Trombofilia congénita y aborto recurrente: estrategias diagnósticas y

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DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO
Trombofilia congénita y aborto recurrente:
estrategias diagnósticas y recomendaciones terapéuticas
113.517
Jaume Alijotas-Reiga y Juan Carlos Ferrer-Raventósb
a
Departamento de Medicina. Facultad de Medicina. Univesitat Autònoma de Barcelona. Barcelona.
Gynaiko. Instituto de Obstetricia y Ginecología. Barcelona. España.
b
El embarazo es un factor conocido de riesgo trombofílico. Los abortos
de repetición (AR) afectan a un 3% de las parejas en edad fértil. Un
50% de los casos se consideran idiopáticos. Muchos de ellos pueden
tener como causa una o más de una alteración trombofílica. Cualquier anomalía en la vascularización placentaria puede propiciar la
aparición de complicaciones gestacionales, entre ellas los AR. Estas
situaciones complican entre el 1 y el 5% de los embarazos. La presencia de anticuerpos antifosfolipídicos, la deficiencia de proteína S,
proteína C, antitrombina III, la presencia del factor V de Leiden, de
polimorfismos de la protrombina, de la metilentetrahidrofolato reductasa, del inhibidor del activador del plasminógeno, del fibrinógeno o
del factor XIII se han relacionado con alteraciones obstétricas. Además, es posible observar la asociación en una misma gestante de más
de un defecto trombofílico, lo cual parece incrementar el riesgo de
AR. Todas las pacientes embarazadas o que planeen una gestación y
tengan antecedentes de trombosis deben ser estudiadas independientemente de sus antecedentes obstétricos, al igual que todas las pacientes con AR, especialmente si son tardíos. El tratamiento adecuado con aspirina y/o heparina minimiza el riesgo de complicaciones
materno-fetales.
Palabras clave: Aborto recurrente. Trombofílias congénitas. Diagnóstico.
Tratamiento.
Recurrent miscarriage and inherited thrombophilia:
diagnostic work-out and therapeutic management
Pregnancy is a well recognized thrombophilic risk factor. Recurrent
abortion (RA) affect up to 3% of fertile couples. A 50% of these cases are considered as idiopathic. Some of them may have one or more
than one thrombophilic alterations. RA may be related to placental
flow abnormalities. Up to 1% to 5% of all pregnancies may be complicated with placental flow abnormalities. Antiphospholipid syndrome, PS, PC, ATIII deficiencies, factor V, prothrombine, methilentetrahidrofolate reductase, plasminogen activador inhibidor type 1,
fibrinogen and factor XIII polymorphisms, have been strongly related
to bad obstetric outcomes, specially RA. The presence of more than
one thrombophilic factor may be present in pregnant women, rising
the risk of suffering RA. All pregnant patients and those who planed a
future conception having a history of thrombotic events, independently of their previous obstetric outcomes, need to be studied for thrombophilia. All patients with RA specially if it appeared in the latepregnancy, have also to be studied. Early antiagreggant and/or
anticoagulant therapy, reduces the maternal-fetal risk.
Key words: Recurrent miscarriages. Inherited trombophilia. Diagnostic.
Management.
El embarazo es un factor de riesgo trombofílico, es decir,
predispone a tener trombosis, en especial en el territorio venoso (enfermedad tromboembólica [ETE]). La ETE afecta a
una de cada 1.000 gestaciones1,2 y es la causa más frecuente de muerte materna durante el embarazo y el posparto1,3. Además, las alteraciones trombofílicas desempeñan un
Correspondencia: Dr. J. Alijotas-Reig.
Departamento de Medicina. Facultad de Medicina. UAB.
Josep M. de Segarra, 2-F. 08190 Sant Cugat del Vallés. Barcelona. España.
Correo electrónico: jalijotas@vhebron.net
Recibido el 7-4-2005; aceptado para su publicación el 27-4-2005.
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papel relevante en la fisiopatología de la reproducción4-6.
Por abortos de repetición (AR) se entienden los casos en los
que la paciente ha tenido 3 o más de abortos, aunque hay
algunos grupos de trabajo que lo definen a partir de 2 o
más abortos consecutivos. Las causas son múltiples, pero
más de un 50% de los casos se consideran idiopáticos.
