artigo de revisão TRATAMIENTO CLÍNICO DE LAS REACCIONES DE LA HANSENIASIS CON IMPACTO NEUROLÓGICO – REVISIÓN HISTÓRICA José Antonio Garbino1 Clinical treatment of leprosy reactions affecting nerves - historical review RESUMEN Se ha realizado una búsqueda en la literatura sobre el tratamiento de la neuropatía de la hanseniasis durante episodios con reacciones, en especial, relacionada a las reacciones tipo 1 y tipo 2. El estudio concierne al período 1976-2010. Se consultaron las bases de datos LILAU, MEDLINE y LILACS. El principal objetivo ha sido el tratamiento de las reacciones de la hanseniasis con esteroides vía oral, usado en los Programas de Control de la Hanseniasis. Palabras clave: reacciones, hanseniasis, neuropatía, esteroides. ABSTRACT An extensive search on the treatment of leprosy reactions in nerves is presented. It covers almost four decades, from 1976 to 2010. The data bases screened were the LILAU, MEDLINE and LILACS. The focal point was to review the steroid treatment indication in the Leprosy Control Programs. Key words: leprosy reaction, neuropathy, steroids 1. INTRODUCCIÓN En los últimos 30 años, la reacción más estudiada y temida en cuanto a los agravantes neurológicos es la reacción tipo 1 (RT1) y en este contexto hay pocos estudios que involucren ambas reacciones. Sin embargo, los estudios apuntan hacia la gran necesidad de ampliar el conocimiento de los fenómenos que involucran su tratamiento. Dentro de las dificultades, los autores des- Garbino JA. Tratamiento clínico de las reacciones de la hanseniasis con impacto neurológico – revisión histórica. Hansen Int. 2012; 37(1):79-87. tacan: a) la falta de una definición de la reacción tipo 1, aunque haya descripciones clínicas; b) el largo tiempo del historial natural de la enfermedad; c) estudios de cohorte en pacientes no homogéneos, basados en casuísticas hospitalarias y pocos realizados en muestras obtenidas de la población; d) metodología de evaluación de la función neural no estandarizada; e) y tiempo de diagnóstico muy variable en las muestras1,2. Las reacciones tipo 1, en los pacientes TT (tuberculoides), DT (dimorfos tuberculoides) y DD (dimorfos) se describen como: el aumento agudo de la inflamación en las lesiones cutáneas preexistentes y/o aparición de nuevas lesiones y/o edemas en las extremidades. Se observa una pérdida funcional de los nervios, pudiendo sentirse engrosados y doloridos al parparlos. La reacción tipo 2 (RT2) en pacientes DV (dimorfos virchowianos) y VV (virchowianos) se presentan con pápulas, nódulos y placas difusamente inflamadas. El paciente puede presentar una fiebre moderada y hay síntomas de afectación de otros órganos como: ojos, testículos, articulaciones, linfonodos y periostio. Los nervios pueden haber aumentado de tamaño y presentar dolor al parparlos, además de presentar una pérdida de la fun- 1 Médico Especialista en Hanseniología (Leprología), Rehabilitación y Neurofisiología Clínica. Doctor en Ciencias: Área de Infectología en Salud Pública. Hansen Int 2012; 37 (1): 79-87. Hansenologia Internationalis | 79 ción neural. El dolor puede hacerse presente en ambas reacciones. 2. ASPECTOS CLÍNICOS Y EPIDEMIOLÓGICOS DE LAS REACCIONES EN EL NERVIO Rose y Waters supusieron que las nuevas lesiones que constituyen una RT1 se produzcan por un reconocimiento inmunológico de focos inaparentes de ML en los pacientes DV, DD y, ocasionalmente, en los DT. Observaron que el comienzo de la RT1 depende del tipo de hanseniasis, presentando un comienzo más tardío después de comenzar el tratamiento, los primeros seis meses, y la menor duración de tres a nueve meses, en los pacientes PB, o sea, DT. En los pacientes MB: DD y DV el comienzo se produjo en semanas o meses después de haberse instituido la poliquimioterapia (PQT), pudiendo tener una duración de 15 meses a más de dos años. De esta forma, se han establecido dos subtipos de RT1, basados en la extensión de la enfermedad, es decir, en su capacidad de proporcionar antígenos a la reacción inmunológica. Los autores comentan que en 1989, de 510 casos de RT1 graves que se trataron con prednisolona en forma ambulatoria, el 30% tuvo que ser enviado al hospital. De los casos con reacción de eritema nudoso (RT2), el 75% de ellos, de los que mostraban una pérdida funcional, presentaron una recuperación de las funciones. Los autores consideraron que uno o más nervios dolorosos y daño neural en los últimos 3-6 meses constituyen un factor de riesgo de desarrollar una neuropatía, en pacientes DT, DD o DV, y, por lo tanto, tendrán la necesidad de ser tratados. Las dosis de prednisolona mencionadas por los autores fueron de 40 mg/día, independientemente del peso corporal de los pacientes, y, raramente, 60 mg/día, reduciendo 10 mg a cada dos semanas, en las tres primeras, y después 5 mg cada semana hasta su retirada; totalizando 12 semanas en los PB. En los MB, se redujeron 10 mg por cada cuatro semanas hasta llegar a 20 mg/día, y después 5 mg/ semana, durante cuatro semanas hasta su retirada total, totalizando 20 semanas1. Lienhardt y Fine publicaron un amplio estudio epidemiológico de