Diagnóstico de Insuficiencia Suprarrenal
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Diagnós(co de Insuficiencia suprarrenal Dra. Andrea Kozak Laboratorio de Endocrinología y Med. Nuclear “in Vitro”. HIBA andrea.kozak@hospitalitaliano.org.ar Diagnós(co • Cor$sol sérico ma$nal • Nivel de ACTH aumentada en ISR primaria disminuída en ISR secundaria • Pruebas funcionales dinámicas • Laboratorio general: hiponatremia,hiperkalemia, elevación de ARP en IS primaria. Cor(sol Sérico • Valor de Referencia: 5-25 µg/dl (a las 08:00 hs) • U(lidad: diagnós(co de hipercor(solismo y de insuficiencia suprarrenal • Vida media: 70 a 90 minutos • Secreción episódica de cor(sol y a variación diurna • Circulación: unido a CBG, unido a Albúmina y libre. Cor(sol Sérico PLASMA: CORTISOL CORTISOL ACTH ACTH 0 8 12 16 20 24 HS Cor(sol Sérico Metodos de dosaje : • RIA – usa an(cuerpos policlonales o monoclonales. Cada an(cuerpo se caracteriza por su afinidad y reac(vidad cruzada con otros esteroides endógenos o exógenos que se encuentran en el suero. • Otros inmunoensayos: fluorescentes, quimioluminiscentes. • HPLC, espectrometría de masas: este método separa cor(sol de otros esteroides y metabolitos de esteroides; el cor(sol a con(nuación, se mide por fluorometría o espectrofotometría. Cor(sol Sérico • La secreción de cor(sol es episódica y los rangos normales son amplios. • Un único valor de suero, si cae dentro del rango normal, no es concluyente. • Un individuo puede tener insuficiencia hipofisaria o adrenal parcial, pero mantener la ACTH plasmá(ca y las concentraciones de cor(sol sérico en sus respec(vos rangos normales. • Por estas razones, la pruebas de es_mulo o supresión deben realizarse en caso de duda. • Su dosaje en el momento adecuado puede ser muy ú(l para excluir hipo o hiperfunción suprarrenal. Cor(sol Sérico • Si el valor es menor de 3ug / dl la probabilidad de insuficiencia suprarrenal es alta. En pacientes ambulatorios -­‐ Alta probabilidad: Cor(sol ma(nal < 3 µg/dl -­‐ Baja probabilidad: Cor(sol ma(nal > 18 µg/dl • En paciente crí(cos -­‐ Extracción al azar -­‐ Valores > 25 µg/dl (descarta insuficiencia suprarrenal) Cor(sol Sérico Factores a considerar para la interpretación de esta determinación: • CBG: La síntesis se incrementa por los estrógenos, por ello valores de cor(sol sérico ma(nal de 50 ug / dl o más pueden encontrarse en el embarazo o con dosis altas de an(concep(vos orales. CBG está aumentada en pacientes obesos intolerantes a la glucosa. Algunos individuos (enen gene(camente bajos niveles de CBG. • La disfunción hepá(ca, incluso la severa (ene poco efecto sobre las concentraciones séricas de cor(sol. La insuficiencia renal también (ene poco efecto sobre ello, a pesar de que puede haber metabolitos de cor(sol retenidos que pueden interferir en algunos radioinmunoensayos. • Las concentraciones se alteran por el estrés. Cor(sol Sérico • • • • • • Malnutrición grave, aparentemente (ene un mayor efecto inhibitorio sobre el metabolismo del cor(sol que en la producción de cor(sol, por lo que no hay un importante aumento de cor(sol sérico. Edad – El ciclo de sueño-­‐vigilia del adulto se alcanza despues del año. Depresión -­‐ trastornos depresivos mayores, depresión melancólica especialmente grave, puede resultar en la dinámica de cor(sol similares a los de la enfermedad de Cushing. Sin embargo, la mayoría de los pacientes ambulatorios con depresión mayor (enen concentraciones de cor(sol sérico normales. Los glucocor(coides administrados exógenamente pueden alterar los valores de cor(sol sérico, ya sea directamente, si reaccionan de forma cruzada con un an(cuerpo, dando lugar a elevaciones falsas, o indirectamente, si suprimen el eje hipotálamo-­‐hipófisis-­‐suprarrenal, dando lugar a valores bajos. Hidrocor(sona y cor(sona cruzan en el ensayo de cor(sol, no así la dexametasona. Abuso de alcohol : pueden causar el síndrome de pseudo-­‐Cushing y cor(sol sérico elevado. Sepsis: los pacientes con enfermedad y sepsis severa (enen reducidos los niveles de CBG y de albúmina, que se traducen en disminución de los niveles de cor(sol sérico. Proteína de transporte: CBG • Concentración Normal: 25 ug/dl -­‐ Aumentada: Por elevación de estrógenos (ACO -­‐ embarazo) los an(concep(vos orales debe