Como se comenta más adelante, un porcentaje nada despreciable de estos supuestos casos idiopáticos pueden tener como causa una o más de una alteración trombofílica.
Embarazo y sistema de la coagulación
El embarazo provoca cambios en el sistema hemostático
que, de una manera neta, incrementan el riesgo trombofílico o procoagulante1,4. La gestación normal se asocia a un
incremento marcado de muchos factores de coagulación
–FI, FVII, FVIII, FIX y FX– y aumenta o disminuye los valores
plasmáticos de FXIII2-4, mientras que el incremento de la
actividad fibrinolítica es mínima o incluso decrece, en relación con la disminución «fisiológica» de la proteína S (PS),
con el incremento de la resistencia de la proteína C (PC) activada o con el aumento de los valores del inhibidor del activador del plasminógeno de tipo 1 (PAI-1)2-5. Además, es posible que el embarazo se asocie a otras alteraciones
procoagulantes, ya sean congénitas o adquiridas2,4.
Para que una gestación evolucione adecuadamente es fundamental que el embrión tenga una implantación y placentación adecuadas, así como que se mantenga el necesario
flujo uteroplacentario3,4. Cualquier anomalía en la vascularización placentaria puede propiciar la aparición de gran variedad de complicaciones gestacionales, entre ellas: preeclampsia, eclampsia, retraso de crecimiento intrauterino,
abruptio placentae, abortos precoces y tardíos e, incluso,
muertes fetales3-6. Estas situaciones complican entre el 1 y
el 5% de los embarazos3 y son, a su vez, la causa más frecuente de morbimortalidad perinatal3,4.
Trombofilia y complicaciones obstétricas
Diversas alteraciones trombofílicas, congénitas o adquiridas,
se han relacionado con complicaciones obstétricas (tabla 1),
que se explicarían por la aparición de trombosis micro/macrovasculares uteroplacentarias, con la consecuente insuficiencia vascular placentaria e hipoperfusión embrionaria y/o
fetal (vasculopatía placentaria)4,7,8. Además, es posible observar la asociación en una misma gestante de más de un
defecto trombofílico, lo cual parece incrementar el riesgo de
malos resultados obstétricos. Así, en el Nimes Obstetricians
and Hematologist Study (NOHA Study)9, el 88% de las placentas estudiadas de gestantes con trombofilia combinada
presentaban alteraciones indicativas de trombosis, y el
porcentaje ascendía al 100% de los casos cuando uno de
los defectos era el de portador homocigoto del polimorfismo C677T del gen de la metilentetrahidrofolato reductasa
(C677T-MTHFR).
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ALIJOTAS-REIG J, ET AL. TROMBOFILIA CONGÉNITA Y ABORTO RECURRENTE: ESTRATEGIAS DIAGNÓSTICAS Y RECOMENDACIONES TERAPÉUTICAS
Las trombofilias pueden ser congénitas o adquiridas (tabla
2). Entre las congénitas, los polimorfismos más prevalentes
son la variante heterocigota del factor V de Leiden, seguida
de la protrombina anómala (G20210A), de la mutación
4G/4G del PA1-1 y de la variante termolábil C667T de la
MTHFR3-6,8. Otras, como el déficit antigénico o funcional de
la PC, de la PS o de la antitrombina III (AT-III) son mucho
menos frecuentes, aunque pueden ser clínicamente más
agresivas3. Todas ellas, además de aumentar el riesgo tromboembólico, se han relacionado con malos antecedentes
obstétricos2-9. Por último, variantes anómalas del fibrinógeno y/o del FXIII también se han relacionado con un incremento del riesgo trombofílico y con alteraciones obstétricas4,10
(tablas 3 y 4). Por otra parte, la trombofilia adquirida más frecuente es la relacionada con la presencia de anticuerpos antifosfolipídicos (aFL), ya sean anticuerpos anticardiolipina, anticoagulante lúpico (AL) o anticuerpos anticofactor11,12. La
forma completa, llamada síndrome antifosfolipídico (SAF) o
síndrome de Hughes13, es un causa reconocida de trombosis
y complicaciones obstétricas11-14. El SAF puede complicar o
estar asociado a la mayoría de las trobofilias heredadas descritas.
No insistiremos en la relación de todas estas alteraciones
trombofílicas congénitas con la enfermedad trombótica venosa o arterial y nos centraremos en su posible relación con
los AR.
