Tema 5: Focalización de la respuesta: Inflamación
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Tema 7. (I) INFLAMACION Tema 7: Focalización de la respuesta: Comunicación celular: Citoquinas - Inflamación aguda y crónica o Fase vascular o Fase celular o Fase de regeneración - Citoquinas o Principales citoquinas o Subpoblaciones Th1 y Th2 Inflamación. La inflamación. La Respuesta inflamatoria es un proceso complejo que comienza cuando hay daño tisular (en los tejidos) debido a factores, endógenos (necrosis de tejidos o fracturas óseas) o exógenos (mecánicos, químicos, infecciosos, inmunológicos [hipersensibilidad]). Este proceso se produce tanto por elementos celulares como solubles y es un proceso normal de la inmunidad innata y adaptativa. Se pone en marcha a expensas de los macrófagos residentes y básicamente consiste en la atracción de leucocitos y extravasación de proteínas plasmáticas hacia las zonas de infección. La inflamación aguda se corresponde con la inmunidad innata. Si esta no logra resolver la infección, se pone en marcha la inmunidad adaptativa, que puede o bien resolver la infección, o bien si no lo consigue intentar aislarlo, provocando una inflación crónica, con la formación final de un granuloma. El proceso inflamatorio juega tres papeles fundamentales: Suministrar moléculas efectoras adicionales y células a los sitios de infección para potenciar la acción de los macrófagos de la primera línea. Formar una barrera física que impida la diseminación de la infección. Reparar el tejido dañado Se pueden distinguir tres fases: - Fase vascular - Fase Celular - Fase de restauración Fase Vascular Los principales inductores de esta fase son las anafilotoxinas C3a, C4a y C5a, Estos componentes estimulan la producción de componentes lípídicos de la inflamación(leucotrieno, PAF) e histamina por las células TEMA 07 (I). INFLAMACION 06/05/2008 Pág.1 de 5 Tema 7. (I) INFLAMACION endoteliales y mastocitos respectivamente. Efectos provocados por estos mediadores inflamatorios: Vasodilatación aumento de la viscosidad sanguínea aumento de la permeabilidad vascular Accion quimiotáctica Fase celular Da comienzo con la migración de los neutrofilos hacia el foco infeccioso. Los mediadores inflamatorios, junto a una serie de citoquinas proinflamatorias (IL-1, IL-6, TNF, IL-8 e IL-12) producidas por los macrófagos y neutrofilos, comienzan a inducir la expresión de moléculas de adhesión para permitir la migración de estas células desde la sangre hasta los tejidos circundantes. La primera en aparecer es la selectina E, inducida por TNF. Poco después es reforzada por las ICAM-1 y VCAM1. Estas moléculas se reorganizan a las 24 horas agrupándose en las uniones intercelulares, donde se refuerza por otra molécula de adhesión perteneciente, como las dos anteriores, al grupo de las inmunoglobulinas, denominada PECAM-1, favoreciendo así la extravasación y diapédesis de los leucocitos hacia el foco inflamatorio Después de la extravasación, el proceso continúa con la migración de los leucocitos hasta el lugar dañado. Esta fase esta regulada por medio de un subgrupo de citoquinas denominadas quimioquinas (IL-8). El papel de las quimioquinas es triple: estabilizan a los leucocitos que van “rodando” sobre el endotelio, dirigen su migración a los largo de un gradiente de concentración hasta el sitio inflamatorio y en algunos casos los activan (activan la explosion respiratoria). El gradiente se consigue por la fijación de pequeñas quimioquinas solubles a los proteoglicanos de la matriz extracelular y de la superficie de las células endoteliales, con lo que se forma un sustrato sólido de quimioquinas a lo largo del cual se desplazan los leucocitos. Al comienzo de la inflamación la población celular predominante son los neutrófilos. Así, en estos, que en condiciones normales solo viven unas pocas horas, la acción de las citoquinas IL-8 y TNF, activa la “explosión respiratoria” que produce radicales libres de oxígeno y de nitrógeno y la degranulación; Asimismo los neutrófilos fagocitan a los patógenos opsonizados. Si todavía no se ha producido la respuesta adaptativa utilizan como opsoninas a los fragmentos C3b y C3bi generados en la vía alternativa del complemento. Además, los neutrófilos reconocen directamente, a través de sus receptores, distintos componentes de las paredes bacterianas 1 . Así pues y como vemos todo 1 La importancia de los neutrófilos en la defensa se ilustra por las consecuencias de los defectos genéticos en la maduración o funciones antibacterianas; los pacientes con estas deficiencias sufren infecciones recurrentes, frecuentemente de bacterias y hongos que forman parte de la flora normal y que TEMA 07 (I). INFLAMACION 06/05/2008 Pág.2 de 5 Tema 7. (I) INFLAMACION ello contribuye a la defensa y al daño tisular local en los sitios de infección por bacterias piogénicas (formadoras de pus). Además de su acción local las citoquinas producidas por neutrófilos y macrófagos tienen efectos generales que contribuyen a la defensa del hospedador. Una de ellas es la elevación de la temperatura corporal producida por los “pirógenos endógenos” IL-1, IL-6 y TNF. La fiebre es, en principio, beneficiosa para el hospedador: la mayoría de los patógenos crece mejor a