatura relevante sobre los trastornos de la mama femenina adolescente y en particular aquellos cuadros que requieren manejo quirúrgico, presentando una serie de casos tratados en nuestro centro. ANATOMIA, HISTOLOGIA y DESARROLLO NORMAL Anatomía e Histología. La mama normal pesa entre 30 y 500 gr. dependiendo de muchos factores incluyendo el biotipo del individuo. Los planos de la mama desde superficial a profundo son: piel, fascia superficial, una red vascular superficial, ligamentos de Cooper, parénquima glandular y grasa, una parte profunda de la fascia superficial, espacio retromamario, fascia pectoral y músculo pectoral mayor. La areola posee numerosas glándulas sebáceas y una capa muscular circular y otra longitudinal. Las glándulas de Montgomery que tienen pequeños conductos van a desembocar a los llamados tubérculos de Morgan que corresponden a glándulas ecrinas modificadas. El parénquima se organiza en 15 a 20 conductos galactóforos que vierten a nivel del pezón desembocando el contenido de la glándula.1 Cada conducto galactóforo recibe el contenido de un lóbulo los cuales están constituido por lobulillos conectándose por los conductos interlobulillares. Los conductos tienen un epitelio cilíndrico o cúbico con núcleos redondeados, pocas mitocondrias y escaso retículo endoplásmico rugoso, externamente tienen membrana basal con tejido conectivo y fibras elásticas. El lobulillo esta constituido por el conducto terminal y los alvéolos. Está inmerso en un estroma de tejido conectivo, edematoso sin fibras elásticas y las células del lobulillo son columnares, basófilas con muchos ribosomas y gran cantidad de retículo endoplásmico rugoso. Por debajo de ellas aparecen otras células que corresponden a las células míoepiteliales que rodean a los alvéolos y a los conductos pequeños. Contienen miofibri- (2) Editorial - SOGIA Vol. 14 - Nº 1, Año 2007 - AV - Pág. 8 9 Sergio Sepúlveda P. y cols. llas y son contráctiles con una sensibilidad de 10 a 20 veces mayor a la oxitocina que el músculo del útero. Desarrollo Prenatal. En cuanto a la embriogénesis, recordemos que en el embrión, el disco germinativo bilaminar se transforma en trilaminar a la tercera semana de gestación a partir de células del ectodermo que van a migrar y formar el mesodermo. En estado trilaminar la organogénesis en general comienza en la 4ta semana. En ese momento las tres laminas, endodermo, mesodermo y ectodermo darán origen a las diversas estructuras del organismo.2 Al igual que la piel y el sistema nervioso, la mama nace del ectodermo, de una proyección de éste hacia el mesénquima estimulado por señales químicas inductoras del mismo mesénquima. Entonces la génesis mamaria comienza en la quinta semana cuando aparecen las líneas mamarias o mamilares, que son la primera evidencia de este tejido, en dos bandas longitudinales sobre las paredes ventrolaterales del cuerpo del embrión; ésto independientemente del sexo. Cada especie expresa en forma diferente la presencia de tejido glandular mamario a lo largo de estas bandas. En la especie humana, se encuentran dos engrosamientos sobre la pared toráxica en la línea mamaria, adyacente a la membrana basal, las células del mesénquima se diferencian a fibroblastos; entre la 6a y 11a semana no se observan células secretoras ni mioepiteliales. A partir de las 13 semanas, los cuerpos mamarios emiten ramificaciones que penetran la dermis superficial, introduciéndose en el mesénquima subyacente, quedando constituidos como estructuras sólidas rodeadas de una membrana basal bien definida y de un mesodermo rico en fibroblastos. Los primeros estadios del desarrollo mamario son independientes de las hormonas sexuales, pero a partir de la semana quince de gestación, la zona mamaria se hace transitoriamente sensible a la testosterona que actúa sobre el mesénquima, el que se condensa alrededor de zonas cordonales epiteliales, constituyendo el esbozo mamario; si no continua una exposición significativa a la testosterona, a continuación los esbozos epiteliales se canalizan dando lugar a los conductos galactóforos en número que fluctúa entre 20 y 32, esto en la semana 20 de gestación, con una diferenciación a células epiteliales y mioepiteliales; luego en el tercer trimestre aparecen glándulas epiteliales secretorias. El sistema túbulo alveolar ramificado se desarrolla entre la semana 32 y 40, este patrón de ramificación depende de las señales inductoras del mesodermo, no así la función secretoria que sería una propiedad intrínseca del epitelio. Desarrollo Perinatal. Cerca del nacimiento, la mama fetal es afectada por los esteroides maternos placentarios, provocando un cambio de aspecto secretor en los alvéolos. Al nacimiento, las hormonas esteroides sexuales maternas y la prolactina, estimulan la secreción de calostro, que puede continuar durante la tercera o hasta la cuarta semana de edad (leche de brujas), mas tarde, cuando declinan las hormonas sexuales maternas y la prolactina, la glándula revierte a una organización ductal simple. Se mantiene esta organización hasta la adolescencia. Adolescencia. En la adolescente, los estrógenos secretados cíc1icamente, asociados a hormona de crecimiento y prolactina, reactivan el crecimiento de los conductos mamarios. Los estrógenos actúan estimulando la formación de conductos y estroma circundante, mientras que la progesterona es necesaria para la diferenciación de los lobulillos y alvéolos, ambas hormonas en conjunto inducen un incremento del pigmento del pezón y la areola. Periodo Menstrual. Una fase folicular inicial (días 3 al 7) con lobulillos compactos, acinos sin lumen y un estroma compacto; luego una fase folicular tardía (días 8 al 14) donde el estroma (2) Editorial - SOGIA Vol. 14 - Nº 1, Año 2007 - AV - Pág. 9 Alteraciones mamarias en niñas y adolescentes sigue siendo denso pero las células epiteliales de los lobulillos se hacen más basófilas, empiezan a aparecer las células mioepiteliales que se distinguen por su citoplasma claro. Posteriormente una fase luteínica inicial (días 15 al 20) donde el estroma se hace más laxo y más edematoso. El citoplasma de las células epiteliales de los acinos se torna