la RT1 y su relación con las incapacidades en pacientes de países de África y Asia. Constataron que la prevalencia de las incapacidades, a pesar de haberlas evaluado de forma diferente en cada país, osciló desde un 16,2% a un 41,5% entre los grupos estudiados. Los autores señalaron a RT1 como la causa potencial de los agravantes neurológicos de gravedad variada, pudiendo presentarse en forma de neuritis silenciosas. Utilizando los datos nacionales de Malawi, los autores estimaron en un 38% el riesgo de que se instalasen deficiencias en los pacientes con RT1, en el caso de que no sean tratados. Los autores consideran dos subtipos: la reacción de upgrading (fortalecimiento inmunológico) y de downgrading (debilitamiento), de acuerdo con los 80 | Hansenologia Internationalis criterios de Ridley y Jopling, para identificar las RT1 en los PB y MB, respectivamente. Y, propusieron estudios clínicos sobre el tratamiento de la RT1 en casos bien definidos con base en la extensión de la enfermedad, es decir, de acuerdo con la carga bacilar3. Van Brakel y Khawas, en un estudio de cohorte en 396 nuevos pacientes, identificaron una pérdida sensitiva y motora en el 36% de ellos. La terapia con esteroides fue necesaria para el 39% de los pacientes, y el 20% de ellos presentaron lesiones pronunciadas durante y después de la PQT. Los autores definieron a la pérdida neural como el deterioro, en más de dos puntos, según la puntuación del Examen de la Función Motora Voluntaria (TMV Test Motor Voluntário, en portugués) o en el sensitivo con los monofilamentos de Semmes-Weinstein (TST-SW). En cuanto a los factores de riesgo antes de comenzar el tratamiento, no hubo correlación con edad, sexo, anticuerpo anti‑PGL-1 o el índice bacteriológico. Sin embargo, sí hubo una correlación positiva con la extensión clínica de la enfermedad, expresada por el número de áreas del cuerpo comprometidas. Los pacientes con más de dos áreas comprometidas corrieron el riesgo de desarrollar deficiencias e incapacidades en una proporción cinco veces mayor que en los pacientes con una o dos áreas4. Selvaraj y colaboradores presentaron datos sobre 1.724 pacientes, de los cuales 1.262 fueron estudiados desde 1985 a 1992. El 24,3% de estos pacientes tenían incapacidades visibles al momento de registrarse para el tratamiento, en el rostro, manos y pies; 955 (75,7%) pacientes presentaron incapacidades de grado I, según los criterios de la OMS; 153 (12,12%) no tenían nervios engrosados al palparlos; 280 (29,7%) tenían entre uno y dos nervios engrosados; y 509 (54%) tenían tres o más nervios engrosados al momento de registrarse en el programa. La aparición de nuevas incapacidades fue mayor en pacientes con más de 45 años y con más de tres nervios engrosados y anestesias plantares; presentaban un riesgo 19,5 veces mayor que otra persona de 45 años sin nervios engrosados o con anestesias plantares. El estudio mostró una alta proporción de casos MB con deformidades a la hora de registrarse, que podrían haber respondido a un tratamiento adecuado con esteroides5. Carvalho y colaboradores realizaron un estudio longitudinal en 71 pacientes dimorfos tuberculoides, de la Facultad de Medicina de la UFMG, en el período entre 1989 y 1993. Los resultados mostraron que el 89,3% de los pacientes presentaron un episodio de RT1 hasta la sexta dosis de PQT, y el nervio más comprometido fue el cubital (37%)6. Nery y colaboradores realizaron un estudio de cohorte en 162 pacientes recién diagnosticados. Entre los pacientes MB sometidos a la PQT, 24 dosis, 46% sufrieron reacciones durante el tratamiento. Ninguna de las Hansen Int 2012; 37 (1): 79-87. variables como, por ejemplo, sexo, edad, forma clínica, tiempo de enfermedad y tiempo de lesiones dermatológicas, índice baciloscópico o el grado de deficiencias, se asoció a la aparición de reacciones. Las RT1 tuvieron una frecuencia de 45% y la reacción de eritema nudoso (RT2) de 55%. Entre los DD, 15 pacientes (93%) tuvieron RT1, y de entre los VV, 34 (91%) tuvieron RT2. La recurrencia entre los pacientes con RT2 fue significantemente superior que en los RT1. El grado de deficiencias y el índice baciloscópico (IB) no se asoció a la reacción, sin embargo, la proporción de RT1 fue mayor entre los pacientes con lesiones más localizadas, mostrando un índice baciloscópico menor que tres, mientras que RT2 predominó entre los que contaban con un índice baciloscópico mayor que tres y con lesiones más difusas7. Pimentel y colaboradores acompañaron 103 casos de hanseniasis MB durante 64,6 meses y observaron que existe una correlación estadística entre los nervios afectados y el grado de incapacidades en el momento del diagnóstico, y con la aparición de neuritis durante la PQT y en el seguimiento posterior. Los datos son compatibles con los hallazgos en la literatura universal y demuestran la relación entre la reacción del nervio y las incapacidades8. Saunderson, en el Workshop Mundial sobre el Estudio de la Hanseniasis en el Nuevo Milenio hizo alusión al Alert MDT Field Evaluation Study (AMFES), estudio de evaluación de campo, en Etiopía, de 1988 con 