Trombofilias congénitas y abortos de repetición
Los AR afectan como mínimo al 2-3% de las mujeres en
edad fértil6,8,15. Por AR se entienden aquellos casos en los
que la paciente ha tenido 3 o más abortos, aunque hay algunos grupos de trabajo que lo definen a partir de 2 o más
abortos consecutivos. Con fines didácticos y para facilitar la
comprensión del artículo, dividiremos los abortos en precoces (antes de la semana 12 de la gestación) y tardíos (los
que se presentan después de la semana 12 del embarazo).
Esto evita el subdividir el concepto de aborto en múltiples
categorías (aborto preembriónico, aborto embriónico, pérdida fetal, muerte fetal). Como ya hemos comentado, las causas son múltiples, pero más de un 50% de los casos se
consideran idiopáticos. En muchos de estos casos, el estudio de estos factores trombofílicos congénitos y/o adquiridos
da resultado positivo. La detección de estas situaciones de
riesgo permite minimizar el riesgo fetal (aborto, pérdida fetal, prematuridad, bajo peso, trombosis) y el materno (trombosis venosa, arterial, preeclampsia, eclampsia, etc.) tanto
durante el parto como durante el puerperio.
Brenner8 estudió a un grupo de 76 mujeres con AR sin causa aparente. Un 49% de los casos con AR tenía alguna alteración trombofílica en comparación con el 21% del grupo
control. La alteración diagnosticada más frecuentemente
fue la presencia de factor V de Leiden. La European Prospective Cohort on Thrombophilia (EPCOT), que analizó el
riesgo de aborto en una cohorte de 571 mujeres con distintas alteraciones trombofílicas, halló un riego relativo para
muertes fetales o abortos tardíos del 3, 6, y de 1,3 para AR
precoces16.
La presencia de factor V de Leiden se ha asociado a abortos
tardíos de segundo y tercer trimestres, retraso de crecimiento intrauterino abruptio y preeclampsia17,18. No está tan clara su asociación con abortos de primer trimestre17-19, e incluso se ha comentado que podría favorecer la
placentación20. Los resultados de un metaanálisis reciente
de Dudding y Attia21 no son concluyentes para demostrar
relación entre trombofilia congénita y abortos de primer trimestre, y sí son claramente demostrativos de causalidad en
41
TABLA 1
Complicaciones obstétricas asociadas a alteraciones
trombofílicas
Abortos recurrentes
Muertes fetales
Prematuridad
Fetos con bajo peso
Retraso de crecimiento intrauterino
Preeclampsia/eclampsia
Abruptio placentae
Hematomas intrauterinos (retroplacentarios)
Oligoamnios
TABLA 2
Causas de trombofilia
Congénitas
Adquiridas
Factor V (G1691A), de Leiden*
Factor II (G20210A)*
Fibrinógeno (455 G/A)*
Factor XIII (Val34Leu)*
Deficiencia de factor XII (46C/T)*
Déficit de proteína C
Déficit de proteína S
Déficit de antitrombina III
Déficit de antitrombina II
Polimorfismos del PAI-1 (4G/4G)*
Alteraciones del gen de la
ECA –D/I*–
Déficit del inhibidor del factor tisular
Polimorfismos de la
metilentetrahidrofolato reductasa
(C677-T)*
Anticuerpos anticardiolipina
Aumento de PAI-1
Coagulación intravascular diseminada
Cáncer
Síndromes mielodisplásicos
Hemoglobinuria paroxística nocturna
Síndrome de trombosis-trombopenia
inducida por heparina
Ingesta de anticonceptivos orales
Síndrome nefrótico
Diabetes
Tabaquismo
Obesidad/hiperlipidemia
ECA: enzima conversiva de la angiotensina; PAI-1: inhibidor del activador del plasminógeno 1.
*Se indican entre paréntesis los polimorfismos (variantes alélicas) más prevalentes para
cada una de las alteraciones.
