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EXEMESTANO
AROMASIL (Pharmacia Upjohn)
GRUPO TERAPÉUTICO ATC
- Grupo anatómico: (L) TERAPIA ANTINEOPLÁSICA Y AGENTES INMUNOMODULADORES.
Grupo específico: L02BG. TERAPIA ENDOCRINA. Inhibidores enzimáticos.
INDICACIÓN AUTORIZADA
-
Tratamiento del cáncer de mama avanzado en mujeres en estado postmenopáusico
natural o inducido, cuya enfermedad ha progresado después de la terapia con antiestrógenos. No se ha demostrado su eficacia en pacientes con estado de receptor de estrógenos negativo.
ACCIÓN Y MECANISMO
El cáncer de mama puede metastatizar a cualquier órgano; con más frecuencia lo
hace a los pulmones, hígado, hueso, ganglios linfáticos y piel. También es una causa frecuente de metástasis en el SNC. La mayor parte de las metástasis cutáneas
aparecen en la zona de la cirugía mamaria; las metástasis en el cuero cabelludo
también son frecuentes. Las metástasis pueden aparecen años o décadas después
del di agnóstico inicial y el tratamiento del cáncer.
Hasta ahora, el tratamiento de las metástasis es capaz de aumentar la supervive ncia en 3 a 6 meses. Incluso los tratamientos relativamente tóxicos palian los síntomas y mejoran la calidad de vida.
La elección del tratamiento depende del estado de receptores hormonales en el tumor primario o la lesión metastásica, la duración del intervalo libre de enfermedad
(desde el diagnóstico hasta la presentación clínica de las metástasis), así como el
número de zonas y órganos afectados por metástasis y el estado menopáusico o no
de la paciente.
Las pacientes con un foco metastásico siempre tienen otros, incluso si no son aparentes tras la recurrencia. Por ello, la mayoría de las pacientes con enfermedad
metastásica se tratan con hormonoterapia o quimioterapia sistémicas. En las metástasis cerebrales la radioterapia es el tratamiento más eficaz, ocasionalmente
proporcionando un control a largo plazo. No existen pruebas de que el tratamiento
de las pacientes con metástasis asintomáticas incremente sustancialmente la supervive ncia.
La hormonoterapia es preferible a la quimioterapia en las pacientes con tumores
estrógeno-dependientes, en los casos de intervalo libre de enfermedad >2 años o en
la enfermedad que no amenaza la vida de la paciente. Es especialmente efectiva en
mujeres premenopáusicas en la década de los 40 años y en mujeres posmenopáusicas que tuvieron su última menstruación >5 años antes.
La hormonoterapia se incluye en el grupo de fármacos que son factores externos de
estímulo o de inhibición de la división celular, y a los que actúan directamente o
indirectamente sobre los mismos. Los antineoplásicos hormonales sólo tienen efecto
en tejidos cuyo crecimiento depende de estímulo hormonal. En la práctica, se usan
casi exclusivamente en procesos dependientes de hormonas sexuales, sobre todo en
mama y próstata. La indicación se basa en que los tejidos conservan, al menos al
principio, los receptores para las hormonas y capacidad parcial de respuesta a las
mismas.
Otros factores hormonales se usan en procesos específicos. Así, los corticoides son
inhibidores de la división de los linfocitos y se emplean en leucemias. Los interferones tienen acción directa y bastante compleja sobre muchas células del organismo.
Dentro de los llamados ANTAGONISTAS DE ESTRÓGENOS, agrupamos dos mecanismos de bloquear la acción de los estrógenos: la inhibición de la producción (la
aromatasa es un enzima clave en la trasformación de andrógenos en estrógenos) y
el bloqueo de receptores estrogénicos. Este último sistema ha demostrado ser ba stante eficaz y es el que produce menos efectos secundarios. Se incluye en la mayoría de los regímenes de tratamiento.
Un tercer mecanismo farmacológico es la inhibición de la secreción natural de estrógenos haciendo uso de progestágenos o de agonistas de LH-RH, que serán tratados posteriormente.