594 nuevos pacientes acompañados durante 10 años. Al principio, hubo altos índices de lesiones de nervio; el 51% de los pacientes eran MB. La función de los nervios se evaluó utilizando los exámenes estándar de la función motora (TMV) y sensitiva (TST-SW). Entre los 594 pacientes evaluados, 268 (45%) no presentaban síntomas de pérdida neural en el momento del diagnóstico y, entre ellos, 73 pacientes (12%) desarrollaron una posterior neuropatía. Entre estos 73 pacientes, 41 (56%) tuvieron un episodio aislado de neuropatía, con una duración de hasta seis meses y respondieron de forma favorable al tratamiento. Los otros 195 (33%) nunca llegaron a desarrollar una neuropatía. En este estudio se encontraron incapacidades de grado 1 y 2 combinados, de acuerdo con los criterios de la OMS, en 55% de los pacientes. La recuperación completa se produjo en el 88% de los casos – sin episodios anteriores – los cuales se consideraron neuropatías agudas. Fueron comunes los episodios repetidos de neuropatía, produciéndose en 32 pacientes (44%), en los que la neuropatía se desarrolló después del comienzo de la PQT. Los autores determinaron que se trataba de una “neuropatía crónica” cuando se produjo la reaparición de las señales y síntomas dentro de los tres meses después de la terapia con corticosteroides y, de una “neuropatía recurrente”, cuando estos reaparecieron en un período de tiempo mayor de tres meses. El pronóstico de la neuropatía recurrente fue peor, ya que Hansen Int 2012; 37 (1): 79-87. se recuperaron, apenas, el 51% de los nervios involucrados. Según estos autores, los pacientes con un pronóstico peor deben ser identificados y tratados adecuadamente, con los nuevos regímenes de esteroides o con nuevas drogas antiinflamatorias o inmunosupresoras2. Aunque después de pasados casi 10 años de la revisión de Rose y Waters, el énfasis aún se encuentra en la necesidad de probar nuevos regímenes de esteroides o, incluso, otras drogas en el tratamiento de las reacciones que involucran a los nervios. 3. EL TRATAMIENTO Los esteroides utilizados de rutina en el SUS son la prednisona o la prednisolona con la misma potencia, recomendados por el Ministerio de Salud en dosis de 1 a 2 mg/kg/día, en una toma diaria por la mañana, de acuerdo con la evaluación de los síntomas y la gravedad del cuadro9. Se recomienda mantener la dosis hasta que se produzca un retroceso en las señales y síntomas, y entonces se podrá disminuir 5 mg cada dos o tres semanas, hasta llegar a los 20 mg diarios. El Ministerio de Salud recomienda el mantenimiento de esta dosis durante algunos meses, con un periodo mayor en los MB, siendo éste de cinco a seis meses, y, alrededor de tres meses, en los PB. Tanto la Guía del MS como el Consenso del Proyecto Directrices de la Asociación Médica Brasileña y el Consejo Federal de Medicina, no diferencian el tiempo de tratamiento y las dosis en los regímenes de ataque, para ambas reacciones, así como los regímenes de reducción de las dosis9,10. Naafs y colaboradores acompañaron a 53 pacientes portadores de lesiones del nervio cubital y mediano con RT1, siendo 17 pacientes DT, 8 D y 28 DV. En este estudio se evaluó la velocidad de conducción motora del nervio cubital en los segmentos del puño, antebrazo y codo. El nervio mediano se evaluó en los segmentos del puño y el antebrazo. Se encontró una implicación difusa en los DD y DV, mientras que en las formas de mayor inmunidad celular (DT) fue focal. Estos pacientes estuvieron bajo tratamiento con prednisolona en dosis de 40-60 mg/día, y se redujo a 20 mg/día como dosis de mantenimiento, reduciendo, poco a poco, hasta llegar a la disminución total del tratamiento en 6 meses. La terapia con esteroides se mostró efectiva para los autores, y las respuestas al tratamiento se produjeron en dos etapas. Al principio, la respuesta se debió, posiblemente, a la resolución del edema y, posteriormente, por su remielinización tras algunos meses11. Naafs y colaboradores compararon tratamientos con esteroides de corta duración, tres meses, y, de larga duración, de cuatro a 18 meses, en el período entre 1974 y 1978, en 300 pacientes atendidos en el Hospital de Hanseniasis de Addis Ababa. Clínicamente, todos eran DT, DD y DL, y estudios histológicos realizados en la mayoría de ellos confirmaban tal diagnóstico. Los pacientes no Hansenologia Internationalis | 81 presentaban diferencias significativas entre la duración de la hanseniasis y la duración de la RT1. El tratamiento con esteroides se estableció en dosis iniciales de 30-40 mg durante dos semanas, disminuyendo lentamente entre 10 mg y 5 mg, hasta llegar a la disminución total de la droga. La función nerviosa se controló a través del TMV, en tres músculos por cada nervio cubital y mediano. Se probaron y sumaron los puntos de la puntuación alcanzada en cada músculo, obteniendo hasta un máximo de 15 puntos por cada nervio y un total de 60 puntos en los cuatro nervios. El régimen con corticosteroides, de mayor duración, resultó ser más eficiente, incluso pudiendo ser más corto en los pacientes DT y PB. Entre el 1% y el 2% de esos pacientes