eosinófilo y aparece luz en el centro de los acinos pudiendo verse algo de secreción en ella. La vacuolización de las células mioepiteliales es muy clara. Una fase luteínica tardía (días 21 a 27) con una clara secreción de tipo apócrifo, en las células epiteliales y en la luz. En este momento aparecen los lobulillos en su tamaño máximo existiendo un marcado edema del estroma. Pueden verse algunas mitosis debidas al pico de la progesterona y al segundo pico del estradiol, días 22 al 24, existe un claro efecto progestacional. Finalmente una fase menstrual (días 28 al 3) produciéndose la involución de los cambios que hemos descrito. Embarazo y Lactancia. Existe durante el embarazo un marcado incremento del epitelio del sistema de los lobulillos y alvéolos con un incremento de la vacuolización del citoplasma de las células y una marcada disminución de las grasas. El crecimiento epitelial requiere de la acción de los estrógenos, de la progesterona, la prolactina y la hormona del crecimiento. También está favorecido por los corticosteroides adrenales y por la insulina. Un agrandamiento definido de la mama con dilatación de las venas ocurre entre las semanas 5ª y 8ª del embarazo. También se intensifica la pigmentación del pezón y la areola. El calostro comienza a acumularse en la luz de los alvéolos a partir del tercer mes. A la mitad de la gestación se retarda la proliferación epitelial y dicho epitelio comienza sus cambios secretores para lo cual requiere la acción de la prolactina el lactógeno placentario, la hormona del crecimiento, la insu- 10 lina y los glucocorticoides. Después del parto la caída de las hormonas sexuales y del lactógeno placentario así como de la prolactina induce la secreción. El cese de la lactancia induce la involución de la mama, proceso que suele durar aproximadamente 3 meses. Clasificación de Tanner. Basado originalmente en el estudio de mujeres blancas británicas, Tanner clasifica el desarrollo mamario en 5 etapas: Etapa I. -Mama preadolescente, presenta un pezón pequeño, levemente elevado, sin tejido mamario significativo subyacente. Etapa II. -La pubertad comienza entre los 8 y 13 años, con una edad promedio de 11 años, se presenta con el desarrollo de tejido mamario y vello púbico, los cambios hormonales de esta etapa determinan la formación de un botón mamario, se eleva la mama y el pezón, la areola y los conductos galactóforos comienzan a crecer. Etapa III. -Hay mayor crecimiento y elevación de la mama y la areola, sin separación de sus contornos. La areola comienza a oscurecerse y los conductos galactóforos dan paso a la formación de la glándula diferenciada. Etapa IV. -Hay proyección de la areola y del pezón formando un contorno secundario. Etapa V. -Mama adulta, existe solo proyección del pezón aunque en algunas mujeres la areola persiste con un contorno secundarío. PATOLOGÍA MAMARIA Para su mejor estudio las alteraciones mamarías se pueden clasificar como: 1. Alterasiones del desarrollo temprano a) Hipoplasia: Hipomastia, Amastia, Atelia, Síndrome de Poland b) Asimetría: Asimetría Severa, Mama tuberosa e) Mamas supernumerarias: Politelia-Polimastias (2) Editorial - SOGIA Vol. 14 - Nº 1, Año 2007 - AV - Pág. 10 11 Sergio Sepúlveda P. y cols. d) Telarquia prematura 2. ANOMALÍAS DEL DESARROLLO ESTROMAL a) Hipertrofias: Ptosis, Hipertrofia juvenil o virginal, Gigantomastia 3. ALTERACIONES FUNCIONALES a) Galactorrea b) Ginecomastia c) Cambios fibroquísticos d) Intumescencia neonatal 4. CUADROS INFLAMATORIOS a) Mastitis séptica b) Ectasia ductal o comedomastitis 5. TUMORES BENIGNOS 6. TUMORES MALIGNOS 1. ALTERACIONES DEL DESARROLLO TEMPRANO a) Hipoplasia. Se entiende que en el desarrollo embriológico pueden haber diversos grados de hipoplasia, que dan como resultado patologías que van desde la hipomastia (más frecuente) hasta la amastia y atelia, incluyendo en estos el extremo de la hipoplasia que afecta la pared toráxica conocido como el Síndrome de Poland. Este presenta hipomastia, ausencia del músculo pectoral mayor, pectum excavatum, hasta ausencia o hipoplasia de la parrilla costal. También puede comprometer la columna vertebral con escoliosis y las extremidades superiores pueden presentar sindactilia o braquidactilia. Se asocia también a otras malformaciones como por ejemplo a nivel renal. Su incidencia es baja, predomina en el varón 3:1 y se presenta en el lado derecho en un 75% de los casos. La cirugía reconstructiva plantea desafíos importantes y con pobres resultados. b) Asimetría. La mama puede presentar una asimetría fisiológica que no reviste mayor importancia. Sin embargo, ésta debiera llamar la atención del clínico cuando existe una asimetría severa que produce alteraciones psicológicas en la paciente, requiriendo además de un control clínico seriado para el diagnostico diferencial con tumores mamarios. En casos severos la resolución es quirúrgica. La mama normal puede presentar un variado espectro de diversas formas, cónicas: mayor diámetro antero posterior, aplanadas: menor diámetro antero-posterior, cilíndricas: diámetros que no varían, etc. Una alteración de la forma corresponde a la mama tuberosa caracterizada por presentar una base mas o menos amplia sobre la que se sitúa una segunda mama cubierta por tejido areolar muy dilatado, también se le llama mama areolata, en bellota, en forma de ocho etc.; algunos la consideran una herniación de la areola y el pezón, de causa desconocida. Se la encuentra frecuentemente durante el desarrollo, normalizándose con la madurez, por lo que la cirugía estaría indicada en casos persistentes.4 c) Mamas supernumerarias. Polimastias (mama) y politelias (pezón) afectan al 5% de las mujeres. Estas pueden aparecer en cualquier punto de la línea mamilar, pero también se conoce su aparición fuera de ésta. Una polimastia presente por encima de la mama normal se denomina tejido mamario ectópico o mama ectópica, y generalmente se ubica hacia la superficie externa de la línea mamilar pero en su cercanía. En la axila se debe diferenciar de un cuadro de adenitis o de un lipoma. Mama aberrante corresponde a tejido mamario ubicado lejos de la línea mamilar, por ejemplo en vulva. Politelia, corresponde al pezón supernumerario en la línea mamilar. El 90% se asienta en la región inframamaria, y el diagnóstico diferencial se plantea con el nevus pigmentado. d) Telarquia prematura. Corresponde al desarrollo precoz de la mama, previo a los 8 años de edad, el tamaño puede variar entre 2 y 15 cm. de diámetro. Se origina probablemente en un hiperestrogenismo pasajero. Siendo frecuen- (2) Editorial - SOGIA Vol. 14 - Nº 1, Año 2007 - AV - Pág. 11 Alteraciones mamarias en niñas y adolescentes te, no reviste mayor importancia ya que regresa espontáneamente al cabo de algunos meses para seguirle luego un desarrollo mamario normal. Su persistencia o la asociación con otros signos de desarrollo puberal precoz requiere un enfrentamiento clínico minucioso y estudio ecográfico, descartando pubertad precoz mediante evaluación de la edad ósea, función tiroídea y niveles de estrógenos. 