NIEMANN-PICK C NÚMERO 1 / 2012 / ISSN: 0000-0000 Actúa antes de que todo se borre www.niemannpickc.com Directora: MERCÈ PINEDA MARFÀ ZAV92MAY12 Revisado el 24/4/2012 ENFERMEDAD DE NIEMANN-PICK C Versión online disponible en: www.niemannpickc.com EDITORIAL Enfermedad de Niemann-Pick C BIBLIOGRAFÍA COMENTADA Selección de Pósters en Niemann-Pick C presentados en el congreso SSIEM (Ginebra, Suiza) 2011 Persistent effect of miglustat on children with Niemann-Pick C disease Niemann-Pick type C in adult patients: results evaluation of miglustat therapy Suspicion index to aid diagnosis of Niemann-Pick type C disease, an autosomal recessive neurovisceral disorder PUBLICACIONES PERMANYER www.permanyer.com NOMBRE DEL MEDICAMENTO Zavesca 100 mg cápsulas duras. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Cada cápsula contiene 100 mg de miglustat. Para consultar la lista completa de excipientes ver sección Lista de excipientes FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. Las cápsulas son de color blanco, llevan impreso “OGT 918” en negro en la tapa y “100” en negro en el cuerpo de la cápsula. DATOS CLÍNICOS Indicaciones terapéuticas Zavesca está indicado en el tratamiento oral de pacientes adultos con la enfermedad de Gaucher tipo 1 leve o moderada. Zavesca se utilizará únicamente en aquellos casos en los que no sea adecuado el tratamiento enzimático sustitutivo (ver sección Advertencias y precauciones especiales de empleo). Zavesca está indicado para el tratamiento de las manifestaciones neurológicas progresivas en pacientes adultos y pacientes pediátricos con enfermedad de Niemann-Pick C (ver sección Advertencias y precauciones especiales de empleo). Posología y forma de administración El tratamiento debe ser dirigido por un médico con conocimientos sobre el tratamiento de la enfermedad de Gaucher o de la enfermedad de Niemann-Pick C, respectivamente. Zavesca puede tomarse con o sin comida. Posología en enfermedad de Gaucher Tipo 1. Para el tratamiento de pacientes adultos con la enfermedad de Gaucher tipo 1, se recomienda una dosis inicial de 100 mg administrada tres veces al día. Temporalmente, puede resultar necesario reducir la dosis a 100 mg una o dos veces al día en caso de producirse diarrea. No se cuenta con experiencia del uso de Zavesca en pacientes con enfermedad de Gaucher tipo 1 menores de 18 años. Por lo tanto, no se recomienda el uso de Zavesca en niños o adolescentes con enfermedad de Gaucher tipo 1. No se dispone de experiencia en el uso de Zavesca en pacientes mayores de 70 años de edad. Posología en enfermedad de Niemann-Pick C La dosis recomendada para el tratamiento de pacientes adultos con enfermedad de Niemann-Pick C es de 200 mg tres veces al día. Población pediátricaLa dosis recomendada para el tratamiento de pacientes adolescentes con enfermedad de Niemann-Pick C es de 200 mg tres veces al día. La dosis en pacientes menores de 12 años de edad debería ajustarse en base al área de superficie corporal, como se ilustra a continuación: La reducción temporal de la dosis puede ser necesaria en algunos pacientes debido a la diarrea. El beneficio para el paciente del tratamiento con Zavesca debe ser evaluado regularmente (ver sección Advertencias y precauciones especiales de empleo). Hay experiencia limitada con el uso de Zavesca en pacientes con enfermedad de Niemann-Pick C menores de cuatro años. Insuficiencia Renal Los datos farmacocinéticos indican un aumento de la exposición sistémica al miglustat en pacientes con insuficiencia renal. En pacientes con aclaramiento de creatinina corregido de 50-70 ml/min/1,73 m2, debe iniciarse la administración de Zavesca con una dosis de 100 mg dos veces al día, en pacientes con enfermedad de Gaucher tipo 1, y a una dosis de 200 mg dos veces al día (ajustado según el área de superficie corporal en pacientes menores de 12 años) en pacientes con enfermedad de Niemann-Pick C. En pacientes con aclaramiento de creatinina corregido de 30-50 ml/min/1,73 m2, deberá iniciarse la administración de Zavesca con una dosis de una única cápsula de 100 mg al día, en pacientes con enfermedad de Gaucher tipo 1 y una dosis de 100 mg dos veces al día (ajustado según el área de superficie corporal en pacientes menores de 12 años) en pacientes con enfermedad de Niemann-Pick C. No se recomienda el uso de Zavesca en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min/1,73 m2) (ver sección Advertencias y precauciones especiales de empleo). Insuficiencia Hepática No se ha evaluado Zavesca en pacientes con insuficiencia hepática. Contraindicaciones Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. Advertencias Área de superficie corporal (m2) Dosis recomendada y precauciones especiales de empleo Aunque no se ha contrastado el tratamiento con Zavesca directamente con la Terapia Enzimática de Sustitución (TES) en pacientes previamente no tratados con enfermedad de Gaucher tipo 1, no existen > 1.25 200 mg tres veces al día indicios de que Zavesca tenga una eficacia y seguridad superior con respecto a TES. La TES es el tratamiento estándar para > 0.88 - 1.25 200 mg dos veces al día pacientes que precisan terapia para la enfermedad de Gaucher tipo 1. No se han evaluado específicamente ni la eficacia ni la seguridad de Zavesca en pacientes con enfermedad de Gaucher grave. Aproximadamente el 37% de los pacientes en > 0.73 - 0.88 100 mg tres veces al día ensayos clínicos con enfermedad de Gaucher tipo 1, y el 58% de los pacientes en un ensayo clínico en enfermedad de Niemann-Pick C padecen temblor. En la enfermedad de Gaucher tipo 1, este temblor se ha descrito como un temblor > 0.47 - 0.73 100 mg dos veces al día fisiológico exagerado de las manos. Normalmente los temblores se presentan durante el primer mes, resolviéndose, en ≤ 0.47 100 mg una vez al día muchos casos durante el tratamiento, al cabo de entre uno y tres meses. La disminución de la dosis puede mejorar el temblor, por lo general en unos días, si bien a veces puede resultar necesario interrumpir el tratamiento. Se han comunicado trastornos gastrointestinales, principalmente diarrea, en más del 80% de los pacientes, bien al inicio del tratamiento o de forma intermitente Trastornos de la sangre y del sistema linfático durante el mismo (ver sección Reacciones Adversas). El mecanismo más probable es la inhibición de disacaridasas intestinales como la Frecuentes Trombocitopenia sacarasa-isomaltasa en el tracto gastrointestinal, lo que da lugar a una menor absorción de los disacáridos. En la práctica clínica se ha observado que los efectos gastrointestinales inducidos por miglustat responden a modificaciones individualizadas de la dieta (por Trastornos del metabolismo ejemplo, reducción de la ingesta de sacarosa, lactosa y de otros hidratos de carbono), a la administración de Zavesca entre comidas y/o y de la nutrición al tratamiento con productos medicinales antidiarreicos como la loperamida. En algunos pacientes puede ser necesaria la reducción temporal de la dosis. De acuerdo con la práctica clínica, se deben descartar otras etiologías en aquellos pacientes que presenten diarrea Muy frecuentes Pérdida de peso, disminución del crónica u otros trastornos gastrointestinales persistentes que no respondan a estas medidas. No se ha evaluado el uso de Zavesca en apetito pacientes con antecedentes de patología gastrointestinal significativa, incluida la enfermedad inflamatoria intestinal. Los pacientes varones deberán mantener una anticoncepción eficaz mientras dure el tratamiento con Zavesca. Los estudios realizados en ratas han Trastornos psiquiátricos demostrado que miglustat tiene un efecto adverso sobre la espermatogénesis y parámetros espermáticos y que disminuye la fertilidad (ver Frecuentes Depresión, Insomnio, disminución de sección Fertilidad, embarazo y lactancia). Hasta que no se disponga de más información, los pacientes varones deberán suspender el la líbido tratamiento con Zavesca antes de realizar intentos de concepción y mantener métodos anticonceptivos fiables durante los tres meses siguientes a la suspensión. Teniendo en cuenta la experiencia limitada existente, Zavesca deberá emplearse con cautela en pacientes con Trastornos del sistema nervioso insuficiencia renal o hepática. Existe una estrecha relación entre la función renal y el aclaramiento de miglustat, y existe un importante aumento en la exposición al miglustat en pacientes con insuficiencia renal grave. Actualmente no se cuenta con experiencia clínica Muy frecuentes Temblores suficiente en estos pacientes para efectuar recomendaciones de posología. No se recomienda el uso de Zavesca en pacientes con Frecuentes Neuropatía periférica, ataxia, amnesia, insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30ml/min/1,73m2). Enfermedad de Gaucher tipo 1 Se recomienda un control parestesia, hipoestesia, cefalea, mareo regular de los niveles de vitamina B12 debido a la alta prevalencia de déficit de vitamina B12 en pacientes con enfermedad de Gaucher tipo 1. Se han notificado