presentaron tuberculosis pulmonar, la cual era la incidencia local en Etiopía en los individuos no tratados con corticosteroides. A diferencia de lo que ocurre con los individuos portadores de RT2, los cuales utilizan estas drogas de manera crónica, en el mismo país, donde la frecuencia de tuberculosis fue de 10% a 20%12. Sirinivasan y colaboradores estudiaron a 25 pacientes, de sexo masculino, de forma clínica, bacteriológica y anatomopatológicamente. Diecinueve pacientes se sometieron a una biopsia de piel, y 10 a una biopsia del nervio radial cutáneo. La función neural se evaluó con el TMV; los nervios fueron afectados en la siguiente frecuencia: cubital (23), peroneo (16), mediano (11), facial (3), radial (2), tibial (2). Se produjo una parálisis cubital completa, 18/23 y, en los demás nervios 15/34. El tiempo de instalación de la parálisis varió entre 1 y más de 10 meses. La duración no pareció ser el factor decisivo en la extensión de la parálisis. El tratamiento con esteroides se estandarizó con prednisolona en las siguientes dosis: 60 mg/día durante dos semanas, 40 mg/día durante dos semanas, 30 mg/día durante 20 semanas o hasta que la parálisis motora tuviese una mejora significativa. El tratamiento tuvo una duración total de 10 meses, en la mayoría de los casos. Hubo una recuperación satisfactoria en el 82,5% de las neuropatías de corta duración y en el 53% de las neuropatías prolongadas. Hubo una recuperación en las parálisis completas en cerca del 60% de los nervios (19/33). El cubital fue el nervio dañado con más frecuencia y de forma más extensa, siendo también éste el caso con más lesiones irreversibles. La duración del tratamiento de seis meses se consideró adecuada y, por el contrario, tres meses fue poco tiempo e inadecuado en la mayoría de los casos, según también mostraron Naafs y colaboradores12, 13. Lockwood y colaboradores acompañaron a 44 pacientes seleccionados entre 810 nuevos casos del ambulatorio de hanseniasis de Hyderabad (India), que cumplían los criterios clínicos e histopatología característicos de RT1. Los nervios evaluados fueron el cubital, mediano, radial cutáneo, peroneo, tibial y sural. Diecinueve pacientes (43,2%) presentaron lesiones de piel, 82 | Hansenologia Internationalis 10 (22,7%) lesión de piel y neuritis, 14 (31,8%) neuritis, y uno (2,27%) con evidencias de reacción a la biopsia de piel. La neuritis del cubital fue la más frecuente en todos los parámetros utilizados para definirla. La prednisolona se utilizó para tratar al 63% de los pacientes, todos con neuritis, con dosis de entre 10 y 30 mg/día (una media de 15 mg/día, durante tres meses). La mejora se produjo en 8,5 meses de promedio; solo el 50% de los pacientes presentaron una mejora de la función después de los esteroides. Los autores consideraron que las dosis de esteroides menores y el tiempo de tratamiento más corto hayan podido llevar a resultados más bajos de lo esperado y a la ausencia de efectos secundarios14. Thacker y colaboradores evaluaron a 42 pacientes con reacción, sin tratamiento previo con esteroides: 30 con HD, 7 con HT (2 como tipo neurítico) y 5 virchowianos. En los pacientes adultos se utilizó la prednisolona en dosis de 60 mg/día, disminuyendo 10 mg por semana, en un período de seis semanas (un mes y medio). En los niños se utilizó 1 mg/kg/día de prednisolona al principio del tratamiento. Los pacientes se examinaron mediante el método neurofisiológico. Se realizó la conducción motora obteniendo las latencias distales (LD) y la velocidad (VCM) en el segmento del antebrazo (por debajo del codo) en los nervios cubital y mediano, y en el segmento de la perna en los nervios peroneo y tibial, antes y al final del tratamiento. Los autores encontraron alteraciones de conducción motora variando entre 9% peroneo, 18% mediano, 29% cubital y 67% tibial en los nervios considerados como no afectados clínicamente. Esto demostró una alta sensibilidad del examen comparado a los estudios clínicos de interés para el diagnóstico de las neuritis sin síntomas (neuritis silenciosas). Todos los nervios mostraron una mejora tras un mes y medio de tratamiento, con excepción de los abscesos de nervio. La mayoría de los nervios que empeoraron la VCM estaban entre los pacientes con RT2, donde la dificultad de evaluar la terapéutica se produjo por su corta duración y por su tendencia a las recaídas. Los autores consideraron que en la RT2 no se produciría una desmielinización de la intensidad observada en la RT1 y, por lo tanto, no mostraron cambios significativos en la VCM, sugiriendo una diferencia neuropatológica entre ambas reacciones15. En una revisión sobre el tratamiento de las reacciones en el nervio, Naafs mostró que la primera semana es el período en el cual se deben utilizar las dosis más elevadas de esteroides, alrededor de 40 mg, es decir, 0,5-0,6 mg/kg/día. Además, estableció los períodos de reducción y mantenimiento, llegando a dosis de alrededor de 20 mg (0,3 mg/kg/día). Según el autor, el período de mantenimiento depende de la forma clínica, es decir, para los TT, 3-6 meses; DT, 6-9 meses; y para los