2. ANOMALÍAS DEL DESARROLLO a) Hipertrofias. La mama normal tiene un volumen que fluctúa entre 250 y 300cc, se habla de hipertrofia moderada cuando su volumen varia entre 300 y 600cc. y de gigantomastia cuando se eleva sobre los 1500cc. La distancia normal entre la clavícula y el pezón es de 19-20 cm. Sobre esta distancia se denomina ptosis, la cual se considera en: Grado I descenso de hasta 5 cm, Grado II entre 5 y 10 cm, y grado III mayor de 10 cm pudiendo alcanzar hasta el ombligo. Las hipertrofias mamarias son bilaterales o unilaterales y pueden ser verdaderas o falsas; las verdaderas tienen un origen hereditario o endocrino que induce el desarrollo del tejido mamario, a diferencia de las falsas que involucra el desarrollo de otros tejidos y cuyas causas son múltiples. En la hipertrofia virginal se produce crecimiento hiperplástico del epitelio mamario, determinado por una sobre reacción de los tejidos a los estrógenos en el período puberal, se puede hablar de exceso de sensibilidad y se debe estudiar un eventual hiperestrogenismo previo a una cirugía reparadora. Las manifestaciones clínicas de las hipertrofias mamarias pueden ser locales como infecciones del surco submamario y disminución de la sensibilidad areolar por problemas vasculares; sistémica, provocando deformidades en columna y hombros, y problemas de índole psicológico con alteración de la autoestima. 12 La gigantomastia es una alteración del tejido conectivo del cual poco se sabe, con el común denominador de un incremento del tejido mamario en proporciones gigantescas y cuya causa seria una sensibilización a la Prolactina. Se ha observado una agregación familiar y algunas mujeres desarrollarían insulino-resistencia. Este crecimiento desproporcionado se puede experimentar en tres ciclos: durante la pubertad, el embarazo (al inicio o a las 16-20 semanas de gestación) y el parto. Es importante mencionar que puede afectar severamente la lactancia, por ser un aumento del tejido conectivo que comprime los conductos, predisponiendo secundariamente a mastitis y absceso. Las pacientes refieren además del aumento de volumen, aumento de temperatura, prurito y rubor. Algunas pacientes evolucionan con persistencia de la gigantomastia requiriendo de reducciones mamarias, mientras otras con atrofia del tejido subcutáneo, pero permanecerán con un excedente cutáneo beneficiándose también del tratamiento quirúrgico posterior. Además existe la posibilidad de recurrencia de la enfermedad, con resultados mas definitivos asociados a la mastectomía subcutánea. Sin embargo, Tamoxifeno puede ser una ayuda útil y permitir resultados estables cuando se combina con la reducción mamaria quirúrgica. 3. ALTERACIONES FUNCIONALES a) Galactorrea. En los recién nacidos es frecuente la presencia de galactorrea transitoria debido al paso de estrógenos durante el embarazo (leche de Brujas). Se puede asociar a un crecimiento transitorio del tejido mamario. Esta condición no representa ninguna patología, no obstante se puede complicar de una mastitis o un absceso que se trata de similar forma que a edades mayores. A edades mayores la galactorrea es patológica (2) Editorial - SOGIA Vol. 14 - Nº 1, Año 2007 - AV - Pág. 12 13 Sergio Sepúlveda P. y cols. si es espontánea, y se debe evaluar los niveles de prolactina y hormona estimulante de la Tiroides (TSH), iniciando el estudio y tratamiento específico para cada una si se demuestra alteración. Si aparecen normales se puede iniciar tratamiento con agonistas dopaminérgicos.6 b) Ginecomastia. Corresponde al crecimiento benigno del tejido mamario masculino, debido a la proliferación del componente glandular. Es el trastorno mamario mas frecuente en el varón, alcanzando un 30-50%. Sin embargo, la ginecomastia clínicamente importante, que origina incomodidad al paciente 2,7 es de menor incidencia. El origen idiopático, puberal o farmacológico dan cuenta de casi el 70% de sus etiologías. Otras causas comunes son: cirrosis y desnutrición (8 %), hipogonadismo primario (8 %), tumores testiculares (3 %), hipertiroidismo (1,5 %) o enfermedad renal (1 %).3,8 Las principales drogas para las cuales se ha demostrado una fuerte asociación son: cimetidina, espironolactona, verapamilo, heroína, marihuana, alcohol 4,9 Y la terapia antirretroviral de alta potencia en el VIH. 5,10 El mecanismo fisiopatológico a través del cual éstas producen ginecomastia sería el resultado de una disminución de la razón entre estrógenos / andrógenos, impidiendo la atrofia normal durante la pubertad, que ocurre como consecuencia de un aumento en los niveles de testosterona de hasta 30 veces 2. La mayoría de las veces se trata de una patología benigna que por lo tanto no requiere de mayores recursos diagnósticos. Una anamnesis general abarca la mayoría de las causas y debe considerar preguntas acerca del uso de drogas, alcohol, síntomas de disfunción hepática, insuficiencia testicular (libido o impotencia disminuida), cáncer de pulmón e hipertiroidismo. Es necesario complementar con el examen físico de los testículos y la palpación del tejido mamario, con particular atención en las características de cáncer de mama. Además se debe diferenciar del deposito graso en el pecho, pseudoginecomastia. Se pueden realizar exámenes de