casos de neuropatía periférica en pacientes tratados con Zavesca en presencia y ausencia de patologías Trastornos gastrointestinales concomitantes, como pueden ser el déficit en vitamina B12 y la gammapatía monoclonal. La neuropatía periférica parece ser más común en pacientes con enfermedad de Gaucher tipo I en comparación con la población general. Todos los pacientes deberán someterse a una Muy frecuentes Diarrea, flatulencia, dolor abdominal evaluación neurológica basal y periódica. Se recomienda la evaluación del recuento de plaquetas en pacientes con enfermedad de Frecuentes Náuseas, vómitos, distensión/molestia Gaucher tipo 1. Se han observado ligeros descensos del recuento de plaquetas no acompañados de sangrado en pacientes con enfermedad abdominal, estreñimiento, dispepsia de Gaucher tipo 1 a los que se había cambiado la TES por Zavesca. Enfermedad de Niemann-Pick C El beneficio del tratamiento con Zavesca para las manifestaciones neurológicas en pacientes con enfermedad de Niemann-Pick C debe evaluarse regularmente, esto es, cada 6 meses; la continuación del tratamiento debe volver a evaluarse después de al menos un año de tratamiento con Zavesca. En Trastornos músculoesqueléticos algunos pacientes con enfermedad de Niemann-Pick C tratados con Zavesca se observaron reducciones leves del recuento de plaquetas y del tejido conjuntivo sin asociarse a hemorragias. En los pacientes incluidos en el ensayo clínico, un 40%-50% de los pacientes tenían recuentos de plaquetas Frecuentes Espasmos musculares, debilidad por debajo del límite inferior de normalidad basal. En estos pacientes se recomienda monitorizar el recuento de plaquetas. Población muscular pediátrica Se ha informado de una reducción del crecimiento en algunos pacientes pediátricos con enfermedad de Niemann-Pick C en la fase temprana de tratamiento con miglustat, donde el reducido incremento de peso inicial puede acompañarse de un reducido Trastornos generales y alteraciones aumento de la estatura. El crecimiento debería monitorizarse en pacientes pediátricos y adolescentes durante el tratamiento con Zavesca; en el lugar de administración el balance beneficio/riesgo debería ser reevaluado individualmente para la continuación de la terapia. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Existen datos limitados que sugieren que la administración simultánea de Zavesca y Cerezyme en pacientes Frecuentes Fatiga, astenia, escalofríos y sensación con enfermedad de Gaucher tipo 1 puede dar lugar a una disminución de la exposición al miglustat (en un pequeño estudio en grupos de malestar paralelos se observó una reducción de aproximadamente el 22% en Cmax y una disminución del 14% en el AUC de miglustat). Asimismo, en este estudio se constató un efecto nulo o limitado de Zavesca en la farmacocinética de Cerezyme. Fertilidad, embarazo y lactancia Exploraciones complementarias Mujeres en edad fértil/anticoncepción en varones y mujeres Las mujeres en edad fértil deberán utilizar métodos anticonceptivos. Los Frecuentes Estudios de conducción pacientes varones deberán emplear métodos anticonceptivos fiables mientras estén tomando Zavesca (ver sección Advertencias y nerviosa anormales precauciones especiales de empleo). Embarazo No existen datos suficientes sobre la utilización de miglustat en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva, incluida la distocia. Se desconoce el riesgo potencial en seres humanos. Miglustat atraviesa la placenta por lo que no debe emplearse durante el embarazo. Lactancia No se sabe si el miglustat se excreta en la leche materna. No se recomienda el uso de Zavesca durante la lactancia. Fertilidad Estudios en la rata han demostrado que miglustat afecta negativamente los parámetros espermáticos (movilidad y morfología) con la consiguiente reducción de la fertilidad (ver sección Advertencias y precauciones especiales de empleo). Hasta que no se disponga de más información, se recomienda que los pacientes varones que deseen concebir interrumpan Zavesca y mantengan métodos anticonceptivos fiables durante los tres meses siguientes. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas No se han realizado estudios de los efectos de Zavesca sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. No obstante, se han notificado mareos como reacción adversa frecuente, por lo que los pacientes que experimenten mareos no deberán conducir ni utilizar máquinas. Reacciones adversas Las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento notificadas con más frecuencia en los estudios clínicos con Zavesca fueron la diarrea, flatulencia, dolor abdominal, pérdida de peso y temblor (ver sección 4.4). La reacción adversa más grave notificada en los estudios clínicos con Zavesca fue la neuropatía periférica (ver sección Advertencias y precauciones especiales de empleo). En 11 ensayos clínicos en diferentes indicaciones 247 pacientes fueron tratados con Zavesca a dosis de 50-200 mg tres veces al día durante una duración media de 2.1 años. De estos, 132 pacientes tenían enfermedad de Gaucher tipo I, y 40 tenían enfermedad de Niemann-Pick C. Las reacciones adversas fueron en general de intensidad leve a moderada y ocurrieron con una frecuencia similar en las diferentes indicaciones y dosis probadas. A continuación se incluyen las reacciones adversas a medicamentos que se produjeron durante el tratamiento y que se consideraron relacionadas con el mismo por el investigador. Estas reacciones adversas ocurrieron en >1% de los pacientes y se clasifican según el sistema de clasificación de órganos y por frecuencia (muy frecuentes ³ 1/10, frecuentes ³ 1/100, < 1/10). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.Se ha notificado una pérdida de peso en el 55% de los pacientes. La mayor prevalencia se registró entre los 6 y los 12 meses. Se ha estudiado Zavesca en indicaciones donde ciertos eventos notificados como reacciones adversas medicamentosas, tales como síntomas/signos neurológicos y neuropsicológicos, disfunción cognitiva y trombocitopenia, podrían ser también debidos a la condición subyacente. Reacciones adversas notificadas espontáneamente La reacciones adversas notificadas durante el uso post-autorización no difirieron de las comunicadas durante los ensayos clínicos. Sobredosis No se han notificado síntomas agudos de sobredosis. En ensayos clínicos en pacientes VIH positivos Zavesca se ha administrado a dosis de hasta 3000 mg/día durante periodos de hasta seis meses. Entre los efectos adversos observados se encuentran granulocitopenia, mareos y parestesia. También se ha observado leucopenia y neutropenia en un grupo similar de pacientes que recibían dosis iguales o superiores a 800 mg/día. DATOS FARMACÉUTICOS Lista de excipientes Contenido de las cápsulas: Almidón glicolato sódico, Povidona (K30), Estearato magnésico. Cápsula: Gelatina, Agua, Dióxido de titanio (E171). Tinta de impresión: Óxido de hierro negro (E172) Goma laca. Incompatibilidades No procede. Periodo de validez 3 años Precauciones especiales de conservación No conservar a temperatura superior a 30ºC. Naturaleza y contenido del envase Las cápsulas Zavesca están envasadas en tiras blíster de ACLAR/ALU y se comercializan en una caja con un total de 84 cápsulas repartidas en 4 tiras de blíster, con 21 cápsulas en cada. Precauciones especiales de eliminación Ninguna especial. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Actelion Registration Ltd BSI Building 13th Floor 389 Chiswick High Road Londres W4 4AL Reino Unido NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN EU/1/02/238/001 FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN 20 de noviembre de 2002 20 de noviembre de 2007 10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO Diciembre de 2011. La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa. eu/. PRESENTACIONES Y PVP(IVA4) Zavesca cápsulas duras de 100 mg, C.N.756304H: 6797,04 €. COMERCIALIZADO EN ESPAÑA POR Actelion Pharmaceuticals España, SL, Vía Augusta 281, 3º-B, 08017 – Barcelona. REGIMEN DE PRESCRIPCIÓN Y DISPENSACIÓN Medicamento sujeto a prescripción médica. Uso hospitalario. CONDICIONES DE PRESTACIÓN FARMACÉUTICA DEL S.N.S Medicamento financiado por el S.N.S. Consulte la Ficha Técnica completa antes de prescribir. Para información adicional por favor contacte con el Departamento Científico de Actelion o llamando al 93.366.43.99 NÚMERO 1 / 2012 / ISSN: 0000-0000 Directora: MERCÈ PINEDA MARFÀ ENFERMEDAD DE NIEMANN-PICK C Editorial Enfermedad de Niemann-Pick C. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 Mercè Pineda Marfà Bibliografía comentada Selección de Pósters en Niemann-Pick C presentados en el congreso SSIEM (Ginebra, Suiza) 2011 Persistent effect of miglustat on children with Niemann-Pick C disease. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 Niemann-Pick type C in adult patients: results evaluation of miglustat therapy. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 Suspicion index to aid diagnosis of Niemann-Pick type C disease, an autosomal recessive neurovisceral disorder. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10 Comentarios: María Pérez Poyato PUBLICACIONES PERMANYER www.permanyer.com © 2012 P. Permanyer Mallorca, 310 - 08037 Barcelona Tel.: 93 207 59 20 Fax: 93 457 66 42 www.permanyer.com ISBN: Dep. Legal: B-XX.XXX-2012 Ref.: 944AB121 Impreso en papel totalmente libre de cloro Impresión: Comgrafic Este papel cumple los requisitos de ANSI/NISO Z39.48-1992 (R 1997) (Papel Permanente) Reservados todos los derechos. Sin contar con el consentimiento previo por escrito del editor, no podrá reproducirse ninguna parte de esta publicación, ni almacenarse en un soporte recuperable ni transmitirse, de ninguna manera o procedimiento, sea de forma electrónica, mecánica, fotocopiando, grabando o cualquier otro modo. La información que se facilita y las opiniones manifestadas no han implicado que los editores llevasen a cabo ningún tipo de verificación de los resultados, conclusiones y opiniones. Soporte válido Comunicado al Departament de Salut (Gran Vía) de la Generalitat de Catalunya: n.º xxxxL/x.xxx/2012 - 27/07/2012 Editorial Enfermedad de Niemann-Pick C La enfermedad de Niemann-Pick C (NP-C) es una enfermedad multisistémica, de acúmulo lipídico lisosomal (esfingolipidosis), que se hereda de forma autosómica recesiva. Es una enfermedad panétnica neurodegenerativa con una incidencia mínima estimada de 1:150.000 recién nacidos vivos. Este cálculo puede ser probablemente una subestimación, sin embargo la incidencia real estaría alrededor de 1:120.000 recién nacidos vivos, basado en el número de casos diagnosticados1,2. Los pacientes con la enfermedad de NP-C presentan una afectación neurológica y visceral de carácter grave y evolutiva con parálisis de la mirada superior, ataxia, distonía y convulsiones. NP-C se produce por un defecto en el transporte del colesterol exógeno, lo que afecta a la homeostasis de este lípido y provoca un acúmulo de colesterol libre (no esterificado) en los lisosomas/endosomas tardíos de las células de diversos tejidos, así como de algunos esfingolípidos en hígado o cerebro3. A pesar de que no se conoce la localización y naturaleza exacta del defecto(s) en el metabolismo del colesterol, se sabe que en la enfermedad de NP-C existen dos grupos de complementación distintos, denominados NPC1 y NP-C2, respectivamente4. El grupo NP-C1 incluye aproximadamente el 95% de los pacientes diagnosticados de esta enfermedad. En ellos, el defecto primario es consecuencia de mutaciones en el gen NP-C1, localizado en el cromosoma 18. El grupo NP-C2 incluye el resto de pacientes (5%), en los cuales se ha visto que el defecto molecular primario se localiza en el gen HE1/NP-C2, localizado en el cromosoma 145. A pesar de que las funciones exactas de las proteínas NP-C1 y NP-C2 todavía no están perfectamente esclarecidas, parece que ambas están implicadas en la misma vía metabólica e involucradas en el transporte celular del colesterol poslisosomal/endosomal y otros metabolitos. El síntoma más precoz de la enfermedad de NP-C es la ictericia neonatal transitoria en un recién nacido normal, que puede ser infravalorada. Posteriormente, se aprecia la afectación visceral en forma de esplenomegalia y/o hepatomegalia, que puede pasar desapercibida en esta primera etapa. Al inicio de las manifestaciones neurológicas es cuando se evidencia la enfermedad. Los primeros síntomas consisten en torpeza motora, temblor, mal rendimiento escolar, con pérdida de las capacidades de concentración y cognitivas. Lentamente, esta torpeza progresa hacia la ataxia truncal, a lo que siguen los signos de afectación de hemisferios cerebelosos con dismetría y disartria. A la vez, se observan movimientos cefálicos que se producen al inicio de la parálisis de la mirada vertical, que evoluciona hacia una oftalmoplejía supranuclear, indicativa de que se está iniciando una afectación progresiva del tronco cerebral, y posteriormente conducirá a la aparición de disfagia y oftalmoplejía completa6. Durante el curso de la enfermedad, también puede aparecer distonía, espasticidad, crisis epilépticas y de cataplejía gelástica. El paciente va manifestando síntomas progresivos de trastornos de conducta, demencia, psicosis y de afectación motora, precisando silla de ruedas, alimentación por botón gástrico hasta alcanzar un estadio vegetativo. Excepcionalmente, se han descrito pacientes que han 3 Clínica NEUROLÓGICA MANIFESTACIONES SISTÉMICAS Colestasis neonatal (Hepato) esplenomegalia – Ausente en ~15% de los casos – Edad inicio variable – Puede regresar con la edad Hígado Esplenomegalia (hepatomegalia) Hidrops fetalis Neonatal Nacimiento 0 Edad (años) 1 2 3 6 10 20 30 40 50 60 Infantil precoz Infantil tardío Juvenil Adulto Retraso motor, hipotonía Marcha inestable Problemas de aprendizaje Patología psiquiátrica, Torpeza Ataxia, (convulsiones) ataxia, distonía (demencia) Retraso en el lenguaje (cataplaxia) Cataplaxia PARÁLISIS SUPRANUCLEAR DE LA MIRADA VERTICAL MANIFESTACIONES NEUROLÓGICAS Figura 1. Principales formas clínicas de la enfermedad y edad de inicio de los síntomas neurológicos. iniciado la sintomatología con distonía, un síndrome rígido-acinético con crisis de cataplejía con o sin narcolepsia7. Es importante tener en cuenta que la esplenomegalia es mucho mayor que la hepatomegalia. A pesar de que, en general, todos los pacientes NP-C comparten los mismos síntomas clínicos, existe una forma colestásica neonatal (N) con afectación hepática y ascitis fetal, de aparición ya en los primeros días de vida, de curso fulminante, con exitus en las primeras semanas o meses de vida. Se distinguen cuatro formas de presentación, atendiendo a la edad en la que se inician los síntomas neurológicos: forma infantil precoz (IP), antes de los 2 años; forma infantil tardía (IT), de los 3-5 años; forma juvenil (J), de los 5-16 años y, finalmente, forma del adulto (A), que se inicia a partir de los 16 años8 (Fig. 1). En la forma IP se evidencia hipotonía y retraso en los ítems de desarrollo psicomotor, mientras que en la forma IT la torpeza motriz y la ataxia serán las primeras manifestaciones neurológicas. En la forma J aparecen los problemas de aprendizaje, seguirán la ataxia y la oftalmoplejía. La forma del A, en general, se presenta con trastornos psiquiátricos, con psicosis, trastornos bipolares, esquizofrenia y demencia durante varios años antes de que aparezca la oftalmoplejía9. 4 Incluso en las formas de inicio en la edad adulta la esplenomegalia puede estar presente desde los primeros años de vida6. La presencia de células espumosas e histiocitos azul-mar puede encontrarse en muchos tejidos, y su detección en la punción de médula ósea sirve para la aproximación diagnóstica10. La resonancia magnética craneal es normal en la mayoría de los casos al inicio de la enfermedad. En los estadios avanzados de la enfermedad se muestra una atrofia cerebelosa progresiva11, y la tomografía por emisión de positrones (PET) con 18F-fluorodesoxiglucosa (FDG) puede mostrar la afectación progresiva en el córtex cerebral, tálamo, ganglios de la base y cerebelo, aunque no existe una relación directa entre la afectación clínica y las imágenes en el PET12. La confirmación del diagnóstico se basa en la demostración de la acumulación de colesterol libre intralisosomal y/o en la demostración de la disminución de colesterol esterificado a nivel citoplasmático. Se realiza en fibroblastos cultivados mediante la técnica citoquímica con filipina. El estudio genético es vital para confirmar el diagnóstico en pacientes con el fenotipo variant, y es considerado esencial en el diagnóstico prenatal y en aquellos casos en que los síntomas clínicos son muy sugestivos de diagnóstico de Enfermedad de Niemann-Pick C NP-C, incluso en aquellos casos en que la tinción de filipina sea negativo13. La terapia que en estos momentos parece de elección y que es la única que se está utilizando ya en humanos es la terapia de inhibición de sustrato. Miglustat (Zavesca®) es el tratamiento de administración oral que ha sido aprobado por la Unión Europea para el tratamiento de las manifestaciones neurológicas en pacientes pediátricos y adultos con la enfermedad de NP-C. También está indicado en pacientes con Gaucher tipo 1 leve o moderado. Miglustat inhibe la glucosilceramida sintasa, que es la enzima responsable del primer paso de la síntesis de la mayoría de glucolípidos, evitando la formación de glucosilceramida, sustrato que se acumula en la enfermedad de Gaucher y es beneficiosa para los pacientes NP-C, que, además del colesterol libre, en estas enfermedades acumulan también ceramida, glucosilceramida y otros lípidos en los tejidos y órganos afectados. Los resultados obtenidos en los diversos ensayos terapéuticos y estudios prospectivos de varios años de duración han mostrado un enlentecimiento de la progresión de la enfermedad en todas las formas clínicas, especialmente en las formas de aparición más tardía, con buena tolerancia14-17. Los efectos adversos más frecuentes al inicio del tratamiento son: diarrea osmótica, flatulencia y dolor abdominal leve o moderado. Se controlan fácilmente con escalado de la dosis al inicio del tratamiento y con dieta sin lactosa, sacarosa y maltosa y la administración de loperamida18. Un panel de expertos en NP-C compilaron los signos y síntomas característicos de NP-C con el objetivo de diseñar una herramienta para ayudar a los facultativos no familiarizados con esta patología a entender los signos y síntomas clave y considerar NP-C como opción diagnóstica. Los signos y síntomas de NP-C se categorizaron en tres subgrupos: visceral, neurológico o psiquiátrico, y se establecieron las puntuaciones de acuerdo con el valor predictivo de cada uno de ellos de desarrollar la enfermedad. La ictericia neonatal/colestasis, esplenomegalia, parálisis supranuclear de la mirada vertical, cataplexia, deterioro cognitivo/demencia fueron calificados como síntomas/signos altamente predictivos. Esta herramienta no es aplicable en pacientes menores de 4 años. ■■ Bibliografía 1. Patterson M, et al. Recommendations for the diagnosis and management of Niemann-Pick disease type C: an update. Mol Genet Metab. In press. 