TABLA 3
Tipo de alteración, riesgo de ETE y complicaciones
obstétricas asociadas a trombofilia congénita
Alteración
Prevalencia
(%)
Aborto
Riesgo ETE
Preeclampsia
Precoz
Factor V de Leiden
Factor II (G20210A)
Proteína C
Proteína S
Antitrombina III
Homocisteína
PAI-1
ECA
Factor XII
Factor XIII
2-15
2-3
0,2-0,3
0,1-2
0,02
10-11
3
ND
ND
ND
3-8
3
10-15
2-3
25-50
2-4
2-3
2-3
1.2-2
NC
Tardío
NC
Sí
NC
Sí
Sí
Sí
NC
Sí
Sí
NC
Sí
Sí
Sí
Sí
Sí
Sí
Sí
No
Sí
NC
Sí
Sí
Sí
Sí
Sí
Sí
Sí
No
No
No
PAI-1: inhibidor del activador del plasminógeno 1; ECA: enzima conversiva de la angiotensina; ND: falta de datos; NC: datos bibliográficos no concluyentes. Modificada de Buccholz
y Thaler4, Lockwood3 y Bick y Hoppensteadt67.
TABLA 4
Tipo de alteración trombofílica congénita, territorio
vascular diana y riesgo obstétrico
Territorio
Alteración
Factor V (R506Q)
Protrombina (G20210A)
Antitrombina III
Proteína C
Proteína S
Homocisteína
Factor XII
Factor XIII
AR
Arterial
Venoso
No
No
No
No
No
Sí
Sí
ND
Sí
Sí
Sí
Sí
Sí
Sí
Sí
ND
Sí
Sí
Sí
Sí
Sí
Sí
NC
Sí
AR: abortos recurrentes; ND: falta de datos; NC: datos bibliográficos no concluyentes.
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ALIJOTAS-REIG J, ET AL. TROMBOFILIA CONGÉNITA Y ABORTO RECURRENTE: ESTRATEGIAS DIAGNÓSTICAS Y RECOMENDACIONES TERAPÉUTICAS
los de segundo y tercer trimestres. Se han descrito varias
variantes alélicas de la protrombina (FII) que pueden conducir a estados de hiper o disprotrombinemia. No está claramente establecido el papel de polimorfismo G20210A de
la protrombina, el más frecuente, en los abortos y/o muertes
fetales recurrentes. La protrombina anómala suele incrementar la concentración de FII circulante y se comporta
como un claro factor de riesgo trombofílico22. Algunos autores objetivan relación entre este polimorfismo y los abortos
precoces23,24, mientras que otros sólo observan esta relación
con los abortos tardíos, con un riesgo relativo de 2,425,26 que
se va incrementando conforme nos acercamos al final del
último trimestre del embarazo. Pihusch et al23, en su serie
de 75 pacientes con 2 o más abortos espontáneos consecutivos, observan un riesgo relativo de 8.5. La mutación homocigota 4G/4G del gen del PA1-1 también se ha relacionado
con malos antecedentes obstétricos, entre ellos AR, pérdidas fetales, preeclampsia y prematuridad3,4,6,8. El déficit de
AT-III duplica el riesgo de tener abortos y, en general, de problemas obstétricos, aunque, debido a su baja prevalencia,
este déficit parece ser una causa poco frecuente de AR3,4.
La deficiencia de PC o PS, que pueden manifestarse con
varios fenotipos distintos, reflejo de diferentes mutaciones,
hace difícil predecir qué pacientes desarrollarán una enfermedad tromboembólica. Sin embargo, el riesgo estimado de
trombosis durante el embarazo es del 3-10% para los casos
con déficit de PC y del 1-6% para los casos con deficiencia
de PS6,27. Ambas deficiencias parecen no tener relación con
los AR tardíos, aunque sí con los AR precoces2,4. Otra complicación que debemos tener en cuenta, si sabemos que la
gestante presenta déficit homocigoto de PC o PS, es que
esta alteración puede comenzar en el neonato en forma de
purpura fulminans.
La MTHFR cataliza la remetilación de la homocisteína a metionina. El aumento de las concentraciones plasmáticas de
homocisteína acompaña a alteraciones genéticas o alimentarias. La hiperhomocisteinemia es un factor de riesgo cardiovascular conocido28. La mutación C677T del gen de la
MTHFR se ha relacionado con los AR (odds ratio [OR]=
3)4,29,30. Sin embargo, otros autores como Kutteh et al24 no hallan relación entre la hiperhomocisteinemia y los AR. La asociación de la mutación C677T con otro factor trombofílico sí
parece incrementar de manera evidente el riesgo de AR9,25.