DV, 18-24 meses16. Roche y colaboradores, en un estudio retrospectivo con 297 pacientes DT, DD y DV y con RT1 sin trata- Hansen Int 2012; 37 (1): 79-87. miento previo, evaluaron los resultados de los pacientes tratados en un régimen de prednisona semiestandarizado, con una dosis inicial de 40 mg/día. Para la evaluación neurológica se utilizaron exámenes musculares y sensitivos. El examen muscular (TVM) de rutina en las manos, pies (dorsiflexión y eversión) y de oclusión ocular, se sumaron y se añadieron a una puntuación, de la misma forma de evaluación ya utilizada en trabajos anteriores12. En el tratamiento con prednisona se emplearon dos esquemas: a) Un grupo de pacientes recibió 40 mg/día, reduciendo 5 mg de la dosis por semana, durante un período de 8 semanas; b) En otro grupo, los pacientes recibieron las dosis siguientes: 40, 30, 25, 20, 10 y 5 mg/día, reduciéndolas a cada dos semanas, respectivamente, hasta completar un total de 12 semanas. No obstante, 10 pacientes de ese grupo recibieron dosis de entre 60-80 mg/día, y 12 pacientes entre 20-30 mg/ día durante 12 semanas. En los pacientes con lesión de piel el tratamiento fue más prolongado, durando cerca de 17,5 semanas, al ser más visibles. El promedio máximo de dosis (41,62 mg/día) en los pacientes sin lesiones de piel fue mayor que el de los pacientes con lesiones (40,15mg/día), y los períodos más cortos debido a que presentaban una mejoría clínica. El resultado general encontrado por los autores fue la mejora de 117 pacientes (39%) al TS o TVM, 51 (17%) en ambos, 15 (5%) TVM y, 51 (17%) TS. Hubo una mejora general en el 78% de los casos (234 pacientes), y un grado menor de recuperación de dos casos de entre siete de lesiones completas en manos y rostro. Los autores llegaron a la conclusión de que los pacientes con RT1 tratados en períodos más cortos, después de la retirada de la terapia, continúan empeorando subclínicamente, por lo tanto, sugieren tratamientos más prolongados. Aunque no se hizo referencia a los resultados de los pacientes tratados con dosis mayores (60-80 mg/día) de prednisona17. Sugumaran evaluó a 156 pacientes con parálisis en las manos y los pies, antes del tratamiento con esteroides y seguidos por el TMV y TST-SW. Estos pacientes se trataron con prednisolona: 60 mg/día a pacientes con un peso superior a 40 kg, y, 40 mg a pacientes con un peso inferior a 40 kg, durante 2 semanas, iniciando después la reducción en ambos regímenes. En este trabajo se relacionan, por primera vez, las dosis con el peso corporal, llegando a alrededor de 1 mg/kg/día al comienzo del tratamiento, según la tendencia de los años 9014. De 149 pacientes, 30 (20%) fueron acompañados durante seis meses y 119 (80%) se pudieron acompañar durante casi cinco años. La recuperación fue similar en las RT1 y RT2, sin embargo, la misma fue definitivamente mejor cuando la duración de la parálisis fue inferior a tres meses, similar a los hallazgos de varios autores13,16, marcador temporal que se reproduce en los ensayos más recientes34. La mejora se produjo de forma progresiva, alcanzando su nivel máximo al final del primer año, Hansen Int 2012; 37 (1): 79-87. en el 67% de los casos con mano en garra, el 86% de pulgar paralítico y el 78% de pies caídos. Doce nervios tuvieron una recurrencia de la parálisis después que los pacientes pararon la terapia con esteroides. La recuperación motora fue mejor en el grupo de 10-40 años que en el de más de 40 anos. El resultado favorable alienta esquemas de terapia con esteroides con duración y dosis lo suficientemente altas18. Wilder-Smith y colaboradores estudiaron la función vasomotora y la respuesta simpática cutánea en 18 pacientes con neuritis, con edades entre 13 y 55 años; 14 hombres y 4 mujeres después de excluir las comorbilidades. El tiempo de la enfermedad varió entre los casos nuevos sin tratamiento y los pacientes diagnosticados hacía 120 meses. El tratamiento se realizó con prednisolona, 40 mg/día, reduciendo 5 mg a cada dos semanas, sin llevar en consideración el peso del paciente. Se monitorearon el peso, la presión arterial y la glucemia. Las evaluaciones neurológicas comprendieron el reflejo vasomotor (RVM), con un monitor de láser Doppler de flujo temperatura, utilizado para medir el flujo sanguíneo de la punta del dedo, y la respuesta simpática cutánea (RSC) en las manos y los pies. También se evaluaron a los pacientes con los TST-SW y TMV. Después de repetir los exámenes, tras el tratamiento, se observó una mejora discreta, es decir, de un 1,3% en el TMV hasta un 21,2% en el TST-SW, y el examen de las respuestas del RVM y RSC entre un 14,8% y un 16,6%, respectivamente. No obstante, los autores sugieren que los esteroides pueden tener un efecto positivo sobre la función autonómica19. Saunderson y Haile-Mariam propusieron monitorear el uso de los esteroides en los Programas de Prevención de Incapacidades. Así que, utilizaron el Grado de Incapacidades (GI) observado en la fecha de registro de los pacientes para definirlos como buenos servicios (cuando solamente el 5% de los pacientes presentaron GI= 2) y servicios lentos