Fracaso reproductivo y anticuerpos antifosfolípidos

XVIII Congreso Español de Medicina Perinatal
Fracaso reproductivo y anticuerpos antifosfolípidos
J. Balasch
Institut Clínic de Ginecologia, Obstetrícia i Neonatologia. Hospital Clínic-Institut d’Investigacions Biomèdiques August
Pi i Sunyer. Facultad de Medicina. Universidad de Barcelona
INTRODUCCIÓN
La asociación entre fracaso reproductivo humano y enfermedades
autoinmunes es conocida desde hace años. Dado que las enfermedades autoinmunes tienen predilección por las mujeres en edad
reproductiva, la asociación con el embarazo es frecuente. Se sabe
desde hace tiempo que los trastornos del tejido conectivo, especialmente el lupus eritematoso sistémico que se considera como el
prototipo de las enfermedades autoinmunes y como el que con más
frecuencia complica el embarazo, se asocian a un aumento de las
pérdidas embriofetales. Actualmente se sabe que las mujeres con
lupus que tienen un aumento de riesgo de pérdidas embriofetales
son las que tienen anticuerpos antifosfolípidos (AAF) circulantes,
esencialmente el anticoagulante lúpico (LA) y los anticuerpos anticardiolipina (ACA). Y aún más importante, las pérdidas embriofetales pueden constituir la única manifestación de la enfermedad en
dichas mujeres. De hecho, se ha demostrado que la enfermedad
autoinmune es subclínica en la mayoría de casos asociados a las
pérdidas embriofetales(1-3).
Se ha sugerido que además de las pérdidas embriofetales de
repetición, otros procesos reproductivos como la endometriosis, la
esterilidad de causa inexplicable o el fracaso implantativo tras
fecundación in vitro (FIV) podrían explicarse por la presencia de
los AAF(4). De esta manera, las manifestaciones clínicas del denominado «síndrome antifosfolípido obstétrico-ginecológico» han
sido ampliadas en el contexto del denominado «síndrome de fracaso reproductivo de causa autoinmune».
Las pérdidas embriofetales asociadas a los AAF pueden deberse
a diversos factores fisiopatológicos entre los que se incluyen los
fenómenos trombóticos, la disfunción de ciertas citocinas, las alteraciones de la implantación embrionaria y las alteraciones en la
secreción de hormonas placentarias. Esto explicaría el posible
papel de los AAF no sólo en el aborto de repetición sino también
en el fracaso implantatorio tras FIV y transferencia embrionaria.
ANTICUERPOS ANTIFOSFOLÍPIDOS
Y FRACASO REPRODUCTIVO HUMANO
En un estudio con importante número de casos llevamos a cabo la
determinación habitual de AAF circulantes (LA y ACA) en un total
de 1.273 mujeres de edad inferior a 45 años(5). De ellas, 822 eran
sujetos problema y 451 eran controles. Las primeras comprendían
los tres grupos siguientes: 498 estériles (grupo 1), 284 abortadoras
de repetición (grupo 2), y 40 pacientes con fracaso repetido de
transferencia embrionaria tras FIV (grupo 3). Los controles incluían
cinco grupos de mujeres: 125 mujeres sanas normales que nunca
habían quedado gestantes (grupo 4), 125 mujeres sanas normales
con hijos previos y sin abortos (grupo 5), 52 mujeres en curso de
parto tras una gestación normal a término (grupo 6), 49 pacientes
estériles que lograron un hijo vivo tras su primer intento de FIV
(grupo 7), y 100 mujeres afectas de lupus eritematoso sistémico
(controles positivos, grupo 8). La positividad para los AFA en los
8 grupos estudiados fue la siguiente: 2,4, 9,2, 10, 0,8, 0, 0, 0 y 42%
para los grupos 1 a 8, respectivamente. No hubo diferencias dentro
de los grupos 1 y 3 en cuanto a incidencia de AAF al agrupar a las
pacientes según factores de esterilidad e indicación de la FIV, respectivamente. Veintiséis de las 284 abortadoras de repetición
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(9,2%) resultaron positivas para AAF, y el LA y/o los ACA se identificaron como factores etiológicos en el 12% de pacientes
(24/199) con abortos de repetición de causa supuestamente inexplicable. La incidencia de sueros positivos para AAF en el grupo 1
fue similar a la observada en los grupos control 4, 5 y 6. Por el contrario, la incidencia de positividad para AAF en los grupos 2 y 3
fue significativamente más elevada que en los grupos control 4, 5
y 6 y que en las mujeres estériles (grupo 1). La diferencia entre los
grupos 3 y 7 casi alcanzó la significancia estadística. Es interesante destacar que no hubo diferencias entre los grupos 2 y 3 y hubo
una diferencia en el límite de la significancia estadística cuando se
compararon los grupos 2 y 7 en cuanto a incidencia de sueros positivos para AAF. Tal como era de esperar, la mayor incidencia de
sueros positivos para AAF se dio en el grupo 8.