Kupferminc et al29 comparan la prevalencia de diversas alteraciones trombofílicas en 110 pacientes con historia de
complicaciones obstétricas frente a un grupo de 110 pacientes con embarazos no complicados. Ninguno de los 2
grupos tenía antecedentes de complicaciones tromboembólicas. El 52% de las pacientes del grupo índice tenía una o
más de una alteración trombofílica, y sólo se presentaron en
un 17% en el grupo control. En un estudio reciente, Sarig
et al31 concluyen que en pacientes con AR, hasta un 66%
de casos tienen un defecto trombofílico, comparado con un
28% en el grupo control (OR = 5; p < 0,001). En el mismo
estudio, un 21% de las pacientes presentaban más de un
defecto trombofílico en comparación con un 5% de la población control31. La combinación con otros polimorfismos
trombofílicos como el factor V de Leiden, así como con otros
factores adquiridos protrombóticos, como el SAF, incrementa el riesgo tanto trombótico como obstétrico10,32. Hay una
variante clínica del SAF que asocia la presencia de aFL,
concretamente los que tienen actividad antiprotrombinasa,
con fenómenos trombóticos y hemorrágicos además de accidentes obstétricos tipo AR33,34. Es el denominado síndrome del AL con hipoprotrombinemia33. En estos casos se detecta una disminución del FII asociado a la presencia de
anticuerpos antiprotrombina junto con la presencia de acti-
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vidad AL35. Otra variante extraordinariamente infrecuente
asocia la presencia de AL con hemorragias gravísimas
en relación con procedimientos cruentos, especialmente
quirúrgicos y/o obstétricos, en gestantes en las que no se
objetiva disminución de los valores de FII ni de anticuerpos
antiprotrombina36,37. Ambas situaciones asocian riesgo trombótico y/o hemorrágico con malos antecedentes obstétricos,
especialmente AR y preeclampsia35-37.
Tanto la hiperfibrinogenemia como la disfibrinogenemia
aumentan el riesgo trombofílico. Algunos autores han comunicado un incremento del riesgo de tener AR en estas situaciones30,38. Algunas de estas situaciones asociaban alteraciones del fibrinógeno con deficiencia de FXIII. Sin
embargo, no está clara la asociación de las alteraciones del
FI con los malos antecedentes obstétricos4.
El déficit moderado de FXII, asociado en general al polimorfismo C46T, no supone un incremento del riesgo trombótico. Sin embargo, el déficit de FXII sí puede desempeñar un
papel negativo durante la concepción. Desde los trabajos de
Braulke et al39 en 1993 y de Yamada et al40, en 2000, se ha
planteado la asociación entre valores bajos de FXII y los
abortos y pérdidas fetales de repetición. Sin embargo, Matsura et al41, en un trabajo reciente, no pudieron encontrar
relación entre el déficit de FXII y los AR.
Determinadas anomalías y/o deficiencias del FXIII se han
relacionado con incrementos del riesgo trombofílico y con
abortos recurrentes4,10. El FXIII está formado por 2 subunidades, A y B. El polimorfismo Val34 de la subunidad A se
ha relacionado con un incremento del riesgo de trombosis,
pero de no de AR4,42. Otros polimorfismos, como el Leu34,
aunque también aumentan la actividad del FXIII, podrían
asociarse a un incremento del riesgo hemorrágico similar al
que acompaña al déficit de FXIII, al provocar alteraciones
funcionales de la molécula43,44. Algunos de estos casos, así
como el estado homocigoto para el polimorfismo Phe204,
se asocian a un alto riesgo de AR, con o sin alteraciones
trombóticas o hemorrágicas acompañantes10,45,46. Curiosamente, las concentraciones plasmáticas de FXIII son normales y las manifestaciones clínicas se atribuyen alteraciones funcionales y no tanto cuantitativas.
Varios polimorfismos del PAI-1 se han asociado a trombofilia, entre ellos el 4G/4G y el 5G/5G2-4,9. La hipofibrinólisis
causada por el alelo 4G/4G del gen del PAI-1 parece ser un
factor de riesgo independiente de complicaciones obstétricas, especialmente preeclampsia, retraso del crecimiento
intrauterino, abruptio y AR4,9,47-49.