Bloqueantes de rece ptores:
- Tamoxifeno
- Toremifeno
Inhibidores de la aromatasa:
- Aminoglutetimida
- Anastrozol
- Formestano
- Letrozol
El tamoxifeno es generalmente el primer tratamiento endocrino utilizado debido a
su falta relativa de toxicidad. En las mujeres premenopáusicas, la extirpación quirúrgica de los ovarios, la radioterapia o el tratamiento con un antagonista de la liberación de hormona luteinizante son alternativas razonables. Las pacientes que responden inicialmente a la hormonoterapia pero cuya enfermedad progresa meses o
años después deben tratarse secuencialmente con formas adicionales de tratamiento endocrino hasta que no se observe respuesta alguna. Los progestágenos
(acetato de medroxiprogesterona o acetato de megestrol) suelen ser tan poco tóxicos
como el tamoxifeno y suelen utilizarse como tratamiento hormonal de 2.ª; línea.
La aromatasa es el principal enzima implicado en la conversión de endrógenos en
estrógenos en las mujeres, tanto premenopausicas como posmenospausicas. Sin
embargo, mientras que la fuente principal de estrógenos (fundamentalmente estradiol) en las mujeres premenopausicas son los ovarios, en las posmenospausicas depende de la conversión de andrógenos (androstenodiona y testosterona) de procedencia ovárica y adrenal en estrógenos (estrona y estradiol) mediante la aromatasa,
en los tejidos periféricos.
Los inhibidores de la aromatasa se utilizan normalmente como 2.ª; o 3.ª línea de
tratamiento en mujeres posmenopáusicas. Hasta hace poco tiempo, la aminoglutetimida era el único inhibidor de la aromatasa disponible; está siendo rápidamente
reemplazada por otros análogos (anastrozol, formestano, letrozol) que son más potentes y no requieren tratamiento sustitutivo con hidrocortisona. Aunque los estrógenos y andrógenos también son eficaces, no se usan mucho por la mayor frecuencia de efectos adversos que otros tratamientos hormonales. Por la misma razón, la
suprarrenalectomía y la hipofisectomía se usan muy raramente.
En términos farmacológicos, el anastrozol presenta algunas teóricas ventajas sobre
los fármacos inhibidores de la aromatasa comercializados previamente en nuestro
país. Para empezar, es mucho más selectivo para la aromatasa que la aminoglutetimida y algo más que el formestano. Además, puede ser cómodamente administrado por vía oral, en una única administración diaria (el formestano precisa de inyección mi cada dos semanas, y la aminoglutetimida precisa de hasta cuatro administraciones orales al día). Sin embargo, en términos clínicos, los beneficios terapéuticos obtenidos con anastrozol son similares a los obtenidos con megestrol (un pr ogestágeno). Tampoco existen grandes diferencias en cuanto a toxicidad.
Examestano es un análogo oral del formestano, estructuralmente relacionado con
el sustrato natural de la aromatasa, la androstenodiona. En mujeres posmenopa usicas con cáncer de mama, el exemestano produce un descenso de los niveles de
estrógenos, que comienza a ser marcado a partir de dosis de 5 mg, con una supr esión máxima de al menos el 85-95% con alcanzada con dosis de 25 mg/día. Tras
una dosis única de 25 mg de exemestano se alcanza la supresión máxima de los
estrógenos circulantes al cabo de 2-3 días tras la administración del fármaco,
manteniéndose el efecto durante 4-5 días más.
Exemestano no afecta a la biosíntesis adrenal de glucocorticoides o de mineralcorticoides. Tampoco tiene efectos significativos sobre otros enzimas implicados en la
biosíntesis de esteroides.
Tampoco parece unirse de forma significativa a los receptores esteroídicos, salvo
una leve afinidad de uno de sus metabolitos (17-dihidroexemestano), que es unas
cien veces mayor que la del propio exemestano. No obstante, con las dosis terapéuticas del fármaco, no se aprecia ningún efecto significativo sobre los niveles circulantes de testosterona, androstenodiona, deshidroepiandrosterona o 17hidroprogesterona.
Se han descrito leves incrementos, incluso con dosis bajas, en los niveles séricos de
gonadotropinas (LH y FSH), como consecuencia de un proceso de retroalimentación
Hipofisaria.
ASPECTOS MOLECULARES DEL NUEVO FÁRMACO
Exemestano es un inhibidor irreversible
de la aromatasa, que está estructuralmente relacionado con el sustrato natural de esta última, la androstenodiona.
Actúa como un falso sustrato para el enzima, siendo transformado en un pr oducto intermedio, que es precisamente
el que se une de forma irreversible al sitio activo del enzima, provocando su
inactivación. Es, por un consiguiente,
un ejemplo típico de "inhibición suicida".