menos temperatura, la respuesta adaptativa es más intensa a temperaturas altas y las células propias también quedan protegidas de los efectos nocivos del TNF a temperaturas altas. Un efecto final de las citoquinas producidas por los fagocitos es inducir la neutrofilia mediante el aumento de producción en la médula ósea y la liberación de los que están unidos en forma débil al endotelio en los órganos internos. Finalmente, el TNF induce la migración de las células dendríticas desde los tejidos periféricos hasta los ganglios linfáticos, donde maduran y se convierten en CPAs. Estas células son cruciales para la iniciación de la respuesta adaptativa. Por tanto, los efectos de las citoquinas producidas como respuesta a la infección contribuyen a su control mientras se está desarrollando la respuesta innata Fase de resolución. Durante esta fase de resolución, se producen mediadores antiinflamatorios como TGF-∃ e IL-10, que inhiben la producción de las citocinas proinflamatorias. Asimismo cesa la expresión de las selectinas sobre las células endoteliales y linfocitos. Una vez que el proceso ha terminado, si ha tenido éxito, da comienzo la fase final de cicatrización. Los productos secretados por los macrófagos llevan a la activación y proliferación de los fibroblastos, que comenzaran su proceso particular de "fabricación" de fibras de colágeno para entretejer una red sobre la que proliferan las células epiteliales (desde el borde hacia el interior), en un intento de restaurar el tejido 2 . En este proceso de reparación juegan un papel importante las proteasas neutras producidas por los MCFs (tales como elastasa y colagenasa) que intervienen actuando sobre la matriz extracelular durante el proceso de curación. escapan del sitio inflamatorio y pasan a la sangre (septicemia). Si el defecto está en los mecanismos antibacterianos los patógenos fagocitados pueden escapar de los neutrófilos muertos (el neutrófilo es una célula terminal y muere tras la activación) y proseguir la colonización. 2 En este sentido la cicatriz, es una parte de la red que no ha podido ser colonizada por las células epiteliales TEMA 07 (I). INFLAMACION 06/05/2008 Pág.3 de 5 Tema 7. (I) INFLAMACION Además de todos los procesos anteriores, cuando se produce una herida, el daño de los vasos sanguíneos pone en marcha inmediatamente otras dos cascadas enzimáticas protectoras (que también pueden comenzar, en ausencia de herida o daño, por las células endoteliales activadas): El sistema de las kininas, que produce varios mediadores inflamatorios incluyendo la Bradikinina que aumentan la permeabilidad vascular. El sistema de la coagulación, con formación de un coágulo que impide la penetración de cualquier microorganismo en la circulación. Todos los acontecimientos anteriormente expuestos lleva a que en el sitio de infección aparezcan la tétrada de signos descrita por Galeno: Calor, Rubor, Dolor y Tumor que caracterizan a la respuesta inflamatoria. Vasodilatación (aumento del diámetro de los vasos), que lleva a un aumento del flujo de sangre local (Calor y Rubor) y a la disminución de la velocidad del flujo sanguíneo, sobre todo en los vasos pequeños. Activación de las células endoteliales (que forman la pared interior de estos vasos) que ahora expresan moléculas de adhesión que retienen a los leucocitos circulantes como paso previo a su migración al tejido infectado. Estos dos primeros cambios se inician a expensas de las citoquinas producidas por los macrófagos residentes activados. Las primeras células que llegan son los neutrófilos, seguidos por los monocitos (que, en el tejido, maduran a macrófagos). Aumento de la permeabilidad vascular (separación de las células endoteliales que limitan la pared de los vasos locales), que permite el paso de líquidos y proteínas desde la sangre y su acumulación en el tejido (Edema o Tumor y Dolor) Inflamación crónica Cuando el proceso infeccioso no logra ser eliminado, se acumulan macrófago activados en la zona, que siguen secretando sustancias que en su función “curativa” no discriminan entre los microorganismos y lo tejidos propios. En esta situación la inflamación pasa a ser un proceso crónico, que en la mayoría de los casos resulta “perjudicial” para el hospedador. Esto es debido a que los factores liberados van modificando el ambiente tisular local, que conlleva a la sustitución del tejido normal por tejido conjuntivo que acarrea la consiguiente fibrosis y la consiguiente pérdida de funcionalidad. Los macrófagos de la zona aumentan el citoplasma recordando a las células epiteliales por lo que se les conoce como células epitelioides. Asimismo los macrófago se pueden fusionar entre si, dando TEMA 07 (I). INFLAMACION 06/05/2008 Pág.4 de 5 Tema 7. (I) INFLAMACION lugar a las denominadas células gigantes multinucleadas. Esto junto a la acumulación en la zona de Linfocitos T da lugar a la formación de un infiltrado celular que origina el granuloma. Esta reacción es una reacción de curación que trata de aislar al germen patógeno, pero en ese empeño interfiere en la funcionalidad del tejido normal que pasa a ser afuncional. En definitiva, en estas ocasiones y como suele decirse “Es peor el remedio que la enfermedad” TEMA 07 (I). INFLAMACION 06/05/2008 Pág.5 de 5