Un factor muy relacionado con la síntesis y los valores plasmáticos de PAI-1 es el polimorfismo de la enzima conversiva de la angiotensina (ECA)4. En efecto, el genotipo D/D de
la ECA incrementa sensiblemente los valores de PAI-1. El
trofoblasto es un importante productor de ECA, tanto del polimorfismo D/I y del D/D como del AT1R C/C (receptor de
tipo 1 del ECA). Se ha comunicado relación entre el genotipo D/D de la ECA y el genotipo AT1R C/C con AR de primer
trimestre4,50.
El déficit de AT-III se asocia a un riesgo 5 veces mayor de
retraso del crecimiento intrauterino, AR y muertes fetales4,30,51. Además, en casos de déficit homocigoto, podría
causar hasta un 100% de AR precoces52.
Durante el embarazo no es infrecuente observar valores bajos de PS libre2-4. Esta situación no parece acompañarse de
problemas obstétricos. Por el contrario, déficit congénitos
de PS y/o de PC parecen predisponer a presentar diversas
complicaciones obstétricas y fetales, como la preeclampsia
precoz grave3,4 y abortos precoces secundarios a insuficiencia vascular placentaria al impedir el normal desarrollo del
trofoblasto4,6,29,51.
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ALIJOTAS-REIG J, ET AL. TROMBOFILIA CONGÉNITA Y ABORTO RECURRENTE: ESTRATEGIAS DIAGNÓSTICAS Y RECOMENDACIONES TERAPÉUTICAS
Qué pacientes debemos estudiar
Conocer la existencia de algún defecto trombofílico congénito o adquirido es crucial para planificar el embarazo, ya que
nos permite saber el riesgo de complicaciones obstétricas, el
riesgo tromboembólico de la gestante durante el embarazo y
el puerperio, a la vez que determinará el tratamiento durante
el embarazo y el posparto. Evidentemente, hay que estudiar
a todas las pacientes embarazadas o que planeen una gestación y tengan antecedentes de trombosis, independientemente de sus antecedentes obstétricos3,4,8,29. Teniendo en
cuenta la considerable evidencia de asociación entre trombofilia y AR, parece prudente recomendar el estudio en todos estos casos. Aunque la evidencia no es tan clara en la
relación entre trombofilia congénita y abortos precoces2,3,17,
creemos que en los casos de AR «idiopáticos», gestantes
añosas con malos antecedentes obstétricos o AR precoces
tras gestaciones conseguidas con técnicas de reproducción
asistida, el estudio de trombofilia también estaría indicado.
Historia de ETE
Estudio trombofilia y/o
factores de riesgo trombótico
presentes
Negativo/No
Positivo +/–
AT-III/FVL/PA
No tratamiento
durante el
embarazo
HBPM en
posparto
Sí
No
Qué alteraciones se deben estudiar
El estudio debería contemplar las alteraciones trombofílicas
más frecuentes (tabla 2). Específicamente, se debería descartar la presencia de aFL, la resistencia a la PC activada y/o
el estado de portador de FV de Leiden, así como la existencia del polimorfismo de la protrombina G20210A3,4. El polimorfismo 4G/4G del gen del PAI-1 es difícil de realizar. Sin
embargo, en pacientes no gestantes, la elevación de 3-4 veces el valor plasmático normal de PAI-1 es indicativo del estado homocigótico para el alelo 4G/4G3. También deberíamos estudiar los valores funcionales de AT-III, PC y PS. No
hay que olvidar que en el embarazo, los valores de PS están
disminuidos en un 50%. Si la disminución de PS es mayor
del 50-60%, deberemos completar el estudio con la determinación de los valores plasmáticos de PS antigénica3,4. Los
valores basales en ayunas de homocisteína pueden servir de
cribado para el polimorfismo del C677R o de la cistationina
sintetasa3,28. Los valores basales de cribado deben ser más
bajos durante el embarazo (< 10-12 mmol/l)3,53 que fuera de
él (< 16 mmol/l)3,28. Las determinaciones de AT-III, PS y PC
deben realizarse, a ser posible, cuando la paciente no reciba
tratamiento con heparina (AT-III) o con dicumarínicos (PC,
PS), ya que obtendríamos resultados falsamente positivos3.