2. NP-C Guidelines Working Group, Wraith JE, Baumgartner MR, Bembi B, et al. Recommendations on the diagnosis and management of Niemann-Pick disease type C. Mol Genet Metab. 2009;98:152-65. 3. Vanier MT. Lipid changes in Niemann-Pick disease type C brain: personal experience and review of the literature. Neurochem Research. 1999;24(4):481-9. 4. Vanier MT, Duthel S, Rodríguez-Lafrasse C, Pentchev P, Carstea ED. Genetic heterogeneity in Niemann-Pick C disease: a study using somatic cell hybridization and linkage analysis. Am J Hum Genetics. 1996;58(1):118-25. 5. Naureckiene S, Sleat DE, Lackland H, et al. Identification of HE1 as the second gene of Niemann-Pick C disease. Science. 2000;290(5500):2298-301. 6. Iturriaga C, Pineda M, Fernández-Valero EM, Vanier MT, Coll MJ. Niemann-Pick C disease in Spain: clinical spectrum and development of a disability scale. J Neurol Sci. 2006;249(1):1-6. 7. Coleman RJ, Robb SA, Lake BD, Brett EM, Harding AE. The diverse neurological features of Niemann-Pick disease type C: a report of two cases. Mov Disorders. 1988;3:295-9. 8. Vanier MT. Niemann-Pick disease type C. Orphanet J Rare Dis. 2010;5:16-38. 9. Tyvaert L, Stojkovic T, Cuisset JM, et al. Presentation of Niemann-Pick type C disease with psychiatric disturbance in an adult. Rev Neurol (Paris). 2005;161(3):318-22. 10. Kelly DA, Portmann B, Mowat AP, Sherlock S, Lake BD. NiemannPick disease type C: diagnosis and outcome in children, with particular reference to liver disease. J Pediatr. 1993;123(2):242-7. 11. Sévin M, Lesca G, Baumann N, et al. The adult form of Niemann-Pick disease type C. Brain. 2006;1-14. 12. Pineda M, Pérez Poyato MS, O’Callaghan M, et al. Clinical experience with miglustat therapy in pediatric patients with Niemann-Pick disease type C: a case series. Mol Genet Metab. 2010;99:358-66. 13. Fernández-Valero EM, Ballart A, Iturriaga C, et al. Identification of 25 new mutations in 40 unrelated Spanish Niemann-Pick type C patients: genotype-phenotype correlations. Clin Genet. 2005;68:245-54. 14. Patterson MC, Vecchio D, Prady H, Abel L, Wraith JE. Miglustat for treatment of Niemann-Pick C disease: a randomised controlled study. Lancet Neurol. 2007;6:765-72. 15. Pineda M, Wraith JE, Mengel E, et al. Miglustat in patients with Niemann-Pick disease type C (NP-C): a multicenter observational retrospective cohort study. Mol Genet Metab. 2009;98:243-9. 16. Patterson MC, Vecchio D, Jacklin E, et al. Long-term miglustat therapy in children with Niemann-Pick disease type C. J Child Neurol. 2010;25(3):300-5. 17. Wraith JE, Vecchio D, Jacklin E, et al. Miglustat in adult and juvenile patients with Niemann-Pick disease type C: long-term data from a clinical trial. Mol Genet Metab. 2010;99(4):351-7. 18. Belmatoug N, Burlina A, Giraldo P, et al. Gastrointestinal disturbances and their management in miglustat-treated patients. J Inherit Metab Dis. 2011;34(5):991-1001. Epub 2011 Jul. Mercè Pineda Marfà Servicio de Neurología Unidad de Enfermedades Metabólicas Hospital Universitario Sant Joan de Déu Esplugues de Llobregat, Barcelona 5 BIBLIOGRAFÍA COMENTADA Comentarios: María Pérez Poyato Servicio de Neurología, Unidad de Enfermedades Metabólicas, Hospital Universitario Sant Joan de Déu, Esplugues de Llobregat, Barcelona Efecto persistente de miglustat en niños con enfermedad de Niemann-Pick C Persistent effect of miglustat on children with Niemann-Pick C disease Chien YH, Peng SF, Hwu WL, et al. Annual Symposium of the Society for the Study of Inborn Errors of Metabolism. Geneva, Switzerland, 30 August-2 September 2011. J Inherit Metab Dis. 2011;34 Suppl 3:49-286. DOI 10.1007/s10545-011-9371-z ■■ Resumen Existen estudios publicados sobre la eficacia del tratamiento con miglustat en ensayos clínicos y casos clínicos (Tabla 1). Un ensayo clínico aleatorizado, controlado, de 12 meses de duración, incluyó 29 pacientes juveniles y pacientes adultos, y, en otro estudio paralelo, se incluyeron 12 pacientes entre 4-12 años1. La velocidad de los movimientos horizontales sacádicos de la mirada (MSHO-α) mejoró con miglustat en pacientes adultos y juveniles. Además, se observó una mejoría en la capacidad de deglución, estabilidad auditiva y un menor deterioro en la deambulación en los pacientes mayores de 12 años. La estabilización de los signos y síntomas respecto a la progresión neurológica de NP-C ha sido comunicada en un estudio observacional de cohortes retrospectivo de 66 pacientes con una edad media de 9,7 años2. Una publicación de dos pacientes varones NP-C procedentes de Taiwán, que iniciaron tratamiento con miglustat a los 9 y 14 años, demostraron mejoría en la deglución y deambulación a los 6 meses de tratamiento, y estabilización de los síntomas neurológicos entre los 6 meses y el año de tratamiento3. El tamaño del bazo permaneció estable durante el tratamiento. Han sido estudiados los efectos del tratamiento con miglustat en un niño brasileño de 9 años, que presentó rápida mejoría de la función cognitiva, 6 ataxia, disartria y oftalmoplejía4. Una serie de casos evalúa el efecto del tratamiento con miglustat sobre la progresión de la enfermedad en pacientes pediátricos de España y Portugal con diferentes formas clínicas de la enfermedad. Los pacientes que presentaron mayor deterioro durante el tratamiento con miglustat fueron aquellos que se encontraban en un estadio más avanzado de la enfermedad5. En general, los pacientes con la forma infantil NP-C muestran curso clínico más grave y más rápida progresión de la enfermedad que los pacientes con inicio juvenil6. En un estudio de 12 pacientes de edad 4-12 años con NP-C en tratamiento con miglustat durante 24 meses, se evidenció que 8 de 10 pacientes (80%) presentaron estabilización en el MSHO-α, deambulación y deglución cuando fueron tratados durante 12 meses7. En este trabajo, Chien, et al. trataron a cinco niños con NP-C que iniciaron sintomatología neurológica a una edad mediana de 7,5 años (rango 5-9 años) y comenzaron a recibir tratamiento con miglustat desde una edad mediana de 12,3 años (rango 9-14 años). Antes de iniciar el tratamiento, todos los pacientes padecían deterioro cognitivo, cuatro pacientes presentaban trastorno motor y cuatro padecían disfagia. El tratamiento con miglustat mejoró inmediata y significativamente la disfagia. Después de 1 año de tratamiento, algunos pacientes presentaron dificultades para la deglución, probablemente debido a la interrupción del miglustat, enfermedad de Niemann-Pick C Tabla 1. Estudios publicados de pacientes con NP-C tratados con miglustat Ref. bibliográfica (n = 2) Santos, et al., 2008 (n = 1) Pineda, et al., 2010 (n = 16) Patterson , et al., 2010 (n = 12) (4-12 años ) ≥ 12 años Juvenil y adulto 9 y 14 años 9 años 4-12 años Juvenil Juvenil 16 meses - 15 años Infantil precoz, infantil tardía y juvenil 12 meses 12 meses 12 meses 6 meses - 4 años 12 meses MSHO Mejoría – Mejoría – Estable Deglución Mejoría Mejoría – Estable Estable Estable/– –/Mejoría –/Mejoría –/Estable – Estable Mejoría Mejoría Estable Estable (pacientes) Edad Forma clínica Tiempo tratamiento miglustat Capacidad auditiva/ cognitiva Deambulación Paterson, et al., 2007 (n = 29) Chien, et al., 2007 Juvenil –: no valorada. ya que en tres de los cinco pacientes la disfagia se mantuvo estable tras 3,7-5,7 años de tratamiento. Además, los autores confirman mejoría en la función motora, cognitiva y movimiento de persecución ocular horizontal. ■■ Comentario La eficacia de miglustat para estabilizar el curso clínico de los pacientes con NP-C y la progresión de la sintomatología neurológica ha sido demostrada tanto en ensayos clínicos como en la práctica clínica diaria. Es necesario iniciar el tratamiento con miglustat cuando aparezcan los primeros síntomas neurológicos, con el fin de mejorar la calidad de vida de los pacientes y sus familias. ■■ Bibliografía 1. Patterson MC, Vecchio D, Prady H, Abel L, Wraith JE. Miglustat for treatment of Niemann-Pick C disease: a randomised controlled study. Lancet Neurol. 