para diagnosticar (cuando el 20% tenían GI= 2). En el estudio, se utilizaron datos de los archivos del programa ALERT (Etiopía), entre julio de 1994 y junio de 1995, seguidos con TMV y TST‑SW simplificados con n= 150 pacientes. Los autores evaluaron las tasas de comienzo con esteroides (SSR: steroid start rate) entre los pacientes en tratamiento, o sea, dividieron los casos en tratamiento con esteroides por el número de la población en riesgo; por ejemplo: 166/13.200.000 = 1,26 por 100.000. Si la SSR es o se vuelve muy baja, esto es debido a la falta de alerta para este aspecto en el programa de tratamiento, falta de manuales y protocolos. Para la implantación efectiva de un programa de tratamiento con esteroides, los autores proponen controlar su administración por la tasa de tratamientos completos (SCR: steroid completion rate), relatada trimestralmente, y realizar un análisis de cohorte de estos pacientes tratados con esteroides durante 6-9 meses20. Hansenologia Internationalis | 83 Little y colaboradores acompañaron a 15 pacientes DT y DV con RT1 confirmada de forma clínica y histológica, a través de biopsias de piel en los días cero, séptimo, 28º y 180º. Se emplearon 30 mg/día de prednisolona por vía oral, reduciéndose a lo largo de los 180 días. Se analizaron las proteínas IFN-g, IL-12 e iNOS (inducible nitric oxide synthase) y las células de la inflamación CD3, CD4 y CD8. En la biopsia del día cero, todos los casos con granuloma presentaban una coloración fuertemente positiva con respecto al IFN-gama, IL-12 e iNOS. En el séptimo día hubo un pequeño efecto en la celularidad, sin embargo, en el 28º día, se observaron disminuciones significativas de la celularidad de las lesiones y la producción de citocinas en la mayoría de los pacientes. En el 180o día, apenas cinco pacientes DV fueron biopsiados, y todos con aumento de los niveles de citocinas en comparación a los niveles de los pacientes en el 28º día. Esas observaciones presentan las siguientes implicaciones: a) el daño neural se podría reducir si se utilizasen drogas con un efecto más rápido en la celularidad, y si se tuviese en cuenta el perfil lesional de las citocinas; los autores recomendaron el uso de la metilprednisolona; b) los DV (MB) necesitarán más tiempo de inmunosupresión, como ya se constató en la literatura; c) los autores recomendaron la búsqueda de una terapia inmunosupresora ideal para las reacciones, es decir, la combinación de drogas de acción más rápida que la prednisolona y una de acción lenta para los pacientes con riesgo de inflamación crónica, los DV (MB)21. El tratamiento de los pacientes con lesiones de nervios durante las reacciones se consideró como prioridad urgente de estudios de la hanseniasis al principio de este siglo22,23. Se recomendaron algunos diseños: grupos con régimen de rutina de esteroides versus esteroides variables, es decir, altas dosis y períodos cortos; grupos con esteroides y cirugía; y, el tratamiento de los síntomas dolorosos con drogas específicas para el dolor neuropático22,23. Ebenezer y colaboradores compararon el tratamiento quirúrgico asociado a la corticoterapia y la corticoterapia aislada, en 39 pacientes, seleccionados aleatoriamente, en las mismas dosis. No hubo diferencias estadísticas para los dos tratamientos, utilizando los exámenes TST-SW y TMV en un período de dos años de seguimiento. Encontraron datos similares en relación al resultado en las neuropatías de mayor severidad y más tiempo de lesión; es decir, por encima de 12 semanas los resultados fueron peores, conforme muestra la literatura24. Manandhar y colaboradores estudiaron los niveles de antígenos inducidos de interferón gamma (IFN-g), el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a) y de la interleucina-10 (IL-10), en 192 pacientes, con RT1 de menos de tres meses, en tratamiento con 40 mg/día iniciales de prednisona y prednisolona. Noventa y seis pacientes con RT1 84 | Hansenologia Internationalis (51 DT y DD, 45 DL) y 96 sin reacciones, con edades que varían entre 8 y 80 años. Se recogieron cuatro muestras de sangre: antes del tratamiento; entre la segunda y la cuarta semana; entre la octava y la duodécima semana; y entre la segunda y cuarta semana después del fin del tratamiento. Los pacientes con hanseniasis con IB negativo mostraron un IFN-g y TNF-a considerablemente más altos que los pacientes con IB positivo. Los niveles de IFN-g y TNF-a cayeron intensamente en las dos primeras semanas, con 40 mg/día de prednisona. Cuando se redujo a 30 mg, el IFN-g se mantuvo bajo, aunque se observó un aumento en los niveles de TNF-a igual o mayor que antes del tratamiento. Los autores consideraron un efecto rebote de la respuesta a los esteroides, aspecto clínico del tratamiento frecuentemente observado al reducirse la dosis. Los autores observaron que altos niveles de TNF-a, después de 2-4 semanas de tratamiento de la misma forma que los altos valores de IL-10 antes y después del tratamiento, se asociaron con la no mejoría de la función neural. Los altos valores de IFN-g antes del tratamiento estaban relacionados con el incremento