Mecanismo de acción. Eficacia. Respuesta de la ITE Dr. Edgardo Esteban Bevacqua Pediatra Especialista en Alergia e Inmunología Ex presidente de AAIBA Asesor científico de AAIBA La fisiopatología de la respuesta inmune es compleja y depende de múltiples factores. Del alergeno, su vía de ingreso, su tiempo de exposición, su cantidad y la impronta genética del individuo. La repuesta a este contacto es distinta en el individuo sano y en el individuo alérgico El atópico recibirá este estimulo e iniciara una respuesta particular, producción de IgE especifica, por linfocitos B inducidos por células CD4+ Th2, que producen citokinas ; IL4, IL 13, IL 5, que convocan y activan células endoteliales, mastocitos, basófilos y eosinófilos, con consecuencias clínicas que conocemos Rinoconjuntivitis alergica, asma, eczema atópico o anafilaxia. En el saludable la respuesta es distinta, direcciona la repuesta hacia un perfil Th1, Treg Foxp3, Th17, con sus citokinas IFN gama, IL10 TGF beta. Las células Th0 son activadas por aeroalergenos, alergenos alimentario, autoantígenos, súper antígenos bacterianos En la ITE se observan efectos clínicos e inmunológicos, algunos son tempranos otros intermedios y otros tardíos La generación de células T reguladoras y de células T periféricas tolerantes es el paso esencial en la ITE para una respuesta exitosa Distintos subset de células reguladoras, tienen distintos fenotipos y mecanismos de acción, Cel T reg, Cel Tr1, Cel Treg Foxp3, estas producen especialmente IL 10 y TGF beta, que inducen tolerancia en las células T alergeno especificas. Foxp3 y las células de Treg son producto del timo. Suprimen la activación y expansión de las células naive y su diferenciación la célula de T efectoras incluyendo Th1, Th2 y Th17 median las contestaciones inmunes de una variedad de estímulos patológicos y fisiológicos. Foxp3 las células de Treg también diferencian las células naive en la periferia, aunque la importancia fisiológica de este Treg como vía generativa debe ser determinado Las células T reguladoras eran las antes llamadas supresoras La IL10 , induce anergia de células T , no actúa sobre células B, tanto que si la neutralizamos reaparece la actividad. Los estudios se han hecho con PLA (fosfolipasa A) y BV (veneno de abeja). Los niveles de IL 10 a la 4 semana de IT y la anergia esta establecida. La IL10 es de origen celular intra citoplasmático se vio en PBMC La IL10 aumenta al 7ª día de ITE La IL10 es el mayor regulador de la respuesta inflamatoria La IT eficaz esta asociada con cambios en la contestación de las células T y disminución de cito kinas en contestación Th2 inducida por alergenos las Treg se generan temprano en la IT produciendo nivel alto de IL10 y TGF disminuyendo la respuesta tanto Th1como Th2. Pacientes tratados 1 año con IT de pólenes de gramíneas producían mas IL10 y tenían un numero elevado de Treg, CD4 y CD25 que tiene influencia en el alérgico incluso suprimiendo la respuesta de mastocitos y eosinófilos, cambiando la producción de IgE a IgG4 La ITE controla la producción de células CD4+ CD 25+ Modificación en la respuesta alérgica IT Especifica IL 12 Redirección de Th2 y Th 17 Alergeno especifica hacia Th1 IL 10 Tr1 Reduce Th2 y Th 17 respuesta e incrementa las células citotóxicas Reduce reclutamiento, Activación y sobrevida de mastocitos y eosinófilos IL 10 APC Th0 IL 12 IL 27 Th1/ Tr1 B IL 12 IgG4 IgG1 Tolerancia en Células T alergeno especificas Reduce el alergeno presentación por APC Th1 IFN- γ Reduce o bloque la alergeno presentación a IgE de mastocitos y basófilos Efectos de la ITE parámetros clínicos e inmunológicosDisminuye la síntesis de IgE Mastocitos; Lo afecta temprano la ITE. Disminución del número en los tejidos Disminución de la liberación de mediadores Disminuye la producción de citosina pro inflamatoria Basófilos; Lo afecta temprano la ITE Disminución de la liberación de mediadores Disminuye la producción de citosina pro inflamatoria Eosinófilos; Disminución de la liberación de mediadores Disminuye el número en los tejidos Células T; Disminuye la producción inducida por el alergeno Induce producción de células Treg Aumenta la secreción de IL10 y TGF beta Supresión de células Th2 y sus citokinas Decrece el número de células T y la reacción alérgica tardía Células B; Incremento inicial y luego disminución de IgE específica Aumento de IgG4 Aumento de IgG1 menos Aumento de IgA Células dendríticas; CPA, diferentes subtipos dependiendo del blanco Suprime la presentación del Ag a la IgE Monocitos; incrementa la producción de IL 10 Modifica la liberación de mediadores y citokinas: Disminuye la liberación de histamina por basófilos y mastocitos Reduce los niveles de histamina y PGD2 en secreciones nasales Disminuye la liberación de factores quimiotactico de eosinófilos y neutrófilos Reduce la producción de IL4, IL5 e IL13 Incremento de INF-γ IL12, IL10, TNF-β Parámetros clínicos; Cura a largo tiempo Disminuye los síntomas y el uso de fármacos Disminuye la respuesta a los test de desafío Disminuye el tamaño y flujo celular en la respuesta alérgica tardía Disminuye la reacción tipo I en piel Mejora la calidad de vida Hay nuevos acercamientos para una IT de menos riesgos y más efectiva, están en estudio, proteínas recombinantes, péptidos, fragmentos e híbridos de alergenos. Se consideran requerimiento para desarrollar nuevas estrategias de tratamiento: 1 – La vacuna tanto de alergenos como de péptidos recombinantes debe estar perfectamente estandarizada. 2 – La vacuna debe inducir tolerancia en las células T, que es el efector específico, suprimir la producción de IgE y promover anticuerpos de bloqueo IgG4 e IgA 3 – No debe inducir efectos indeseados. 4 – La vacuna debe administrarse fácilmente. 5 - El tratamiento debe lograr éxito y protección a largo plazo en tratamientos cortos. 6 – Debemos identificar marcadores biológicos / inmunológicos que tempranamente indique el curso exitoso o no del tratamiento Es objetivo de la ITE, lograr un estado de “tolerancia inmunológica” o hipo sensibilización por el cual la respuesta clínica del paciente a la subsiguiente exposición natural al alergeno esté disminuida o ausente