2007;6:765-72. 2. Pineda M, Wraith JE, Mengel E, et al. Miglustat in patients with Niemann-Pick disease type C (NP-C): a multicenter observational retrospective cohort study. Mol Genet Metab. 2009;98:243-9. 3. Chien YH, Lee NC, Tsai LK, et al. Treatment of Niemann-Pick disease type C in two children with miglustat: initial responses and maintenance of effects over 1 year. J Inherit Metab Dis. 2007;30:826. 4. Santos ML, Raskin S, Telles DS, et al. Treatment of a child diagnosed with Niemann-Pick disease type C with miglustat: a case report in Brazil. J Inherit Metab Dis. 2008;31(Suppl):357-61. 5. Pineda M, Pérez Poyato MS, O’Callaghan M, et al. Clinical experience with miglustat therapy in pediatric patients with Niemann-Pick disease type C: a case series. Mol Genet Metab. 2010;99:358-66. 6. Imrie J, Dasgupta S, Besley GT, et al. The natural history of Niemann-Pick disease type C in the UK. J Inherit Metab Dis. 2007;30:51-9. 7. Patterson MC, Vecchio D, Jacklin E, et al. Long-term miglustat therapy in children with Niemann-Pick disease type C. J Child Neurol. 2010;25:300-5. 7 Clínica NEUROLÓGICA Enfermedad de Niemann-Pick C en pacientes adultos: evaluación de los resultados del tratamiento con miglustat Niemann-Pick type C in adult patients: results evaluation of miglustat therapy Cardoso MT, Chaves P, Costa DC, et al. Annual Symposium of the Society for the Study of Inborn Errors of Metabolism. Geneva, Switzerland, 30 August-2 September 2011. J Inherit Metab Dis. 2011;34 Suppl 3:49-286. DOI 10.1007/s10545-011-9371-z ■■ Resumen La enfermedad de Niemann-Pick tipo C (NP-C) se caracteriza por una acumulación de diferentes tipos de lípidos incluyendo colesterol libre (no esterificado), esfingosina, esfingomielina, fosfolípidos y glucoesfingolípidos (glucosilceramida y gangliósidos GM2 y GM3) en los lisosomas y endosomas tardíos de las células. En el hígado y en el bazo, el depósito de colesterol no esterificado, esfingomielina, glucoesfingolípidos y esfingosina origina síntomas viscerales como organomegalia y disfunción hepática, mientras que la acumulación de glucosilceramida, lactosilceramida y gangliósidos en el cerebro contribuyen a las manifestaciones neurológicas de la enfermedad. El espectro clínico de NP-C es muy amplio, y las edades de presentación varían desde el periodo perinatal hasta la vida adulta. Basándonos en un estudio detallado de 13 pacientes adultos con NP-C diagnosticados en Francia entre 1985-2005, se puede observar que la enfermedad puede manifestarse con trastornos psiquiátricos, parálisis supranuclear de la mirada vertical, ataxia cerebelosa, deterioro cognitivo, trastornos del movimiento, crisis de cataplexia gelástica y hepatoesplenomegalia1. Sin embargo, NP-C es difícil de diagnosticar porque a veces se presenta sólo con sintomatología psiquiátrica, demencia, ataxia o distonía, y en otras ocasiones –dada la amplia variabilidad en la sintomatología neurológica que coincide con la de otras enfermedades neurológicas/ psiquiátricas– con frecuencia los pacientes con NP-C pueden ser diagnosticados inicialmente de enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esquizofrenia, enfermedad de Wilson o esclerosis múltiple. Así, en este trabajo, el diagnóstico de NP-C se retrasó hasta 6 años desde el inicio de la sintomatología psiquiátrica (edad media de 25 años), y los pacientes fallecieron a la edad de 38 años. Las imágenes de resonancia magnética (RM) se correlacionaron con la sintomatología, y los pacientes con síntomas psiquiátricos y cognitivos mostraron atrofia cortical frontal, mientras que los pacientes con trastorno del 8 movimiento y de la marcha presentaban más atrofia en cerebelo y tronco del encéfalo. También se ha documentado que en estadios finales de la enfermedad la atrofia cerebral es difusa, y que las imágenes de tomografía por emisión de positrones (PET) pueden revelar alteraciones en el tálamo, núcleo caudado y región parietooccipital. La eficacia del tratamiento con miglustat en pacientes adultos con NP-C ha sido valorada en ensayos clínicos y series de casos. En una serie de tres pacientes se observó mejoría clínica y estabilización en la deglución, disartria y deambulación tras 24 meses de tratamiento con miglustat, y una disminución del cociente colina/ creatina como marcador de disfunción cerebral en las imágenes de RM2. Los datos de un ensayo clínico de extensión abierto, aleatorizado no controlado, realizado entre marzo de 2002 y abril de 2004 en pacientes igual o mayores de 12 años con NP-C, incluyó a 21 tratados con miglustat durante 12 meses y 15 pacientes que recibieron tratamiento durante 24 meses3. Los movimientos horizontales sacádicos de la mirada (MSHO) mejoraron en el grupo de pacientes tratados durante 12 meses y se estabilizaron en los tratados durante 24 meses. La deglución mejoró en ambos grupos de pacientes y la deambulación permaneció estable. La enfermedad permaneció estable en el 68% de los pacientes que recibieron miglustat durante 12 meses. En el presente trabajo, dos hermanos diagnosticados de NP-C a los 21 y 26 años de edad, respectivamente, reciben tratamiento con miglustat durante 4 años. En el primer paciente la sintomatología se inicia a los 19 años con progresivo deterioro neurológico manifestado por disartria, MSHO, hipotonía de extremidades, dismetría y ataxia. El segundo paciente padecía psicosis y realizaba seguimiento en consulta de psiquiatría. Tras el tratamiento con miglustat se objetiva una significativa mejoría en el metabolismo cerebral, observado en las imágenes de PET, y una estabilización del cuadro clínico. Como se puede observar en la figura 1, la utilidad del PET para evaluar la capacidad y eficacia enfermedad de Niemann-Pick C A B 4 5 Metabolismo cerebral Metabolismo cerebral 5 3 2 1 4 3 2 1 0 0 12 24 0 0 Meses C 12 24 Meses Metabolismo cerebral 5 4 3 Región frontal Región temporoparietal Tálamo y ganglio basales Cerebelo 2 1 0 0 12 24 36 Meses Figura 1. Evolución del PET tras el tratamiento con miglustat en pacientes pediátricos con enfermedad de Niemann-Pick tipo C: forma infantil precoz (A), forma infantil tardía (B) y forma juvenil (C). de miglustat en enlentecer la progresión de la enfermedad ha quedado demostrada en una serie de casos pediátricos con NP-C procedentes de España y Portugal4. Es necesario considerar que la realización del PET es una técnica con coste económico elevado para ser usada rutinariamente, pero podría considerarse como marcador de la eficacia al tratamiento, sobre todo en los estadios precoces de la enfermedad. ■■ Comentario Es esencial ampliar el conocimiento de la forma adulta NP-C entre los neurólogos y psiquiatras, ya que la terapia con miglustat ha demostrado ser eficaz en la disfunción cerebral de pacientes adultos con NP-C, y las técnicas de neuroimagen como RM y PET podrían usarse como marcadores de eficacia del tratamiento. ■■ Bibliografía 1. Sévin M, Lesca G, Baumann N, et al. The adult form of NiemannPick disease type C. Brain. 2007;130:120-33. 2. Galanaud D, Tourbah A, Lehéricy S, et al. 24 month-treatment with miglustat of three patients with Niemann-Pick disease type C: follow up using brain spectroscopy. Mol Genet Metab. 2009;96:55-8. 3. Wraith JE, Vecchio D, Jacklin E, et al. Miglustat in adult and juvenile patients with Niemann-Pick disease type C: long-term data from a clinical trial. Mol Genet Metab. 2010;99:351-7. 4. Pineda M, Pérez Poyato MS, O’Callaghan M, et al. Clinical experience with miglustat therapy in pediatric patients with Niemann-Pick disease type C: a case series. Mol Genet Metab. 2010;99:358-66. 