suspenderse antes de la prueba. Hiper(roidismo y diabetes Enfermedad hematológica – Disminuye: Hipo(roidismo Déficit proteínas (cirrosis y síndrome nefró(co) Cor(sol Libre sérico • Es la fracción biológicamente ac(va de cor(sol. • Se han desarrollado una variedad de métodos que son técnicamente exigentes y costosos y no son de uso general. • Su dosaje sería de interés en sepsis y enfermedad crí(ca. • Ú(l en aquellas situaciones donde hay modificación de CBG. Cor(sol Libre Urinario (Clu) • Recolección de orina de 24 hs • Descartar la 1° orina de la mañana (7 am) y comenzar a juntar todo el volumen de las micciones siguientes hasta el dia siguiente a las 7.00 am inclusive. • Remi(r todo el volumen al Laboratorio. • El rango de referencia es hasta 100.0 μg/ 24 HS. • La medición de cor(sol urinario de 24 hs refleja la concentración de Cor(sol libre (biológicamente ac(vo). • No es de u(lidad para descartar ISR. Cor(sol Libre Urinario (Clu) • Se pueden observar falsos posi(vos en pacientes con depresion endógena, SOP, alcoholismo y embarazo tardío. • Se pueden observar también falsos posi(vos por tratamiento con: digoxina, fenofibrate o carbamacepina (cuando se mide por HPLC). Cor(sol en Saliva (CS) • El cor(sol libre en suero difunde libremente en saliva. • Reflejaría la concentración de cor(sol libre de suero. • Es independiente de la tasa de flujo salival. • Ensayo: RIA y métodos automa(zados. Cor(sol en Saliva (CS) • Las concentraciones varían a lo largo del dia, con una concentración ma(nal de 4.7 a 32.0 nmol / L y de de 0.7 a 5.0 nmol / L el nocturno. • Las concentraciones a la mañana están disminuidas en la insuficiencia adrenal, mientras que a la tarde y noche se incrementan en el síndrome de Cushing. Es ú(l en la evaluación de los pacientes ambulatorios, psqiuiátricos, niños. • Un valor ma(nal por debajo de 5 nmol / L indicaria probable insuficiencia suprarrenal. • Su principal u(lidad es en la evaluación pacientes con sospecha de sindrome de Cushing y Cushing cíclico. ACTH plasmá(ca • Recoger la sangre por venopunción (evitando la hemólisis) en tubos con EDTA, entre 6 a 9 hs. • Los tubos deben sumergirse en un baño de hielo después de la recolección • Los tubos para recoger sangre pueden dar valores diferentes, dependiendo del material del tubo y de los adi(vos, incluyendo barreras de gel, ac(vadores de la coagulación y/o an(coagulantes • ACTH exhibe una variación diurna significa(va. Por ello, es importante estandarizar el horario de recolección. ACTH plasmá(ca • Rango de referencia: Vesper(no:< 37 pg/ml Ma(nal: 10-­‐46 pg/ml • Insuficiencia suprarrenal primaria: ACTH: Mayor de 50 -­‐100 pg/ml; Aldosterona baja y ARP alta (pérdida de sodio) • Insuficiencia suprarrenal secundaria: ACTH normal baja. Los niveles de ACTH son _picamente bajos y son altos cuando se deben a la producción ectópica de ACTH o a la hipersecreción de ACTH hipofisaria. Pruebas funcionales dinámicas • Se realizan para establecer el diagnós(co en pacientes con valores séricos de cor(sol dudosos en los que se sospecha IA. • Con la medición simultánea de ACTH plasmá(ca, estas pruebas también pueden dis(nguir entre IA primaria y secundaria o terciaria. Pruebas funcionales dinámicas 1) 3) Test de Synacthen con ACTH: no descarta IA primaria de reciente comienzo ni IA central. Test de hipoglucemica insulínica: potente es_mulo para liberación de CRH y subsecuentemente ACTH y cor(sol. Descarta IA central. 3) Test de me(rapona: inhibe la enzima 11 b hidroxilasa impidiendo el pasaje de DOC a cor(sol, la disminución del cor(sol es un es_mulo efec(vo para liberación de ACTH. Descarta IA central. Test de Synacthen para cor(sol Cosyntropin (Synacthen ®) 250 ug IV ACTH Elea liofilizado 25 UI IM Test prolongados => test de 8 horas (cosyntropin) => infusión de cosyntropin durante 8 horas por dos días. HT Test de Synacthen para Cor(sol CRH HF ACTH SR CORTISOL Prueba de ACTH Test de Synacthen de alta dosis • Se dosa cor(sol basal y 60 min después de inyectar: -­‐ Cosyntropin 250 mcg IV o IM. -­‐ ACTH Elea 25 UI IM. • • • • Respuesta adecuada de Cor(sol: mayor de 18.0 ug/dl. No se considera el delta entre el basal y el cor(sol post es_mulo. Se puede realizar en cualquier momento del día. Falsos nega(vos en insuficiencia suprarrenal secundaria