laboratorio incluyendo pruebas de función hepática, renal y tiroides. Si no se encuentra ninguna anormalidad es útil un nuevo control a los 6 meses. En cambio, hombres con ginecomastia de reciente inicio, progresiva o mastodinia necesitan una evaluación más detallada, con determinación de gonadotrifina coriónica (ß-hGC), hormona luteinizante (LH), testosterona, estradiol3, una ecografía testicular 6,11 y cariotipo a hombres con volumen testicular menor a 6 cc. 7,12 En la mayoría de los pacientes con ginecomastia puberal esta se resuelve espontáneamente dentro de 1 a 2 años. El tratamiento médico se indica cuando provoca dolor importante o conflicto psicológico que llegue a interferir con la vida del paciente. Este puede ser el único tratamiento cuando no se encuentra alteración orgánica (ej: pubertad), o complementario en aquellas en que se encuentra una patología subyacente (ej: tumores, cirrosis). Han sido descritos tratamientos con Tamoxifeno y Danazol con resultados aceptables. 8,13 Por otra parte el tratamiento quirúrgico se indica ante el fracaso del tratamiento médico o si la ginecomastia ha persistido por más de dos años y provoca conflictos sicológicos. e) Cambios fibroquísticos. Es la patología mas frecuente de la mama, tanto así, que incluso se ha debatido si debiera ser considerada una patología, y por lo mismo, es difícil de estimar su real incidencia. Se presenta como nódulos palpables, y casi siempre multifocales. Se desconoce la causa, pero los estrógenos serían un factor asociado. El uso de anticonceptivos combinados (estrógenoprogesterona) disminuirían la incidencia. Se expresa en tres patrones que pueden estar asociados o no: 1. fibrosis, 2. quistes (>3 mm) 3. adenosis (2) Editorial - SOGIA Vol. 14 - Nº 1, Año 2007 - AV - Pág. 13 Alteraciones mamarias en niñas y adolescentes La fibrosis corresponde a la presencia de colágeno denso que distorsiona y comprime las estructuras epiteliales a su alrededor. Es más frecuente en la tercera década de la vida y en el cuadrante superior externo. Los quistes corresponden a conductos dilatados que contienen un liquido seroso en su interior, y que en ocasiones se puede infectar (pus) o sangrar (sanguinolento). Toda mama en edad fértil contiene quistes al menos microscópicos, y se consideran anormales sobre los 2 mm. Tienden a estar sensibles premenopausicos (y después de ingerir café). Histológicamente el epitelio que lo contiene puede ser aplanado, cúbico, columnar, poliestratificado o presentar metaplasia apocrina. El estroma circundante generalmente es fibroso. La adenosis se refiere a la presencia de una sobrepoblación de acinos en algún lóbulo. Comúnmente el lumen se encuentra algo distendido pero no distorsionado, ni deformado ni comprimido; siendo frecuente la calcificación. d) Intumescencia neonatal. Corresponde a la congestión mamaria del Recién Nacido. Ocurre pocos días después del nacimiento y es causada por el paso de hormonas de la madre al feto. Se prolonga por 6 a 8 días requiriendo sólo medidas higiénicas para prevenir infecciones. 4. CUADROS INFLAMATORIOS a) Mastitis séptica. Corresponde a la infección del tejido mamario, y casi siempre está asociada a la lactancia. Causas menos frecuentes son dermatitis y traumatismos locales, o en asociación a infecciones sistémicas. En su génesis participa un drenaje ineficiente de la leche, que lleva a un taponamiento de uno o más conductos galactóforos y a una retención láctea que secundariamente se infecta. El agente causal más frecuentemente encontrado es el Staphilococcus Aureus, y secundariamente el Streptococcus, aunque también se 14 pueden observar Escherichia Coli, Pseudomonas sp. y otros. El cuadro se presenta con aumento de volumen, dolor, eritema y calor local en la mama comprometida pudiendo acompañarse de fiebre. El manejo debe iniciarse con tratamiento antibiótico dentro de las primeras 48 a 72 horas de iniciado el cuadro, asociado a analgésicos/antiinflamatorios. De no ser así, se corre el riesgo de no eliminar el germen y al mismo tiempo favorecer la formación de un absceso, con lo que la mastitis se resuelve con mayor dificultad y en un período más prolongado, evolucionando algunos casos a la cronicidad, formación de fístulas, etc. En la mayoría de los casos puede emplearse Flucloxacilina 500 mg cada 8 horas, por un plazo no inferior a 14 días. La alternativa es un antibiótico de amplio espectro en las dosis habituales. Si se llega más tardíamente al diagnóstico debe propenderse a la formación del absceso con aplicación de calor local, y cuando éste esté fluctuante, practicar drenaje quirúrgico con toma de muestra para estudio bacteriológico. La incisión debe ser periareolar si es posible. Si el absceso es más periférico, deben preferirse incisiones arciformes, en el sentido de las líneas de la piel. Debe dejarse drenaje tipo Penrose las primeras 24 a 48 horas y practicarse curaciones con lavado profuso de la cavidad del absceso en forma diaria al comienzo, y cada 2 días a partir del 4° o 5° día postoperatorio. No debe permitirse que la incisión se cierre hasta que ya no haya trazas de flujo purulento, cosa que ocurre habitualmente alrededor de las 2 semanas. La mayoría de las opiniones autorizadas no contra indican mantener la lactancia, si ello es posible.14,15 . b) Ectasia ductal o comedomastitis. Si bien es un cuadro de la mujer peri y post menopáusica, este puede presentarse en mujeres de menor edad. Aparece bilateralmente en un 25% y recurrente en el 92% de los casos. Se produce porque (2) Editorial - SOGIA Vol. 14 - Nº 1, Año 2007 - AV - Pág. 14 15 Sergio Sepúlveda P. y cols. inicialmente hay metaplasia escamosa que reemplaza al epitelio nativo en los conductos galactóforos. La queratina producida por este nuevo epitelio y los detritus celulares van taponando los conductos involucrados produciendo una obstrucción. Esta lleva a una dilatación proximal de los conductos galactóforos hasta que se produce su ruptura. El material no reabsorbible de queratina provoca una inflamación por irritación química que secundariamente se infecta dando origen al absceso, el que puede fistulizarse hasta la piel. Los microorganismos