9 Clínica NEUROLÓGICA Índice de sospecha para el diagnóstico de la enfermedad de Niemann-Pick tipo C, un trastorno neurovisceral autosómico recesivo Suspicion index to aid diagnosis of Niemann-Pick type C disease, an autosomal recessive neurovisceral disorder Wijburg FA, Sedel F, Pineda M, et al. Annual Symposium of the Society for the Study of Inborn Errors of Metabolism. Geneva, Switzerland, 30 August-2 September 2011. J Inherit Metab Dis. 2011;34 Suppl 3:49-286. DOI 10.1007/s10545-011-9371-z ■■ Resumen adulta es cada vez mayor. La amplia variabilidad en la edad de presentación de NP-C y la heterogeneidad clínica que la caracteriza, hace que el diagnóstico de pacientes con NP-C pueda retrasarse durante años. La sintomatología y el índice de progresión de la enfermedad están muy influenciados por la edad al inicio de la misma, y La enfermedad de Niemann-Pick C (NP-C) puede iniciarse a cualquier edad desde el periodo perinatal a edad adulta y, aunque la mayoría de los pacientes son diagnosticados en la infancia, el número de pacientes diagnosticados en edad VISCERAL PSMV* Cataplexia gelástica Colestasis o ictericia neonatal prolongada ideopática Esplenomegalia aislada no filiada (histórica ± actual) con o sin hepatomegalia RELEVANTE 20 puntos/ítem MODERADO 10 puntos/ítem Ataxia, torpeza o caídas frecuentes Disartria y/o disfagia Distonía DÉBIL 5 puntos/ítem Espasticidad progresiva/adquirida COMPLEMENTARIO 1 puntos/ítem Hidrops fetalis Hermanos con ascitis fetal TOTAL PUNTOS: categoría: Hipotonía Retraso en la adquisición de los hitos claves en el desarrollo Crisis (parcial/generalizada) Mioclonía + Combinación categoría Categoría visceral – 40 puntos/visceral y psiquiátrica + y psiquiátrica – 40 puntos/visceral y neurológica – 20 puntos/neurológica y psiquiátrica Historia familiar er – 40 puntos/1 grado o – 10 puntos/2 grado Puntuación predictiva = PSIQUIÁTRICA NEUROLÓGICA MUY RELEVANTE 40 puntos/ítem + Padre o hermanos con NP-C + Deterioro cognitivo presenil o demencia Síntomas psicóticos Síntomas de resistencia al tratamiento psiquiátrico Otros trastornos psiquiátricos Comportamiento disruptivo o agresivo en la adolescencia e infancia + Categoría visceral y neurológica + + Primos con NP-C Categoría neurológica y psiquiátrica Suma de puntuaciones *Parálisis supranuclear de la mirada vertical Figura 1. El índice de sospecha. Los síntomas están clasificados según su asociación con NP-C. La combinación de los síntomas junto con la historia familiar del paciente proporcionan una puntuación predictiva de sospecha de NP-C. 10 enfermedad de Niemann-Pick C así, el pronóstico se correlaciona con la edad de inicio de las manifestaciones neurológicas1. Por todas estas consideraciones, el diagnóstico y tratamiento precoz de pacientes con NP-C pueden minimizar la progresión de las manifestaciones neurológicas y mejorar la calidad de vida de los pacientes y sus familias2. El objetivo principal de este estudio fue crear un «índice de sospecha» como herramienta que proporcione el conocimiento de los signos y síntomas guía de NC-P y ofrezca una puntuación objetiva para considerar NP-C como posible diagnóstico. Además, con el fin de validar la sensibilidad y especificidad del índice de sospecha, los autores utilizaron datos de pacientes con NP-C. Para llevar a cabo el estudio, se realizó la revisión retrospectiva de las historias clínicas de 216 pacientes procedentes de siete centros hospitalarios de Europa y Australia. Los pacientes fueron clasificados en tres grupos: pacientes con NP-C y test de la filipina clásico o variante positivo (n = 71); pacientes con probable NP-C pero con test de la filipina negativo (n = 65) y controles; pacientes sin sospecha de NP-C pero con igual o más de un síntoma característico de NP-C (n = 80). Los síntomas y signos característicos de NP-C fueron agrupados en tres categorías principales: visceral, neurológica y psiquiátrica (Fig. 1). Los resultados del estudio indican que la ictericia/colestasis neonatal, esplenomegalia, parálisis supranuclear de la mirada vertical, demencia/ deterioro cognitivo y cataplexia son fuertes predictores de NP-C. La parálisis supranuclear de la mirada vertical y las crisis de cataplexia gelástica son los dos signos/síntomas más relevantes indicadores de riesgo para padecer NP-C. Las puntuaciones obtenidas en el gráfico indican la probabilidad de que NP-C sea considerada como diagnóstico: – Puntuaciones inferiores a 40: baja probabilidad de padecer NP-C. – Puntuaciones 40-69: se requiere seguimiento del paciente y contactar con centro hospitalario de referencia en NP-C. – Puntuaciones igual o superiores a 70: se recomienda derivación del paciente a centro hospitalario de referencia en NP-C para realizar diagnóstico de confirmación. El índice de sospecha podría aumentar el número de pacientes con posible diagnóstico de NP-C, favoreciendo un diagnóstico precoz y concienciando a los profesionales de la existencia de esta rara enfermedad. ■■ Comentario El índice de sospecha es un indicador sensible y específico de la evaluación del riesgo de padecer NP-C, principalmente en pacientes mayores de 4 años de edad, y con síntomas neurológicos o psiquiátricos en los que las enfermedades más prevalentes han sido descartadas previamente. ■■ Bibliografía 1. Wraith JE, Guffon N, Rohrbach M, et al. Natural history of Niemann-Pick disease type C in a multicentre observational retrospective cohort study. Mol Genet Metab. 2009;98:250-4. 2. Pineda M, Pérez Poyato MS, O’Callaghan M, et al. Clinical experience with miglustat therapy in pediatric patients with Niemann-Pick disease type C: a case series. Mol Genet Metab. 2010;99:358-66. 11 Clínica NEUROLÓGICA SIMPOSIO ANUAL DE LA SOCIEDAD PARA EL ESTUDIO DE LOS ERRORES DEL METABOLISMO (SSIEM) Ginebra (Suiza), 30 de agosto-2 de septiembre DE 2011. Pósters y Abstracts Niemann-Pick C P-340. Suspicion index to aid diagnosis of Niemann-Pick type C disease (NP-C), an autosomal recessive neurovisceral disorder Wijburg FA1, Sedel F2, Pineda M3, Hendriksz CJ4, Fahey M5, Walterfang M6, Patterson MC7, Wraith JE8 1Academic Medical Center, Amsterdam, Netherlands; 2Pitié-Salpêtrière Hospital, Paris, France; 3Hospital Sant Joan de Déu, Barcelona, Spain; 4Birmingham Children’s Hospital, Birmingham, United Kingdom; 5Monash Medical Center, Clayton, Australia; 6Royal Melbourne Hospital, Melbourne, Australia; 7Mayo Clinic, Rochester, United States; 8St. Mary’s Hospital, Manchester, United Kingdom P-341. Niemann-Pick type C in Brazil: natural history and clinical course in 42 patients Lourenço CM1, Van der Linden V2, Lorenzoni P3, Marques ER4, Bonfim D5, de Souza CF6, Gurgel-Gianetti J7, Santos MLS8, Souza FT6, Giugliani R6, Camelo JS1, Marques Jr W1 1University of São Paulo, Ribeirão Preto, Brazil; 2Barão de Maua University, Recife, Brazil; 3Federal University of Parana, Curitiba, Brazil; 4Albert Einstein Hospital, Fortaleza, Brazil; 5University of Brasilia, Brasilia, Brazil; 6Federal University of Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brazil; 7Federal University of Minas Gerais, Belo Horizonte, Brazil; 8Pequeno Principe Hospital, Curitiba, Brazil P-342. Cross-sectional study with focus on epileptic manifestations in patients with Niemann-Pick C (NP-C) Amraoui Y1, Hartung R1, Reinke J1, Runz H1, Mengel E1, Beck M1 1Villa Metabolica, University Child Hospital, Mainz, Germany P-343. Correlation between sphingomyelinase, beta-glucosidase, beta-galactosidase and chitotriosidase activity among Niemann-Pick type C patients and normal subjects Pires RF1, Goldin MSP1, Andrade CV2, Coelho JC2, Wajner M2 1Universidade Luterana do Brasil, Canoas, Brazil; 2Universidade Federal do Rio Grande, Porto Alegre, Brazil P-344. NP-C Brazil network: a compreensive program for the detection of Niemann-Pick C disease in Brazil Timm F1, Bock H2, Santos SGR2, Mello SS2, Brites A2, Burin MG2, Saraiva-Pereira ML2, Giugliani R3 1Department of Biochemical/UFRGS, Medical Genetics Service/HCPA, Porto Alegre, Brazil; 2Medical Genetics Service/HCPA, Porto Alegre, Brazil; 3Department of Genetics /UFRGS, Medical Genetics Service/HCPA, Porto Alegre, Brazil P-345. Niemann-Pick type C: phenotype heterogeneity in a family with different genotypes and a novel mutation Souza CFM1, Carvalho GS1, Timm F1, Schwartz IV1, Jardim LB1, Bock H1, Pereira ML1, Giugliani R1 1Medical Genetics Service/HCPA, Porto Alegre, Brazil P-346. Pediatric Niemann-Pick C disease: clinical and MRI outcome using tensor diffusion imaging (DTI) in a series of 11 pediatric patients, 6 of them treated with miglustat Abi-Warde MT1, Barth M2, Brassier A1, Arnoux JB1, Barbier V1, Dubois S1, Caillaud C3, Calmon R4, Uettwiller M5, Latour P6, Vanier MT6, de Lonlay P1, Boddaert N4, Valayannopoulos V1 1Reference Center for Metabolic Disorders, Necker Enfant-Malades Hospital, Paris, France; 2Genetics Department, University Hospital of Angers, Angers, France; 3Reference Center for Inherited Metabolic Disorders, Paris , France; 4Pediatric Radiology, Necker Enfant-Malades Hospital, Paris, France; 5General Electrics, Paris, France; 6Biochemical Center of Biology Est, Civil Hospitals of Lyon, Lyon, Paris P-347. Niemann-Pick type C: restoration of lipid rafts and other biochemical anomalies by n-butyldeoxinojirimycin Maalouf K1, Das AM1, Naim HY2 1Department of Paediatrics, Hannover Medical School, Hannover, Germany; 2Department of Physiology Chemistry, University of Veterinary Medicine, Hannover, Germany P-348. Persistent effect of miglustat on children with Niemann-Pick C disease Chien YH1, Peng SF1, Hwu WL1, Yang CC1, Lee NC1, Tsai LK1, Huang AC1, Su SC1, Tseng CC1 1National Taiwan University Hospital, Taipei, Tawain P-349. Niemann-Pick type C in adult patients: results evaluation of miglustat therapy Cardoso MT1, Chaves P1, Costa DC2, Nadais G3, Vasconcelos C4, Teles J5, Lacerda L6, Leão E4 1Unidade de Doenças Metabólicas, Serviço de Medicina Interna, Hospital de São João, Porto, Portugal; 2Hospitais Privados do Porto, Porto, Portugal; 3Serviço de Neurologia, Hospital de São João, Porto, Portugal; 4Unidade de Doenças Metabólicas, Hospital de São João, Porto, Portugal; 5Serviço de Medicina Física, Hospital de São João, Porto, Portugal; 6INSA, Instituto de Genética Médica, Porto, Portugal A-021. International disease registry for Niemann-Pick disease type C in clinical practice: an update Mengel E1, Patterson MC2, Wijburg FA3, Wraith JE4, Vanier MT5, Schwierin B6, Muller A6, Chadha-Boreham H6, Pineda M7, 1Villa Metabolica, University of Mainz, Mainz, Germany; 2Mayo Clinic, Rochester, MN, United States; 3University of Amsterdam, Amsterdam, Netherlands; 4St. Mary’s Hospital, Manchester, United Kingdom; 5INSERM Unit 820, Lyon, France; 6Actelion Pharmaceuticals Ltd, Allschwill, Switzerland; 7Hospital Sant Joan de Déu, Barcelona, Spain 12 NOMBRE DEL MEDICAMENTO Zavesca 100 mg cápsulas duras. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Cada cápsula contiene 100 mg de miglustat. Para consultar la lista completa de excipientes ver sección Lista de excipientes FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. Las cápsulas son de color blanco, llevan impreso “OGT 918” en negro en la tapa y “100” en negro en el cuerpo de la cápsula. DATOS CLÍNICOS Indicaciones terapéuticas Zavesca está indicado en el tratamiento oral de pacientes adultos con la enfermedad de Gaucher tipo 1 leve o moderada. Zavesca se utilizará únicamente en aquellos casos en los que no sea adecuado el tratamiento enzimático sustitutivo (ver sección Advertencias y precauciones especiales de empleo). Zavesca está indicado para el tratamiento de las manifestaciones neurológicas progresivas en pacientes adultos y pacientes pediátricos con enfermedad de Niemann-Pick C (ver sección Advertencias y precauciones especiales de empleo). Posología y forma de administración El tratamiento debe ser dirigido por un médico con conocimientos sobre el tratamiento de la enfermedad de Gaucher o de la enfermedad de Niemann-Pick C, respectivamente. Zavesca puede tomarse con o sin comida. Posología en enfermedad de Gaucher Tipo 1. Para el tratamiento de pacientes adultos con la enfermedad de Gaucher tipo 1, se recomienda una dosis inicial de 100 mg administrada tres veces al día. Temporalmente, puede resultar necesario reducir la dosis a 100 mg una o dos veces al día en caso de producirse diarrea. No se cuenta con experiencia del uso de Zavesca en pacientes con enfermedad de Gaucher tipo 1 menores de 18 años. Por lo tanto, no se recomienda el uso de Zavesca en niños o adolescentes con enfermedad de Gaucher tipo 1. No se dispone de experiencia en el uso de Zavesca en pacientes mayores de 70 años de edad. Posología en enfermedad de Niemann-Pick C La dosis recomendada para el tratamiento de pacientes adultos con enfermedad de Niemann-Pick C es de 200 mg tres veces al día. Población pediátricaLa dosis recomendada para el tratamiento de pacientes adolescentes con enfermedad de Niemann-Pick C es de 200 mg tres veces al día. La dosis en pacientes menores de 12 años de edad debería ajustarse en base al área de superficie corporal, como se ilustra a continuación: La reducción temporal de la dosis puede ser necesaria en algunos pacientes debido a la diarrea. El beneficio para el paciente del tratamiento con Zavesca debe ser evaluado regularmente (ver sección Advertencias y precauciones especiales de empleo). Hay experiencia limitada con el uso de Zavesca en pacientes con enfermedad de Niemann-Pick C menores de cuatro años. Insuficiencia Renal Los datos farmacocinéticos indican un aumento de la exposición sistémica al miglustat en pacientes con insuficiencia renal. En pacientes con aclaramiento de creatinina corregido de 50-70 ml/min/1,73 m2, debe iniciarse la administración de Zavesca con una dosis de 100 mg dos veces al día, en pacientes con enfermedad de Gaucher tipo 1, y a una dosis de 200 mg dos veces al día (ajustado según el área de superficie corporal en pacientes menores de 12 años) en pacientes con enfermedad de Niemann-Pick C. En pacientes con aclaramiento de creatinina corregido de 30-50 ml/min/1,73 m2, deberá iniciarse la administración de Zavesca con una dosis de una única cápsula de 100 mg al día, en pacientes con enfermedad de Gaucher tipo 1 y una dosis de 100 mg dos veces al día (ajustado según el área de superficie corporal en pacientes menores de 12 años) en pacientes con enfermedad de Niemann-Pick C. No se recomienda el uso de Zavesca en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min/1,73 m2) (ver sección Advertencias y precauciones especiales de empleo). Insuficiencia Hepática No se ha evaluado Zavesca en pacientes con insuficiencia hepática. Contraindicaciones Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. Advertencias Área de superficie corporal (m2) Dosis recomendada y precauciones especiales de empleo Aunque no se ha contrastado el tratamiento con Zavesca directamente con la Terapia Enzimática de Sustitución (TES) en pacientes previamente no tratados con enfermedad de Gaucher tipo 1, no existen > 1.25 200 mg tres veces al día indicios de que Zavesca tenga una eficacia y seguridad superior con respecto a TES. La TES es el tratamiento estándar para > 0.88 - 1.25 200 mg dos veces al día pacientes que precisan terapia para la enfermedad de Gaucher tipo 1. No se han evaluado específicamente ni la eficacia ni la seguridad de Zavesca en pacientes con enfermedad de Gaucher grave. Aproximadamente el 37% de los pacientes en > 0.73 - 0.88 100 mg tres veces al día ensayos clínicos con enfermedad de Gaucher tipo 1, y el 58% de los pacientes en un ensayo clínico en enfermedad de Niemann-Pick C padecen temblor. En la enfermedad de Gaucher tipo 1, este temblor se ha descrito como un temblor > 0.47 - 0.73 100 mg dos veces al día fisiológico exagerado de las manos. Normalmente los temblores se presentan durante el primer mes, resolviéndose, en ≤ 0.47 100 mg una vez al día muchos casos durante el tratamiento, al cabo de entre uno y tres meses. La disminución de la dosis puede mejorar el temblor, por lo general en unos días, si bien a veces puede resultar necesario interrumpir el tratamiento. Se han comunicado trastornos gastrointestinales, principalmente diarrea, en más del 80% de los pacientes, bien al inicio del tratamiento o de forma intermitente Trastornos de la sangre y del sistema linfático durante el mismo (ver sección Reacciones Adversas). El mecanismo más probable es la inhibición de disacaridasas intestinales como la Frecuentes Trombocitopenia sacarasa-isomaltasa en el tracto gastrointestinal, lo que da lugar a una menor absorción de los disacáridos. En la práctica clínica se ha observado que los efectos gastrointestinales inducidos por miglustat responden a modificaciones individualizadas de la dieta (por Trastornos del metabolismo ejemplo, reducción de la ingesta de sacarosa, lactosa y de otros hidratos de carbono), a la administración de Zavesca entre comidas y/o y de la nutrición al tratamiento con productos medicinales antidiarreicos como la loperamida. En algunos pacientes puede ser necesaria la reducción temporal de la dosis. De acuerdo con la práctica clínica, se deben descartar otras etiologías en aquellos pacientes que presenten diarrea Muy frecuentes Pérdida de peso, disminución del crónica u otros trastornos gastrointestinales persistentes que no respondan a estas medidas. No se ha evaluado el uso de Zavesca en apetito pacientes con antecedentes de patología gastrointestinal significativa, incluida la enfermedad inflamatoria intestinal. Los pacientes varones deberán mantener una anticoncepción eficaz mientras dure el tratamiento con Zavesca. Los estudios realizados en ratas han Trastornos psiquiátricos demostrado que miglustat tiene un efecto adverso sobre la espermatogénesis y parámetros espermáticos y que disminuye la fertilidad (ver Frecuentes Depresión, Insomnio, disminución de sección Fertilidad, embarazo y lactancia). Hasta que no se disponga de más información, los pacientes varones deberán suspender el la líbido tratamiento con Zavesca antes de realizar intentos de concepción y mantener métodos anticonceptivos fiables durante los tres meses siguientes a la suspensión. Teniendo en cuenta la experiencia limitada existente, Zavesca deberá emplearse con cautela en pacientes con Trastornos del sistema nervioso insuficiencia renal o hepática. Existe una estrecha relación entre la función renal y el aclaramiento de miglustat, y existe un importante aumento en la exposición al miglustat en pacientes con insuficiencia renal grave. Actualmente no se cuenta con experiencia clínica Muy frecuentes Temblores suficiente en estos pacientes para efectuar recomendaciones de posología. No se recomienda el uso de Zavesca en pacientes con Frecuentes Neuropatía periférica, ataxia, amnesia, insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30ml/min/1,73m2). Enfermedad de Gaucher tipo 1 Se recomienda un control parestesia, hipoestesia, cefalea, mareo regular de los niveles de vitamina B12 debido a la alta prevalencia de déficit de vitamina B12 en pacientes con enfermedad de Gaucher tipo 1. Se han notificado casos de neuropatía periférica en pacientes tratados con Zavesca en presencia