Qué actitud terapéutica debemos seguir en la infertilidad
asociada a trombofilia
En pacientes asintomáticas, alteraciones como el déficit de
AT-III, la presencia de factor V de Leiden o del polimorfismo
G20210A de la protrombina determinarán nuestra actitud.
En estos casos se impone recomendar el uso de heparina a
dosis terapéuticas durante todo el embarazo y el puerperio3,54. En los casos de déficit de AT-III deberá considerarse
la necesidad de administrar concentrado de AT-III durante
el parto y el puerperio temprano. En el resto de las trombofilias congénitas sin antecedentes tromboembólicos ni obstétricos adversos, la evidencia actual no sustenta la utilización
de heparina ni anticoagulantes orales. En estos casos sí estaría justificado el tratamiento con dosis profilácticas de heparina de bajo peso molecular (HBPM) durante el puerperio, especialmente si el procedimiento obstétrico ha sido
una cesárea3,55. Si el diagnóstico es el de abortos o pérdidas
fetales asociadas a hiperhomocisteinemia, el tratamiento
debería contemplar la asociación de suplementos de vitaminas B6, B12 y ácido fólico3,28,55. Si los valores de homocisteína no descienden por debajo de los 12 um/l, deberíamos administrar concomitantemente HBPM a dosis profilácticas55.
43
HBPM dosis plena
embarazo
HBPM profiláctica
en embarazo
HBPM/dicumarínicos
en puerperioa
HBPM
en puerperiob
Fig. 1. Manejo terapéutico de pacientes con abortos recurrentes y antecedentes de enfermedad tromboembólica (ETE) y/o trombosis.
AT-III: déficit de antitrombina III; FVL: factor V de Leiden; PA: protrombina
anómala (G20210A); HBPM: heparina de bajo peso molecular o fraccionada.
a
Dosis plenas durante un mínimo de 6 semanas. Puede sustituirse la HBPM
por dicumarínicos. bDosis profilácticas durante 4-6 semanas. (Modificada de
Lockwood3.)
Por último, nos queda comentar qué actitud tomar en los casos de trombofilias congénitas de bajo potencial trombogénico, sin antecedentes tromboembólicos y sólo con abortos o
pérdidas fetales recurrentes. Ya que el riesgo de presentar
una nueva complicación obstétrica puede ser de hasta el 3040%, el consejo basado en estudios observacionales sería
iniciar tratamiento con dosis profilácticas de HBPM, con o
sin aspirina también a dosis profilácticas, de manera similar
a la pauta recomendada para el tratamiento del SAF sin historia de acontecimientos tromboembólicos previos3,55.
En los casos en que el trastorno trombofílico congénito coexista en la misma paciente con la presencia de aFL56 o, con
un SAF propiamente dicho57, la trombofilia adquirida más
frecuente, debe adaptarse la pauta terapéutica al trastorno
trombofílico de mayor riesgo3,55. La pauta terapéutica debe
reducir al máximo el riesgo de complicaciones obstétricas y
fetales, así como las tromboembólicas maternas, tanto durante el embarazo como durante el puerperio. Si la trombofilia congénita no es una de las 3 de alto riesgo trombótico,
adecuaremos la pauta al grado de riesgo asociado a la presencia de aFL. De acuerdo con los antecedentes previos
(trombosis, complicaciones obstétricas), el tratamiento deberá incluir dosis profilácticas de ácido acetilsalicílico junto con
dosis variables de heparina3,55,56,58-63. Se recomienda la utilización de HBPM por su facilidad de administración, su fácil
cumplimiento y sus escasos efectos adversos3,55,64,65 (figs. 1 y
2). Dada la semivida de eliminación de las HBPM, y puesto
que su uso se ha relacionado con la aparición de hematomas epidurales durante la práctica de anestesia neuroaxial,
es prudente suspender la HBPM 18-24 h antes del procedimiento anestésico y reintroducirla 6-12 h después3,54,66. Esta
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Antecedentes obstétricos
negativosa
¿Historia de trombosis previa?
No
Sí
Estudio trombofilia
Estudio trombofilia
Déficit
AT-III/FVL/PA
Sí
Déficit
AT-III/FVL/PA/aFLc
Déficit
PS/PCe
Nob
HBPM
profilácticad
HBPM
dosis plenasf
HBPM
profiláctica
HBPM
dosis plenasf
HBPM
dosis plenasf
Embarazo/
puerperio
± AAS
a dosis bajas
Embarazo/
puerperio
6 semanas
posparto
Fig. 2. Manejo terapéutico de pacientes con abortos recurrentes y trombofilia
congénita durante el embarazo y el puerperio.