involucrados con mayor frecuencia son: Staphilococcus, Streptococcus, y otros menos frecuentes como Proteus y Bacteroides. El Tratamiento debe ser precoz para disminuir el daño cicatrizal fibrótico y corresponde a antibióticos, anti-inflamatorios y calor 1ocal.16,17 5. TUMORES BENIGNOS. Tumores Sólidos a) Fibroadenoma b) Tumor Phylloides c) Papiloma intraductal Otros Trastornos Proliferativos a Hiperplasia epitelial a) Hiperplasias - Hiperplasia de aspecto benigno - Hiperplasia ductal atípica - Hiperplasia lobulillar atípica b) Adenosis esclerosante c) Papilomas de pequeños conductos Estos incluyen masas sólidas como el fibroadenoma, el tumor Phylloides y el papiloma intraductal; y otros trastornos proliferativos que no siempre aparecen como masa, pero que tienen algún riesgo de cáncer a futuro (i.e., hay acumulación de mutaciones) como son la hiperplasia epitelial (hiperplasia de aspecto benigno, hiperplasia ductal atípica e hiperplasia lobulillar atípica), la adenosis esclerosante y los papilomas de pequeños conductos.18 La prevalencia de masas en la mama ha sido evaluado en diversos estudios longitudinales concluyéndose que un 3,25% de las adolescentes consultarían por la presencia de un tumor mamario, grupo que tiende a ser de adolescentes mayores, con una edad media de 17 años, cuyo diagnóstico histológico más frecuente fue fibroadenoma.19 Distintos estudios confirman la predominancia del fibroadenoma como diagnóstico anatomopatológico 20,21,22,23 sin pesquisar casos de cáncer bajo los 20 años, los que aumentan progresivamente con la edad llegando a un 24,4% de las biopsias en las mujeres entre 36 y 40 años. Todos estos trastornos tienen un mayor riesgo de cáncer en presencia de una historia familiar para cáncer de mama, es decir que probablemente estas lesiones “benignas” son causadas por mutaciones de genes que no sean BRCA1, BRCA2, o p53. Probablemente una masa en la mama de una adolescente tendrá características clínicas de fibroadenoma o de cambios fibroquísticos, de tal modo que la observación y el control periódico son generalmente la conducta mas apropiada. Cuando un tumor presenta características sospechosas, se autoriza el estudio adicional y si las características clínicas o de imágenes sugieren la posibilidad de malignidad, se indica biopsia. De los estudios imagenológicos disponibles, la ecotomografía es probablemente la más ventajosa en este grupo etáreo, la experiencia clínica y la investigación han demostrado el valor de la ecografía en la evaluación y caracterización de masas de la mama, tanto en adolescentes como en adultos.6 Los estudios apoyan la idea del tratamiento conservador frente a la presencia de tumores mamarios en adolescentes dada la bajísima frecuencia de neoplasia maligna, aunque mientras (2) Editorial - SOGIA Vol. 14 - Nº 1, Año 2007 - AV - Pág. 15 Alteraciones mamarias en niñas y adolescentes aumenta la edad de la paciente, el umbral para la biopsia excisional debe ir disminuyendo. Tumores Sólidos a) Fibroadenoma. Es la lesión sólida benigna de la mama mas frecuente (70%), puede aparecer en cualquier momento de la vida fértil de una mujer, pero es más frecuente antes de los 30 años. Es por esto que la experiencia internacional y la muestra que es la mayor causa de cirugía de la mama en adolescentes.24 Se manifiesta como una pequeña masa, bien delimitada y no adherido a planos profundos. En su gran mayoría no se maligniza, pero en caso de hacerlo se comporta como un sarcoma. b) Tumor Phylloides. “Phylloides” significa “hojas”, haciendo referencia al aspecto de alcachofa de la mayoría de estos tumores. También conocido como cistosarcoma Phylloides, presenta un estroma metaplásico o anaplásico de crecimiento rápido. Algunos autores discuten la relación fisiopatológica entre este tumor y el fibroadenoma dado que en ambos hay una tendencia de hiperplasia estromal y epitelial, y que la hiperplasia estromal estaría comandada por mediadores del epitelio, ya que se observa que hay mayor crecimiento del estroma adyacente al epitelio, y que en el caso del Phylloides habría una autonomía total del crecimiento estromal, que ya no respondería a las señales del epitelio. Es así que este tumor puede simular un fibroadenoma gigante, tendiendo a crecer rápidamente. Se debe extirpar no solo por la distorsión de la mama que ocasiona, sino también por su potencial maligno infiltrativo y capacidad de metastizar. Existen pocos casos descritos en mujeres adolescentes, una serie de 45 casos (34 benignos y 11 malignos) en mujeres entre 10 y 24 años recibieron manejo quirúrgico. Hubo sólo un caso de metástasis sistémica, con un tumor de alto grado con diferen- 16 ciación rabdomiosarcomatosa estromal y un alto índice mitótico. Este estudio concluye que los tumores Philloides en pacientes jóvenes y adolescentes no son más agresivos que en pacientes mayores. Un tumor infiltrante con márgenes quirúrgicos comprometidos es el mejor predictor de recurrencia local, y la actividad mitótica el mejor predictor de potencial metastásico. Por estas razones el tratamiento de esta patología en este grupo etáreo, debiera concentrarse en conservar lo más posible la mama afectada, considerando, sin duda, la necesidad de tener márgenes libres. c) Papiloma intraductal. Éste puede ser único o múltiple. Corresponde a una pequeña lesión en un conducto principal bajo el pezón. Produce una telorragia cuando pequeñas porciones de estos tumores se torsionan y se desprenden. En ocasiones puede causar retracción del pezón. Un 1% de estos puede corresponder a un carcinoma papilar, aunque son difíciles de diferenciar anatomopatológicamente. Para hacer un diagnóstico un buen método de apoyo se obtiene con la ecografía. Existen pocos casos descritos en población adolescente. Otros Trastornos Proliferativos a) Hiperplasia epitelial corresponde a un mayor número de células en los conductos y/o lóbulos que lo normal (2 capas), con presencia de al menos de una capa de células mioepiteliales. Generalmente es un hallazgo incidental y no se expresa como una masa. Las células se aglutinan y pueden rellenar los conductos, siendo generalmente poblaciones mixtas de células. En la