de la función motora. La recurrencia de los síntomas de RT1 observada en 16 pacientes después de la respuesta inicial con esteroides, la cual requirió que se aumentase la dosis del medicamento, estaba asociada a niveles de TNF-a e IL-10 aumentados antes y después del tratamiento. Otros dieciséis pacientes presentaron recurrencias de los síntomas después de dos meses de haber completado el tratamiento, habiendo una asociación con niveles altos de TNF-a después de 2-4 semanas, y de IFN-g e IL-10 después de ocho semanas después de haber finalizado el tratamiento. En conclusión, los autores sugirieron que este estudio podría proporcionar un nuevo método de monitorear el tratamiento de la neuropatía con esteroides. No obstante, no mencionan la posibilidad de las dosis de esteroides del tratamiento, al cual llaman “estándar” no ser tan apropiadas como se supone25. Van Brakel y colaboradores, en una parte del estudio multicéntrico realizado en Nepal y Bangladesh: “Trials on prevention of disabilities” (TRIPOD), realizaron un estudio aleatorio, doble ciego controlado con placebo, donde seleccionaron a 75 pacientes MB, de 15 a 50 años que contribuyeron con, apenas, un nervio cada uno, con pérdida sensitiva del cubital o tibial posterior de menos de seis meses. Se realizó un tratamiento inicial con 40 mg/día de prednisolona y, posteriormente se redujo hasta su retirada después de cuatro meses. El resultado se evaluó en el cuarto, sexto, noveno y duodécimo mes después del comienzo del tratamiento, a través del resultado del TST-SW. Los resultados en 12 meses fueron casi idénticos en los dos grupos, es decir, el grupo tratado y el grupo placebo. Sin embargo, la función sensitiva se recuperó más rápido en ese grupo y, la puntuación de los exámenes sensitivos no empeoró en ninguno Hansen Int 2012; 37 (1): 79-87. de los pacientes durante el tratamiento con esteroides, mientras que, entre los 34 pacientes del grupo placebo, hubo un empeoramiento de cuatro de ellos. Otra parte del mismo estudio TRIPOD, con características idénticas, donde de 92 pacientes MB, 40 tratados con prednisolona y 52 con placebo, no se demostraron mejoras de la función neural en 50% de los pacientes de ambos grupos27. No hubo evidencias de la prevención de casos con reacción en el grupo tratado con prednisolona. La conclusión indica que el tratamiento preventivo de lesión neural con esteroides aún es dudoso26. El Consenso Internacional sobre la Neuropatología de la Hanseniasis recomienda dosis iniciales de tratamiento de 30-60 mg/día, es decir, de 0,5 a 1 mg/kg/día reduciéndose lentamente, sin especificar cómo sería este “lentamente”, durante 20 semanas en las RT1. Y, en la reacción tipo 2 recomienda dosis iniciales más altas de 1 mg/kg/ día o 60mg con una reducción más rápida. Además de esa recomendación, sugiere más estudios clínicos sobre el tratamiento con esteroides e inmunosupresores28. Garbino y colaboradores29 seleccionaron a 21 pacientes (28 nervios) con neuropatía cubital activa, 12 (17 nervios) con RT1 y 9 (11 nervios) con RT2, los cuales de designaron aleatoriamente a los grupos, Experimental (GE) y Control (GC) quedando, de esta forma, distribuidos en cuatro grupos: GE y GC, para la reacción tipo 1; y, GE y GC, para la reacción tipo 2. Se compararon, a través de estudios neurofisiológicos y clínicos, las respuestas a las dosis de 1 y 2 mg/kg/día de prednisona al comienzo del tratamiento. Las respuestas fueron dosis dependientes en los acometidos por los dos tipos de reacción, aunque no hubo diferencias significativas entre las dosis de 1 y 2 mg/kg/día, cuando se introducen prematuramente, o sea, con una anterioridad de tres meses al comienzo de los síntomas. Por lo tanto, esto nos lleva a una dosis “ideal” para el comienzo del tratamiento. En la RT1 los hallazgos reforzaron la necesidad de una retirada más lenta y un tratamiento más prolongado indicado en la literatura11,12,13,14,16,17,18,25. También se demostró la efectividad de los períodos cortos en la RT2, con dosis elevadas durante una semana, alcanzando, durante la reducción rápida, 0,5 mg/kg/día al final del primer mes. En ese momento se utilizó la talidomida en 6/9 pacientes, en dosis de 200 a 300 mg/día, y en dosis de mantenimiento de 100 a 200 mg/día para recidivas, intentando con ello evitar nuevos aumentos de la dosis de esteroides. Con este nuevo régimen de tratamiento de RT2 no se observaron efectos adversos en los pacientes con RT2, incluso con una dosis inicial mayor (2mg/kg/día) encontradas en los pacientes con RT1 con la misma dosis29. Capadia y colaboradores estudiaron el efecto del tratamiento con esteroides en conjunto con PQT en 365 pacientes en un cohorte de 18 meses. Las dosis de esteroides fueron de 40 mg y presentaron resultados Hansen Int 2012; 37 (1): 79-87. no muy distintos a los descritos en la literatura con estas dosis. Se compararon los métodos clínicos con los neurofisiológicos donde se mostró la primacía de estos últimos sobre los clínicos. Los autores concluyeron que el tratamiento fue efectivo en el mantenimiento de la función motora, aunque no para