Siete pacientes estériles que tenían AAF circulantes y que quedaron embarazadas espontáneamente o tras un tratamiento específico de esterilidad, tuvieron embarazos a término normales a pesar
de no haber recibido tratamiento inmunoterápico alguno. Entre las
abortadoras de repetición, el índice de nacidos vivos fue significativamente más alto tras el tratamiento con aspirina a baja dosis que
antes del tratamiento. Se concluye del estudio que la presencia de
AAF circulantes puede asociarse al aborto de repetición pero no a
la esterilidad. Además, estos resultados apoyaban un posible papel
de los AAF en el fracaso implantatorio tras FIV.
Es interesante, sin embargo, el hecho de que las pacientes de
FIV son las mujeres estériles en las que los tratamientos de esterilidad estándar han fracasado. Así, resulta sorprendente que tanto
nuestro estudio como los trabajos de otros autores hayan demostrado un aumento de la prevalencia de AAF entre las mujeres que
llegan a un programa de FIV. Sin embargo, está bien aceptado
que los AAF no influyen para nada en el éxito de la FIV y, por
tanto, el tratamiento no está justificado según los datos existentes
en la actualidad(6). A favor de ello va también otro reciente estudio
nuestro(7) en el que se investiga la posible asociación entre AAF y
aborto espontáneo tras la primera FIV. Los resultados demuestran
unos índices de sueros positivos para AAF similares y bajos (4,8%)
en el grupo de aborto y en el de embarazo a término. Por tanto,
estos resultados indican que la determinación de los AAF no está
indicada en una población general de estériles que llegue a un programa de FIV.
Se ha sugerido que las pacientes con datos clínicos sugestivos de
síndrome antifosfolípido pero con resultados negativos en la determinación de LA y ACA, deberían ser investigadas sobre la presencia de anticuerpos frente a la beta-2-glucoproteína-I, una proteína
implicada en la unión de los AAF a la superficie de las estructuras
con fosfolípidos. Esto se investigó en otro estudio reciente de nuestro grupo(8) en el que se incluyeron un total de 385 mujeres de
menos de 41 años de edad. De ellas, 175 eran sujetos experimentales y 210 eran controles. Las primeras comprendían los dos
siguientes grupos de estudio: 100 mujeres con abortos de repetición (grupo 1), y 75 pacientes con fracaso repetido de implantación
tras FIV (grupo 2). Los controles incluían tres grupos de pacientes:
100 mujeres sanas normales con hijos previos y no abortos (grupo
3), 60 mujeres estériles que lograron un hijo vivo en su primer
intento de FIV (grupo 4), y 50 pacientes con abortos de repetición
que tenían AAF (LA y/o ACA) detectables en su suero (controles
positivos, grupo 5). Sólo una paciente entre el grupo de abortado-
Ponencia obstétrica: pérdidas embriofetales de repetición
ras (grupo 1) resultó positiva para los anticuerpos anti-beta-2.