y ausencia de patologías Trastornos gastrointestinales concomitantes, como pueden ser el déficit en vitamina B12 y la gammapatía monoclonal. La neuropatía periférica parece ser más común en pacientes con enfermedad de Gaucher tipo I en comparación con la población general. Todos los pacientes deberán someterse a una Muy frecuentes Diarrea, flatulencia, dolor abdominal evaluación neurológica basal y periódica. Se recomienda la evaluación del recuento de plaquetas en pacientes con enfermedad de Frecuentes Náuseas, vómitos, distensión/molestia Gaucher tipo 1. Se han observado ligeros descensos del recuento de plaquetas no acompañados de sangrado en pacientes con enfermedad abdominal, estreñimiento, dispepsia de Gaucher tipo 1 a los que se había cambiado la TES por Zavesca. Enfermedad de Niemann-Pick C El beneficio del tratamiento con Zavesca para las manifestaciones neurológicas en pacientes con enfermedad de Niemann-Pick C debe evaluarse regularmente, esto es, cada 6 meses; la continuación del tratamiento debe volver a evaluarse después de al menos un año de tratamiento con Zavesca. En Trastornos músculoesqueléticos algunos pacientes con enfermedad de Niemann-Pick C tratados con Zavesca se observaron reducciones leves del recuento de plaquetas y del tejido conjuntivo sin asociarse a hemorragias. En los pacientes incluidos en el ensayo clínico, un 40%-50% de los pacientes tenían recuentos de plaquetas Frecuentes Espasmos musculares, debilidad por debajo del límite inferior de normalidad basal. En estos pacientes se recomienda monitorizar el recuento de plaquetas. Población muscular pediátrica Se ha informado de una reducción del crecimiento en algunos pacientes pediátricos con enfermedad de Niemann-Pick C en la fase temprana de tratamiento con miglustat, donde el reducido incremento de peso inicial puede acompañarse de un reducido Trastornos generales y alteraciones aumento de la estatura. El crecimiento debería monitorizarse en pacientes pediátricos y adolescentes durante el tratamiento con Zavesca; en el lugar de administración el balance beneficio/riesgo debería ser reevaluado individualmente para la continuación de la terapia. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Existen datos limitados que sugieren que la administración simultánea de Zavesca y Cerezyme en pacientes Frecuentes Fatiga, astenia, escalofríos y sensación con enfermedad de Gaucher tipo 1 puede dar lugar a una disminución de la exposición al miglustat (en un pequeño estudio en grupos de malestar paralelos se observó una reducción de aproximadamente el 22% en Cmax y una disminución del 14% en el AUC de miglustat). Asimismo, en este estudio se constató un efecto nulo o limitado de Zavesca en la farmacocinética de Cerezyme. Fertilidad, embarazo y lactancia Exploraciones complementarias Mujeres en edad fértil/anticoncepción en varones y mujeres Las mujeres en edad fértil deberán utilizar métodos anticonceptivos. Los Frecuentes Estudios de conducción pacientes varones deberán emplear métodos anticonceptivos fiables mientras estén tomando Zavesca (ver sección Advertencias y nerviosa anormales precauciones especiales de empleo). Embarazo No existen datos suficientes sobre la utilización de miglustat en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva, incluida la distocia. Se desconoce el riesgo potencial en seres humanos. Miglustat atraviesa la placenta por lo que no debe emplearse durante el embarazo. Lactancia No se sabe si el miglustat se excreta en la leche materna. No se recomienda el uso de Zavesca durante la lactancia. Fertilidad Estudios en la rata han demostrado que miglustat afecta negativamente los parámetros espermáticos (movilidad y morfología) con la consiguiente reducción de la fertilidad (ver sección Advertencias y precauciones especiales de empleo). Hasta que no se disponga de más información, se recomienda que los pacientes varones que deseen concebir interrumpan Zavesca y mantengan métodos anticonceptivos fiables durante los tres meses siguientes. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas No se han realizado estudios de los efectos de Zavesca sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. No obstante, se han notificado mareos como reacción adversa frecuente, por lo que los pacientes que experimenten mareos no deberán conducir ni utilizar máquinas. Reacciones adversas Las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento notificadas con más frecuencia en los estudios clínicos con Zavesca fueron la diarrea, flatulencia, dolor abdominal, pérdida de peso y temblor (ver sección 4.4). La reacción adversa más grave notificada en los estudios clínicos con Zavesca fue la neuropatía periférica (ver sección Advertencias y precauciones especiales de empleo). En 11 ensayos clínicos en diferentes indicaciones 247 pacientes fueron tratados con Zavesca a dosis de 50-200 mg tres veces al día durante una duración media de 2.1 años. De estos, 132 pacientes tenían enfermedad de Gaucher tipo I, y 40 tenían enfermedad de Niemann-Pick C. Las reacciones adversas fueron en general de intensidad leve a moderada y ocurrieron con una frecuencia similar en las diferentes indicaciones y dosis probadas. A continuación se incluyen las reacciones adversas a medicamentos que se produjeron durante el tratamiento y que se consideraron relacionadas con el mismo por el investigador. Estas reacciones adversas ocurrieron en >1% de los pacientes y se clasifican según el sistema de clasificación de órganos y por frecuencia (muy frecuentes ³ 1/10, frecuentes ³ 1/100, < 1/10). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.Se ha notificado una pérdida de peso en el 55% de los pacientes. La mayor prevalencia se registró entre los 6 y los 12 meses. Se ha estudiado Zavesca en indicaciones donde ciertos eventos notificados como reacciones adversas medicamentosas, tales como síntomas/signos neurológicos y neuropsicológicos, disfunción cognitiva y trombocitopenia, podrían ser también debidos a la condición subyacente. Reacciones adversas notificadas espontáneamente La reacciones adversas notificadas durante el uso post-autorización no difirieron de las comunicadas durante los ensayos clínicos. Sobredosis No se han notificado síntomas agudos de sobredosis. En ensayos clínicos en pacientes VIH positivos Zavesca se ha administrado a dosis de hasta 3000 mg/día durante periodos de hasta seis meses. Entre los efectos adversos observados se encuentran granulocitopenia, mareos y parestesia. También se ha observado leucopenia y neutropenia en un grupo similar de pacientes que recibían dosis iguales o superiores a 800 mg/día. DATOS FARMACÉUTICOS Lista de excipientes Contenido de las cápsulas: Almidón glicolato sódico, Povidona (K30), Estearato magnésico. Cápsula: Gelatina, Agua, Dióxido de titanio (E171). Tinta de impresión: Óxido de hierro negro (E172) Goma laca. Incompatibilidades No procede. Periodo de validez 3 años Precauciones especiales de conservación No conservar a temperatura superior a 30ºC. Naturaleza y contenido del envase Las cápsulas Zavesca están envasadas en tiras blíster de ACLAR/ALU y se comercializan en una caja con un total de 84 cápsulas repartidas en 4 tiras de blíster, con 21 cápsulas en cada. Precauciones especiales de eliminación Ninguna especial. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Actelion Registration Ltd BSI Building 13th Floor 389 Chiswick High Road Londres W4 4AL Reino Unido NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN EU/1/02/238/001 FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN 20 de noviembre de 2002 20 de noviembre de 2007 10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO Diciembre de 2011. La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa. eu/. PRESENTACIONES Y PVP(IVA4) Zavesca cápsulas duras de 100 mg, C.N.756304H: 6797,04 €. COMERCIALIZADO EN ESPAÑA POR Actelion Pharmaceuticals España, SL, Vía Augusta 281, 3º-B, 08017 – Barcelona. REGIMEN DE PRESCRIPCIÓN Y DISPENSACIÓN Medicamento sujeto a prescripción médica. Uso hospitalario. CONDICIONES DE PRESTACIÓN FARMACÉUTICA DEL S.N.S Medicamento financiado por el S.N.S. Consulte la Ficha Técnica completa antes de prescribir. Para información adicional por favor contacte con el Departamento Científico de Actelion o llamando al 93.366.43.99 NIEMANN-PICK C NÚMERO 1 / 2012 / ISSN: 0000-0000 Actúa antes de que todo se borre www.niemannpickc.com Directora: MERCÈ PINEDA MARFÀ ZAV92MAY12 Revisado el 24/4/2012 ENFERMEDAD DE NIEMANN-PICK C Versión online disponible en: www.niemannpickc.com EDITORIAL Enfermedad de Niemann-Pick C BIBLIOGRAFÍA COMENTADA Selección de Pósters en Niemann-Pick C presentados en el congreso SSIEM (Ginebra, Suiza) 2011 Persistent effect of miglustat on children with Niemann-Pick C disease Niemann-Pick type C in adult patients: results evaluation of miglustat therapy Suspicion index to aid diagnosis of Niemann-Pick type C disease, an autosomal recessive neurovisceral disorder PUBLICACIONES PERMANYER www.permanyer.com