histología se observa una arquitectura o células algo anaplásicos, sin poder ser considerado un carcinoma in situ, se le denomina una hiperplasia atípica, aunque determinar exactamente la diferencia entre uno y otro es difícil, dado que es un continuo biológico. Hiperplasia atípica otorga un (2) Editorial - SOGIA Vol. 14 - Nº 1, Año 2007 - AV - Pág. 16 17 Sergio Sepúlveda P. y cols. riesgo de cáncer a futuro alrededor de cinco veces mayor, por lo que estas pacientes requieren un seguimiento más cercano. b) Adenosis esclerosante. Es la proliferación de pequeños conductillos o acinos dentro de un estroma fibroso. Aparece en pacientes entre los 30 y 40 años de edad. Generalmente se presenta como una masa sensible en el cuadrante supero externo, y es difícil de diferenciar de cáncer tanto clínicamente como microscópicamente. Orientan a esta trastorno, y no a cáncer, la presencia de un mioepitelio, una arquitectura del lóbulo conservada aunque pueden estar expandidos los lóbulos, y que al realizar los cortes histológicos se trate de una masa dura que no se desarma como muchos cánceres lo hacen. Una variante particular de esto, es la llamada adenosis microglandular, donde hay glándulas redondas uniformemente dispersas en todo el tejido, incluyendo en el tejido adiposo, pero no posee mioepitelio, anaplasia ni desmoplasia.25 c) Papilomas de pequeños conductos. Estos casi nunca se expresan como una masa. Poseen núcleos fibrovasculares con una lesión tipo hiperplasia epitelial por encima. El diagnostico diferencial con malignidad se realiza histológicamente. 6. TUMORES MALIGNOS Afortunadamente la probabilidad de malignidad mamaria en adolescentes es baja. El cáncer de mama es muy raro en adolescentes y mujeres jóvenes, menos del 1 % de los casos ocurre antes de los 30 años y solamente el 0,2% ocurre antes de los 20 años, por lo tanto cuando una adolescente consulta por un tumor mamario, lo mas probable es que este sea de naturaleza benigna; un tumor maligno en la mama de una adolescente probablemente no corresponde a un carcinoma mamario, sino a alguna enfermedad metastásica como rabdomiosarcoma, linfoma, neuroblastomas u otros; sin embargo, el cáncer de mama invasor que ocurre en mujeres menores tiene un comportamiento biológico más agresivo, y se asocia a un peor pronóstico comparado con mujeres mayores premenopáusicas. Son mas frecuentemente poco diferenciados, son estrógeno receptor negativos, presentan invasión linfocitaría y vascular y tienen un alto grado de proliferación. Adicionalmente la cirugía conservadora en pacientes menores de 35 años se asocia a un mayor riesgo de recidiva local por lo que deben recibir una terapia regional, sistémica y hormonal apropiada. Diversos estudios comparan grupos de mujeres menores de 30 o 35 años con mujeres de mayor edad y muestran de manera consistente un pronóstico más pobre incluso en el largo plazo. Es por ello que el cáncer de mama en pacientes menores de 35 años cobra mayor relevancia en el contexto de los problemas asociados al tratamiento adyuvante que a su vez implica trastornos asociados a las toxicidades clásicas, problemas de fertilidad, menopausia precoz y problemas psicosociales a los cuales son mas susceptibles las pacientes de menor edad.4 ,26 Autoexamen mamario en adolescentes. Falta investigación médica sobre el valor de dicho examen, en algunas revisiones se reconoce la controversia sobre la utilidad de su enseñanza y la recomiendan para las adolescentes portadoras del gen BRCA1 o BRCA 2, comenzando a los 18 - 21 años de edad, al igual que para adolescentes con una historia de malignidad conocida que pueda expresarse en la mama como rabdomiosarcoma, neuroblastoma, linfoma y leucemia. Investigación sobre la eficacia, riesgos y ventajas de enseñar la autoexaminación de la mama en adolescentes es necesaria para establecer una pauta de manejo basada en la evidencia. Detección de riesgo. Algunos modelos de sa- (2) Editorial - SOGIA Vol. 14 - Nº 1, Año 2007 - AV - Pág. 17 Alteraciones mamarias en niñas y adolescentes lud quisieran determinar el riesgo exacto para el desarrollo de alguna enfermedad desde etapas tempranas de la vida, en este sentido la determinación de riesgo para cáncer de mama incluye aspectos genéticos y aspectos adquiridos, estos tienen importancia desde el punto de vista técnico y ético en el desarrollo de la prevención del cáncer en cuestión. Riesgo Genético. Se estima que entre el 510% de todos los cánceres de mama se asocian a mutaciones en genes autosómicos dominantes como BRCA1 y BRCA2, p53, pTEN y otros. Otro 15-20% de estos cánceres ocurre en mujeres con historia familiar de cáncer de mama, pero sin un claro patrón de herencia autosómica dominante y que probablemente se deban a otros factores genéticos e influencias ambientales; así mismo cabe destacar que estas mismas mutaciones dan cuenta de un 7-10% de los cánceres de ovario en mujeres con susceptibilidad genética. El gen BRCA se encuentra en la región q12q21 del cromosoma 17, se identificó en 1990 por la Dra. Mary Claire King y sus colaboradores, encontrando que una mutación de este gen predispone a cáncer de mama y ovario, que se denominó BRCA1. Se clonó en 1994 y desde entonces se ha desarrollado una técnica de estudio genético para identificar individuos con mutaciones de alto riesgo, y aunque se ha descrito su participación en muchas vías de señales intracelulares, incluyendo la reparación de ADN y la regulación de la transcripción, el mecanismo exacto de cómo una inactivación de este gen lleva a una transformación maligna, aún se desconoce. Los 2 genes, BRCA1 y BRCA2, se estiman responsables del 7-9% de los cánceres de mama con un riesgo acumulativo para las mujeres con estas mutaciones calculadas en 3,2% a los 30 años de edad y hasta el 85% a los 70 años, con riesgos acumulativos 18 diferenciados de 59-87% para BRCA1 y de 3880% para BRCA2. Estas mutaciones son detectadas por métodos de análisis de ADN, los falsos negativos alcanzan el 10-15%, lo que dificulta el cálculo del riesgo para desarrollo futuro de cáncer de mama dejando fuera a algunas pacientes de programas de manejo intenso. En este sentido existen 3 