ASPECTOS INNOVADORES
El examestano ha sido ampliamente
estudiado en ensayos clínicos realizados
sobre mujeres con cáncer metastático de
mama, generalmente resistente a tamoxifeno.
En general, el fármaco produce efectos favorables sobre la capacidad física y los
síntomas y signos tumorales en un 30-50% de los pacientes (aquellos que prese ntan una respuesta objetiva (completa o parcial) o al menos una estabilización de la
enfermedad.
Los índices de respuesta objetiva oscilan entre un 13% y un 23% de las pacientes,
de las cuales un 2-5% obtienen una respuesta completa y un 9-20% parcial. La duración media de las respuestas oscila entre 9 y 15 meses.
Un porcentaje adicional, que oscila entre el 17% y el 24% de las pacientes tratadas
con exemestano, experimenta una estabilización de la enfermedad.
En términos comparativos, los resultados alcanzados con exemestano son ligeramente mejores que los conseguidos con acetato de megestrol. En este sentido, en
un amplio estudio comparativo multicéntrico y doblemente ciego, las respuestas
objetivas en pacientes con cáncer avanzado de mama resistente al tamoxifeno, fueron del 15% con exemestano y del 12,4% con el megestrol, amén de un 21% de ca-
sos de estabilización de la enfermedad con ambos fármacos. Exemestano produjo
también una mayor duración media de la respuesta (76,1 frente a 71 semanas).
Examestano produjo menos aumento de peso que el acetato de megestrol (17,1%
frente a 7,6% de las pacientes).
En general, exemestano es bien tolerado por las pacientes, siendo los efectos adversos mayoritariamente leves y consistiendo en náuseas (10-20%), sofocos (15-20%),
aumento de sudación (5%), etc. Menos del 3% de los pacientes requiere suspender
el tratamiento como consecuencia de los efectos adversos desarrollados durante el
mismo.
Sería conveniente disponen de ensayos clínicos comparativos con otros inhibidores
de la aromatasa, especialmente con anastrozol y letrozol (registrados en España en
1997), de cómoda administración oral (1 vez al día), como el exemestano. A falta de
estos estudios directamente comparativos, no parece que existan diferencias apreciables, en principio, entre todos ellos.
COSTES DIRECTOS DEL TRATAMIENTO
Indicación: Cáncer avanzado de mama estrógeno-dependiente en mujeres posmenopausicas
Dosis y coste
(en pesetas)
Dosis adulto
Coste mensual
EXEMESTANO FORMESTANO
25 mg/día
28395
250 mg/15 días
36292
ANASTROZOL
LETROZOL
1 mg/día
22523
2,5 mg/día
28395
AMINOGLUTETIMIDA
500-100 mg/día
7236-14472
VALORACIÓN
EXEMESTANO
AROMASIL (Pharmacia Upjohn)
- Grupo Terapéutico (ATC): L02BG. TERAPIA ENDOCRINA. Inhibidores enzimáticos.
Indicaciones autorizadas: Tratamiento del cáncer de mama avanzado en mujeres en estado postmenopáusico natural o inducido, cuya enfermedad ha progresado después de la terapia con antiestrógenos. No se ha demostrado su eficacia en pacientes con estado de receptor de estrógenos negativo.
VALORACIÓN GLOBAL: SIN INNOVACIÓN. No implica ninguna mejora farmacológi♣
ca ni clínica en el tratamiento de las indicaciones autorizadas.
BIBLIOGRAFÍA
-
Geisler K, King N, Anker G, et al. In vivo inhibition of aromatization by exemestane, a novel irreversible aromatase inhibitor, in postmenoapusal breast cancer patients. Clin Cancer Res 1998;
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J Clin Oncol 1999; 17(11): 3418-25.
Kaufmann M, Bajetta E, Dirix LY, et al. Exemestane is superior to megestrol acetate afeter tamoxifen failure in postmenopausal women with advanced breast cancer: results of a phase III randomized double-blind trial. The Exemestane Study Group. J Clin Oncol 2000; 18(7): 1399-411.
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failure of nosteroidal aromatase inhibitors: a pase II trial. J Clin Oncol 2000; 18(11): 2234-44.
Paridaens R, Thomas J, Wildiers J, et al. Safety, activity and estrogen inhibition by exemestane
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