Todas las mujeres en los grupos 2, 3 y 4 resultaron negativas para
estos anticuerpos. Tal como era de esperar, la prevalencia de
pacientes con resultado positivo para los anticuerpos anti-beta-2
fue significativamente más elevada en el grupo 5 que entre los
otros grupos de pacientes (p <0,001). No se observaron diferencias
en cuanto a la prevalencia de sueros anti-beta-2 positivos en los
subgrupos de pacientes que tenían ACA positivos y las que tenían
positivo el LA en el grupo 5. Se concluye de este estudio que el cribado de los anticuerpos anti-beta-2 no es necesario en pacientes
con abortos de repetición o con fracaso implantatorio tras FIV en
las que los AAF estándar resulten negativos.
TRATAMIENTO DE LAS PACIENTES CON PÉRDIDAS
EMBRIOFETALES ASOCIADAS A ANTICUERPOS
ANTIFOSFOLÍPIDOS
Tal como hemos publicado previamente(3,9,10) nuestra pauta terapéutica para el síndrome antifosfolípido implica la administración
de aspirina a baja dosis (100 mg diarios) comenzada siempre que
sea posible desde 1 mes antes de intentar el embarazo y mantenida
durante toda la gestación. La prednisona (5-30 mg/día) se prescribe en caso de complicaciones de tipo no obstétrico (esencialmente
trombocitopenia autoinmune y lupus eritematoso sistémico). La
heparina de bajo peso molecular a dosis terapéuticas se emplea en
combinación con la aspirina en pacientes con antecedente de trombosis o cuando ha fallado la aspirina sola o combinada con prednisona en un embarazo previo. La aspirina a baja dosis se continúa
administrando tras el parto en aquellas pacientes que experimentaron trastornos médicos relacionados con los AAF. La prednisona se
reduce progresivamente y se interrumpe en el posparto, excepto en
las pacientes con lupus sistémico. La heparina de bajo peso molecular se interrumpe dentro de la primera semana tras el parto.
Todas las pacientes son controladas como embarazos de alto riesgo con estricto control tanto materno como fetal. Las mujeres acuden a la consulta prenatal cada 2 semanas hasta la semana 32 de
embarazo y semanalmente con posterioridad aunque la frecuencia
del control prenatal se individualiza siempre que es necesario. El
crecimiento y desarrollo fetal y el Doppler fetoplacentario se evalúan por ultrasonografía desde el primer trimestre del embarazo.
Los non-stress-tests seriados se realizan a partir de la semana 26.
De acuerdo con nuestra experiencia, las posibilidades de tener
un hijo vivo con esta pauta terapéutica son del 82%, una cifra significativamente superior a la observada antes del tratamiento
(25,7%)(10). A pesar de ello, un considerable número de embarazos
que llegan a término en mujeres con síndrome antifosfolípido se
asocian a complicaciones obstétricas y también médicas. En un
estudio reciente(10) analizamos una serie de variables potencialmente relacionadas con el resultado del embarazo tratado por síndrome antifosfolípido en una modelo multivariado de regresión
logística. En dicho estudio demostramos que: a) el tratamiento con
aspirina iniciado antes de establecerse el embarazo es un factor
independiente y significativo asociado a un buen resultado fetal, y
b) las anomalías detectadas por Doppler en las arterias uterinas y
umbilicales predicen un resultado desfavorable del embarazo.
CONCLUSIONES
1. Los AAF circulantes, esencialmente el LA y los ACA, pueden asociarse a pérdidas embriofetales de repetición pero no a esterilidad.
2. Hay un aumento de la prevalencia de los AAF en una población
general de FIV pero estos autoanticuerpos no parecen afectar los
resultados de la FIV.
3. Los anticuerpos anti-beta-2-glucoproteína-I no se asocian a
aborto de repetición ni a fracaso implantatorio tras FIV en pacientes sin AAF detectables en suero.
4. Los embarazos en mujeres tratadas por síndrome antifosfolípido
se asocian con frecuencia a una elevada incidencia de complicaciones obstétricas.
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