opciones de manejo para pacientes con una mutación de BRCA: seguimiento intenso, quimio prevención y cirugía profiláctica. Faltan estudios para determinar cual es la estrategia óptima del punto de vista costo-beneficio y ético para el manejo de estas pacientes. Se plantean dilemas éticos sobre el hecho de estudiar adolescentes en lo relativo al gen BRCA. No hay suficientes argumentos en cuanto al “mejor interés de la paciente” para negarle una prueba genética sobre su riesgo de ser portadora de una mutación BRCAl, se debe distinguir entre consentimiento para la investigación y aquel para la atención médica general; se plantea también la pregunta si la adolescente debe consentir la prueba por si sola o si el consentimiento de los padres debe ser también requerido, por consiguiente se plantea también la pregunta respecto de quien tendría el derecho a rechazar la prueba. En cuanto al tamizaje genético, se han estudiado las consecuencias emocionales y psicológicas involucradas en el hecho de conocer el estado de portador a una predisposición y enfrentarse a una posible mastectomía profiláctica, un estudio concluye que un examen para BRCA1 y 2 no plantea riesgos de salud mental importante, pero que el impacto de la cirugía profiláctica en aspectos tales como imagen y sexualidad no deben ser subestimadas y que algunas mujeres están en mayor riesgo de estrés psicológico y consecuentemente, necesitan de un cuidado más cercano. (2) Editorial - SOGIA Vol. 14 - Nº 1, Año 2007 - AV - Pág. 18 19 Sergio Sepúlveda P. y cols. Las cuestiones éticas surgidas por la disponibilidad de la prueba BRCA1 están llegando a ser importantes en la clínica y en el ajuste de la investigación; los médicos, las pacientes y sus familias requieren de investigación adicional en esta área, para que el manejo sea basado en la evidencia y no en una cuestión de opinión. Riesgo Adquirido. Lo heredado da cuenta del 10-15%, del riesgo para cáncer de mama, lo restante se atribuye a factores adquiridos. Entre los factores sugeridos que producirían mayor riesgo de cáncer de mama se encuentra la exposición prolongada a algunas combinaciones de hormonas sexuales femeninas, también exposiciones a químicos ambientales como solventes, pesticidas, e hidrocarburos aromáticos policíclicos, los que inducen cáncer de mama en roedores. La asociación entre exposición a campos electromagnéticos y cáncer de mama es sugerente, no obstante limitado. La época de la vida cuando ocurre la exposición al riesgo es de suma importancia, esta idea es apoyada fuertemente por datos sobre el tabaquismo, consumo de bebidas alcohólicas y exposición a radiación ionizante. Estudios del año 2000 muestran el efecto de estas exposiciones durante la adolescencia con el riesgo subsecuente de cáncer de mama en la edad adulta. Los resultados, concordantes con estudios anteriores, sugieren que el tabaquismo iniciado entre los 10 y 14 años de edad y la exposición a radiación ionizante para el tratamiento de una condición médica entre los 10 y 19 años de edad, se asocia a un aumento moderado en el riesgo de cáncer de mama. La investigación básica ha demostrado que el tejido mamario es mas susceptible de carcinogénesis en ciertos periodos del desarrollo de la mama. Estudios de los años 1995 y 1996 que constituyen modelos matemáticos para predecir riesgo, demuestran que al considerar los diferentes factores de riesgo, los que cobran mayor im- portancia relativa son aquellos adquiridos previo al primer embarazo, lo cual conlleva a un enfoque epidemiológico diferente que debiera apuntar a intervenciones a nivel poblacional en mujeres jóvenes, incluso premenárquicas, ejemplos de ésto se refieren a la promoción del ejercicio para retrasar el inicio de la menarquia. Otros factores estudiados. El cadmio actúa en ratas como estrógeno mimético en dosis muy bajas. Algunos estudios sugieren una relación entre la disrupción del ciclo circadiano y el aumento del cáncer de mama. La radiación solar tendría un rol posiblemente protector, apoyando las hipótesis que involucran a la vitamina D como agente protector. Una serie de estudios de casos y controles han mostrado como marcador de mayor riesgo de cáncer de mama a la hiperinsulinemia, especialmente en mujeres obesas y post menopáusicas. Los mecanismos que se han postulado, incluyen un aumento en los niveles de hormonas sexuales esteroidales, asociado a una disminución en los niveles de proteínas plasmáticas que se unen a las hormonas sexuales y un aumento en la bioactividad de factores de crecimiento insulino-símil, los cuales podrían tener un efecto sinérgico con los estrógenos en promover la carcinogénesis mamaria. Existen estudios que señalan un mayor riesgo de cáncer de mama asociado al aborto espontáneo y al inducido. Las revisiones de la literatura sugieren que los resultados de los estudios dependen del grupo de comparación y que el uso de mujeres multíparas como grupo de comparación para las nulíparas, puede acrecentar el riesgo de modo artificial. Sin embargo, al ajustar por paridad, edad y raza un estudio demostró que no existe correlación entre el aborto inducido y el cáncer de mama, e incluso comparando nulíparas con abortos inducidos versus nulíparas sin emba- (2) Editorial - SOGIA Vol. 14 - Nº 1, Año 2007 - AV - Pág. 19 Alteraciones mamarias en niñas y adolescentes razos previos, se vio que el primer grupo presentaba menor riesgo. NUESTRA CASUISTICA Presentamos a continuación un grupo de pacientes menor o igual a 20 años de edad que han requerido una intervención quirúrgica por patología mamaria. De un total de 44 pacientes operadas, 32 (73%) corresponden a fibroadenomas, 3 (7%) tumor Phylloides, 3 de ginecomastia, 2 de gigantomastia, 2 de mama supernumeraria axilar, un absceso mamaría y un nevus de mama. De los casos de fibroadenoma, el rango de edades fluctúa entre 13 y 20 años, con una edad media de 17,9 años con una desviación estándar de 1,85 años, claramente mostrando un incremento proporcional a la edad, tal como se muestra en la literatura. De estas adolescentes, todas habrían tenido una menarquia en rango normal, entre 11 y 15 años de edad, todas sin gestaciones, y la mayoría