AAS: ácido acetilsalicílico; aFL: anticuerpo antifosfolipídico; AT-III: déficit de
antitrombina III; FVL: factor V de Leiden; HBPM: heparina de bajo peso molecular; PA: protrombina anómala; PC: proteína C; PS: proteína S. aAborto precoz/tardío, muerte fetal, preeclampsia. bSi hay más de un déficit trombofílico,
analizar la posibilidad de usar HBPM a dosis terapéuticas. cSi la alteración
trombofílica primaria se asocia a la presencia de aFL, se recomienda HBPM a
dosis plenas con o sin aspirina a dosis bajas. dEn casos seleccionados, podría
utilizarse HBMP a dosis terapéuticas. eOtras alteraciones trombofilicas no agresivas. fPueden utilizarse dicumarínicos a partir del segundo trimestre, hasta la
semana 32-34 y durante el puerperio. (Modificado de Lockwood3.)
última consideración es válida en todos los supuestos en que
se utilicen HBPM. Otro esquema terapéutico sería cambiar
en la semana 35 o 36 a heparina no fraccionada en dosis
equivalentes, ya que en estos casos, y en consideración a su
semivida de eliminación más corta, se podría administrar la
última dosis 4-6 h antes de la anestesia neuroaxial65,66.
Por último, en un alto porcentaje de casos de pacientes con
AR presuntamente «idiopáticos» se detecta más de un defecto de la coagulación. En estos casos, aunque no parece
que el riesgo final sea la suma de los riesgos parciales ligados a cada una de las alteraciones trombofílicas, el tratamiento debería marcarlo la situación trombofílica de mayor
riesgo. Recordemos que en el estudio de la EMCOT la asociación de más de un defecto trombofílico suponía un riesgo
catorce veces mayor de tener un aborto o pérdida fetal16.
Para finalizar, recordemos que el American College of Chest
Physicians recomienda el tratamiento con aspirina, heparina
o ambas, en mujeres con trombofilia e historia de AR precoces o tardíos, preeclampsia y retraso de crecimiento intruterino (grado de recomendación 2C)65. En los casos que estén
implicados los aFL, también recomienda el tratamiento con
aspirina y heparina (grado de recomendación 1B)66,67.
Conclusiones
La impotencia en relación con el estudio y tratamiento de la
infertilidad de causa «idiopática», dominada por la pérdida
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recurrente del producto de la concepción (pérdida preembriónica, embriónica, pérdida fetal o muerte fetal), está disminuyendo y el optimismo empieza a aparecer. La posibilidad real de poder detectar situaciones causales o, por lo
menos, marcadores de riesgo de AR, autoinmunitarios y/o
trombofílicos, permite filiar casi un 80% de los casos de AR.
En resumen, las alteraciones trombofílicas congénitas o adquiridas están claramente relacionadas, entre otras complicaciones obstétricas, con los abortos y pérdidas fetales recurrentes. Sin tratamiento adecuado y sin considerar el
riesgo materno de trombosis, el riesgo de AR es del 3040%. Incluso puede ser 14 veces más elevado que en una
embarazada sana, atendiendo al tipo de defecto trombofílico, y puede llegar a ser de casi el 100% si el defecto es un
estado homocigoto para AT-III o bien concurren 2 alteraciones trombofílicas, siendo una de ellas, por ejemplo, el polimorfismo de la MTHFR o bien la presencia de aFL de forma
recurrente. Por tanto, en la población con AR, cuando las
causas «habituales» no permitan filiar el problema, el estudio de posibles alteraciones trombofílicas debería ser la conducta habitual. En caso de detectarse alguna de las anomalías comentadas, el tratamiento adecuado, en general con
HBPM, permitirá conseguir gestaciones a término e hijos vivos en más del 70-80% de los casos, así como evitar o minimizar el riesgo de complicaciones tromboembólicas maternas, tanto durante el embarazo como durante el
puerperio.
Agradecimiento
Queremos dar las gracias al Dr. J. Barquinero Máñez y al Dr. Carles
Salvador Taboada por las aportaciones hechas al artículo.
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