de instalación reciente. Test de Synacthen de baja dosis • No está validado en todos los centros. • Mayor posibilidad de error en su preparación. • No existen preparados comerciales: se prepara diluyendo una ampolla 250 ug en 500 ml solución fisiológica: 2 ml = 1 ug o diluyendo 1 ampolla de cosyntropin con 1 ml diluyente. Se inyecta IV. • Medir cor(sol basal y 30 min post inyección IV de cosyntropin en dosis 1 ug por 1.73 m2. Test de Synacthen de baja dosis • Dosis son también suprafisiológicas (1900 pg/ml de ACTH). • Puede detectar deficiencias más su(les en la secreción de cor(sol al no aumentar tanto ACTH. • Prueba intermedia entre test de me(rapona, hipoglucemia insulínica y de ACTH de altas dosis. • Sería superior con respecto al test con altas dosis para diagnos(car IA central. • No sería superior al test de altas dosis en el diagnós(co de IA primaria parcial o de reciente comienzo (discu(do). • Respuesta mayor de 18 ug/dl o más. Test de Hipoglucemia Insulínica • Se realiza en ayunas bajo internación. • Se inserta un catéter en el antebrazo y se toma una muestra de cor(sol en dis(ntos (empos : -­‐15; 0; 15; 30; 45; 60; 75 post administración de insulina ultrarápida IV en el (empo 0. Insulina 0,1 – 0,25 UI/kg por vía EV • Validez del test: síntomas neuroglucopénicos y glucemia < 40 mg/ml . Contraindicado en pacientes cardiópatas o epilép(cos y ancianos. • Gold standard • Respuesta adecuada: Cor(sol > 18-­‐ 20 µg/dl Glucemia < 40 mg % HIPOGLUCEMIA HT CRH HF ACTH SR CORTISOL Test de Hipoglucemia Insulínica Test de Me(rapona • Me(rapona: cápsulas de 250 mg • Se administran dosis entre 2 gr-­‐3 gr a las 23.30 hs • A la mañana siguiente se dosa Cors(ol basal, ACTH y DOC. • Ante la sospecha de IA central se debe internar al paciente por el riesgo de hipotensión severa en el momento de la supresión del cor(sol. • Respuesta: -­‐ Cor(sol desciende -­‐ ACTH y DOC aumentan Insuficiencia suprarrenal autoinmune El diagnós(co se basa en la presencia de otras patologías autoinmunes y la exclusión de otras causas. El an(cuerpo an( 21-­‐hidroxilasa es ú(l para el diagnós(co. Ins. Suprarrenal: evaluación funcional Sospecha de Insuf. Suprarrenal Cortisol sérico Basal <18.0 ug/dl NORMAL Prueba de ACTH DESCARTA ISR NORMAL Alterada (Rpta. <18.0 ug/dl) ACTH DESCARTA ISR ELEVADA NORMAL O BAJA ISR 1º ISR 2º o 3º ISR de reciente comienzo????? En síntesis… • La medición de cor(sol sérico se recomienda para la evaluación de la función adrenal. • Se deben considerar las condiciones preanalí(cas: ritmo circadiano, estabilidad de las muestras. • Se deben considerar las condiciones analí(cas: (pos de an(cuerpos u(lizados en los ensayos, reacciones cruzadas. • Se deben considerar los cambios en CBG y albúmina: pac crí(cos, estrógenos, embarazo. • Realizar las pruebas dinámicas cuando los valores séricos de cor(sol no revelan la insuficiencia suprarrenal. • Las pruebas de es(mulación con ACTH baja y alta dosis han suplantado a la hipoglucemia inducida por la insulina para evaluar la función adrenal hipotálamo-­‐hipófisis. • La medición simultánea de ACTH plasmá(ca y los tests funcionales permite dis(nguir entre insuficiencia suprarrenal primaria y secundaria o terciaria. Bibliogra}a • Vilar L y col. Piwalls in the diagnosis of Cushing's syndrome. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2007 Nov;51(8):1207-­‐16. • Ohn Nyunt y col. Normal Cor(sol Response on Low-­‐ Dose Synacthen (1 μg) Test in Children with Prader Willi Syndrome. JCEM 2010 95: E464-­‐E467. • Amar A. y col. The Long-­‐Term Predic(ve Accuracy of the Short Synacthen (Cor(cotropin) S(mula(on Test for Assessment of the Hypothalamic-­‐Pituitary-­‐Adrenal Axis. JCEM 2006 91: 43-­‐47. • Helena K. Gleeson y col. Ten Years on: Safety of Short Synacthen Tests in Assessing Adrenocor(cotropin Deficiency in Clinical Prac(ce. JCEM 2003 88: 2106-­‐2111. • Morton G. Burt y col. Free and Total Plasma Cor(sol Measured by Immunoassay and Mass Spectrometry Following ACTH1–24 S(mula(on in the Assessment of Pituitary Pa(entsJCEM 2013 98: 1883-­‐1890. • Baha M. Arafah Measurement of Salivary Cor(sol Concentra(on in the Assessment of Adrenal Func(on in Cri(cally Ill Subjects: A Surrogate Marker of the Circula(ng Free Cor(solJCEM 2007 92: 2965-­‐2971. Muchas gracias