mantener la sensitiva, tanto en los exámenes clínicos como en los neurofisiológicos. En ningún momento los autores sospecharon de una posible insuficiencia en las dosis del medicamento y tampoco debatieron acerca de esta hipótesis30. El Ministerio de Salud brasileño31, a partir del 2010, comenzó a recomendar la administración inicial de 1 a 1,5mg/kg/día en la RT1, e ir reduciéndola según la mejora clínica. Para la RT2 recomendó comenzar con las mismas dosis e ir reduciendo más rápidamente, es decir, 10mg a cada 15 días. No obstante, hace hincapié en que la dosis inicial de 1mg/kg/día produce los efectos deseados en la mayoría de los pacientes29,31. En pacientes con RT2 recidivantes que presentan contraindicaciones formales de esteroides, diabetes, infecciones crónicas, trastornos cardiovasculares graves, y en pacientes con RT2 que dependen de esteroides, las alternativas son menores. Nuevos regímenes de corticoterapia, más cortos y más monitoreados, como la pulsoterapia con esteroides o incluso con otras drogas inmunosupresoras para el control de las reacciones como, por ejemplo: azatioprina, ciclosporina y metotrexato, se están poniendo a prueba32,33,34,35. 4. EFECTOS ADVERSOS DE LA TERAPIA CON ESTEROIDES Theophilus consideró como el efecto más importante y común de la terapia con esteroides la dependencia a esta droga, principalmente entre los virchowianos con RT2. Apunta las siguientes consecuencias del uso inadecuado: la cara de luna, edema generalizado, retención de sodio, osteoporosis, aumento de la excreción de calcio y potasio, retraso en la cicatrización de los tejidos y propagación de focos infecciosos. También citó un caso de muerte por hipofunción de la suprarrenal en su grupo de pacientes36. Lombardi y colaboradores describieron el caso clínico de una paciente, de 36 años, virchowiana, con dosis diaria variada de prednisolona durante 10 años, que desarrolló una paraplejia aguda causada por colapso de T11, T12 y cifosis patológica37. Bernardin y Thomas observaron que, de 64 pacientes, 15 presentaron complicaciones en el tratamiento con corticoides, tales como: gastritis, ulcera duodenal, hipertensión, trastornos psicóticos y toxicidades en general, sin especificar tales toxicidades38. Sugumaran se refirió a 830 pacientes: 581 con RT1 y 249 RT2, que usaron dosis iniciales de 40-60 mg/día y, ocasionalmente, 120 mg/día durante 2-3 días. El conjunto de efectos adversos fue consecuentemente mayor: Hansenologia Internationalis | 85 cara de luna en el 100% de los casos, en los dos tipos de reacción; acné por esteroides en la RT1 (13%) y en la RT2 (34%), es decir, más del doble en el segundo caso. Se produjeron gastritis en el 7,9% de los pacientes, úlcera péptica en el 0,24%, micosis en la piel en la RT1 (19,6%) y en la RT2 (30,5%), nuevamente, casi el doble que estos últimos pacientes. Se dieron casos de cataratas en el 9,7% del total de pacientes, y diabetes en el 3,6%. La diabetes se produjo dentro de los primeros tres meses de tratamiento, se controló con hipoglucemiantes vía oral y su duración fue siempre temporal. Se detectaron casos de tuberculosis pulmonar en el 1,2% de los pacientes (0,5% con RT1 y 2,8% RT2) y tres de estos pacientes murieron. Se produjeron casos de osteoporosis en el 0,34% de los pacientes con RT1 y en el 4,4% de los casos de RT2. Los autores concluyeron que predominaron los efectos adversos en los pacientes con RT2 a través de un tratamiento más prolongado que en las RT1, es decir, el 92% necesitó esteroides durante seis meses o más, mientras que entre los pacientes con RT1, apenas un 45%. En el estudio TRIPOD, los autores hicieron dos clasificaciones: efectos menores y efectos mayores33. Se consideraron menores: las caras de luna, infecciones virales, el acné y la epigastralgia. Y, efectos mayores: psicosis, úlcera péptica, glaucoma, cataratas, diabetes e hipertensión. Se observaron efectos menores en 130/815 pacientes (16%), donde 51/414 (12%) eran del grupo placebo y 79/401 (20%) en el grupo con prednisolona, donde el riesgo relativo fue significante estadísticamente (p=0,004). Entre los efectos mayores se encontraron, apenas, la úlcera péptica, diabetes, infecciones y la úlcera infectada, en 15/815 pacientes (2%), 7/414 (2%) del grupo placebo y en 8/401 (2%) en el grupo con prednisolona, por lo tanto, sin significancia estadística. Ninguno de los 300 pacientes acompañados hasta un periodo de 24 meses presentó tuberculosis33. Cuando se emplearon dosis más altas y un uso durante un tiempo más prolongado12,29,36,37,39 se produjeron efectos adversos de mayor gravedad y en mayor frecuencia que los trabajos con dosis menores1,19,23,26,27,29,40. AGRADECIMIENTOS Al Dr. Marco Antonio Minchola Robles, alumno del Programa de Enseñanza en Neurofisiología Clínica del Instituto Lauro de Souza Lima, por su amable colaboración en la traducción de este trabajo. REFERENCIAS 1 2 3 4 5 6 7 8 86 Rose P, Waters MFR. Reversal reaction in leprosy and their management. Lepr Rev 1991; 62:113-1. Saunderson P. The epidemiology of reactions and nerve damage. 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