sin actividad sexual. En 13 de los 32 casos se cuenta con los antecedentes mórbidos, mostrando en 4 de estos casos, el antecedente de hipertrofia amígdala-adenoidea documentado que habría requerido o no tratamiento quirúrgico; 2 casos con antecedente de hepatitis a los 9 y 11 años, y una paciente presenta un transplante renal con retraso en el desarrollo psicomotor y pondo-estatural. De todos los casos, el motivo de consulta principal era la presencia de un nódulo mamario palpable detectado en un autoexamen de entre 3 meses y 3 años de evolución, siendo de un año la evolución más frecuente. Este nódulo se presentaba doloroso ya sea de forma continua u oscilante en al menos la mitad de los casos. Los hallazgos al examen clínico corresponden a la presencia de uno o mas nódulos duros, bien delimitados, no adheridos a planos profundos y móviles; ésto en el contexto de mamas simétricas, Tanner III o IV, con piel normal y complejo areola-pezón conser- 20 vado. En 14 de los casos la mama comprometida era la izquierda, uno de ellos con 2 nódulos en esta mama. En 11 casos la mama derecha estaba comprometida, y en 6 casos el compromiso era bilateral, de los cuales 3 casos presentaban nódulos múltiples. Sólo 2 casos fueron estudiados con mamografía, que a su vez revelaba mamas densas con imágenes inadecuadas para estudio. Todos los casos fueron estudiados con ecografía mamaria, confirmando la presencia de un nódulo de aspecto sólido, bien delimitado, de aspecto benigno, sugiriendo en muchos casos la presencia de un fibroadenoma. El tamaño evaluado ecográficamente fluctúa entre 9 y 44 mm, con un promedio de 24 mm y una desviación estándar de 8,2 mm. En algunos casos se observa la presencia de flujo vascular al interior del nódulo. En todos estos casos se procede a la resolución quirúrgica del cuadro con tumorectomía mamaria, mastectomía parcial o biopsia mamaria, eliminando el tejido nodular. El estudio anatomopatológico, realizado con rigor en todos los casos, confirma un patrón histológico compatible con fibroadenoma, dando el sello diagnóstico. El control post operatorio se extiende entre 1 mes y 5 años para algunas pacientes. Generalmente no presentando molestias, pero en algunos casos hay mastalgia (en 5 de 13 casos) de duración autolimitada que se maneja con analgésicos orales. Los 3 casos de Tumor Phylloides corresponden a adolescentes de 14, 15 y 19 años de edad, sin antecedentes mórbidos de importancia, nuligestas, con menarquia a los 11 o 12 años de edad, que consultaron por la presencia de un tumor mamario único, de crecimiento progresivo, de entre 2 y 7 meses de evolución, respectivamente, de entre 30 a 35 mm al examen clínico en los dos primeros casos y de 8 cm en el tercero. El estudio ultrasonográfico mostró en el primer caso un nódulo sólido, bien delimitado, de aproximadamente 3 cm en la (2) Editorial - SOGIA Vol. 14 - Nº 1, Año 2007 - AV - Pág. 20 21 Sergio Sepúlveda P. y cols. mama izquierda; en el segundo caso 2 nódulos en la mama derecha y uno en la izquierda; y en el tercer caso un nódulo de 8 cm. en la mama derecha. Luego se procedió a una intervención quirúrgica diagnóstica y terapéutica en donde se extrajo los nódulos previamente detectados. El estudio anatomopatológico mostró que el primer y tercer caso correspondió a casos de tumor Phylloides benigno único, con presencia de márgenes quirúrgicos comprometidos. El segundo caso fue informado como la presencia de 2 fibroadenomas en la mama derecha y un tumor Phylloides benigno en la mama izquierda con márgenes libres. Estas pacientes presentaron buena evolución post quirúrgica, y se realiza seguimiento anual, sin necesitar nuevas intervenciones. Los 3 casos de ginecomastia corresponden a hombres de 15, 18 y 19 años de edad, que consultaron por aumento de volumen de la glándula mamaria. Se les realizó adenectomía mamaria bilateral. Los 2 casos de gigantomastia corresponden a adolescentes de 18 y 20 años de edad, nuligestas, una de las cuales consultó por dorsalgia secundaria al aumento de volumen bilateral de las mamas y la segunda por un aumento de volumen unilateral de la mama derecha. Estos casos se resolvieron con mastoplastía reductiva uni o bilateral, según el caso. Los 2 casos de mama supernumeraria se presentaron en la axila en adolescentes de 16 años de edad, una multípara de 1 y la otra nuligesta. En el caso de la multípara, este cuadro llevaba 3 años de evolución, desde su periodo de lactancia y fue de compromiso bilateral. En cambio, el otro caso presentó un compromiso unilateral. Ambos casos se manejaron resecando el tejido mamario ectópico, presentando buena evolución post operatoria. El caso de absceso mamario ocurrió en una paciente de 20 años de edad, que fue sometida a drenaje quirúrgico. El caso de un nevus de mama ocurrió en una paciente de 16 años de edad. Se manejó ambulatoriamente con extirpación cuyo diagnóstico se confirmó histológicamente como un nevus melanocítico intradérmico. CONCLUSIONES Los autores de los diversos trabajos coinciden en el carácter benigno de la mayoría de los tumores de la mama en niñas y adolescentes, independientemente de su volumen y aspecto. El tratamiento quirúrgico debe ser tan conservador como sea posible. Hay escasa investigación original sobre desordenes de la mama en mujeres adolescentes, quizás esto no sorprenda ya que las condiciones malignas son raras a esta edad. Diferencias en la población adolescente con respecto a su desarrollo físico y cognoscitivo, a su riesgo para malignidad, a factores psicológicos y sociales y a algunas conductas, hacen necesario un enfrentamiento que se adapte a este rango de edad. REFERENCIAS 1. Embriología, Anatomía e Histología de la Mama. http://www . uninet.edu/mama/tema3. txt 2. Particularidades del Homo Sapiens. http://www.biotech.bioetica.org/c1ase1-1O.htm 3. Glicenstein J. Corrective surgery of thoracic anomalies in Po1and syndrome. General review of 20 patients. Ann Chir P1ast Esthet. 2001 Dec;46(6):640-51. 4. Denoe1 C, Soubirac L, Lopez R, Grolleau JL, Chavoin JP. The tuberous breast: a review Rev Med Liege. 2002 Oct;57(10):655-60. 5. 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