Información sobre La síntesis total de la Estricnina

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''La síntesis total de la Estricnina"
POR
DR. A.
Catedrático
EL
SOLER
de la Facultad
de
Ciencias
En el XIV Congreso internacional de Química pura y aplicada celebrado en Zurich en julio de 1955, el profesor R. B. Woodward de la
Universidad americana de Harvard expuso una interesante conferencia
sobre los trabajos dirigidos por él a lo largo de varios años que han culminado con la síntesis del alcaloide estricnina, el cual presenta en su molécula una de las estructuras más complejas de las que hasta hoy se han
encontrado como consecuencia de la actividad sintetizadorá de los organismos, tanto vegetales, como animales.
La extraordinaria labor realizada por la escuela de Química Orgánica de la citada Universidad y el hecho de que la literatura química en
español nó haya recogido todavía en forma sistemática sus resultados en
relación con la mencionada síntesis, nos ha animado a redactar una breve nota que comprenda el resumen de los diversos aspectos químicos
que se relacionan con el alcaloide de la Strichnos nux vómica.
En dicho resumen trataremos los siguientes aspectos:
d) Aislamiento.
h) Hechos químicos que han llevado al establecimiento de su estructura.
c) Hechos químicos e hipótesis relacionados con el problema de su
síntesis por el vegetal (biosíntesis).
d) Síntesis en el laboratorio.
C-308
a)
Antonio Soler Martínez
Aislamiento
Siguiendo el camino iniciado por Sertuner, farmacéutico de Harneln,
y Seguin, en el período comprendido entre 1804 y 1819 con el morfium,
después morfina, Pelletier y Caveton aislaron entre 1818 y 1819 de las
semillas de la Strichnos nux vómica dos bases orgánicas o alcaloides: estricnina y brucina. Posteriormente se han aislado de la misma semilla
otros alcaloides que acompañan en menores proporciones a aquellos, y
que están en sus estructuras íntimamente relacionados con ellos, las columbruninas y la vomicina.
b)
Estructura
A pesar de que la estricnina quedase perfectamente definida como
especie química al ser analizada correctamente por Regnault en 1838,
llegándose a la fórmula molecular C22H22O2N2, y de sus aplicaciones
como fármaco y tóxico, la complejidad de su estructura ha determinado
que el establecimiento de su fórmula desarrollada haya constituido una
de las labores de mayor dificultad entre las que han enfrentado los químicos orgánicos.
Realmente esta sustancia puede considerarse entre las de tamaño molecular no excesivamente elevado como la de estructura ya conocida más
compleja. Pero aun respecto de otras especies de peso molecular muy
elevado, constituye un caso muy típico, por las especiales características
de algunos puntos de su estructura.
Los hechos más importantes que han contribuido al establecimiento
de la estructura de la molécula de la estricnina han sido:
1.° Sus átomos de nitrógeno y uno de los oxígenos
Uno de ellos le da a la sustancia el carácter de base terciaria; solamente fija una molécula de ioduro de metilo para formar una sal cuaternaria de metil-estricninio.
El segundo nitrógeno está contenido en un grupo > N —C = 0 (amida) que se abre por hidrólisis básica dando la sal de un ácido (ácido estrícnico); que posee los grupos carboxilo y amina secundaria resultantes en
la misma molécula; es decir, dicho grupo amida forma parte de un anillo o estructura cíclica. Efectivamente, dicha estructura cíclica es formada de nuevo por la acción de un ácido mineral sobre la sal de aquel ácido.
La síntesis total de la Estricnina
C-30S
2." El segundo átomo de oxigeno
El otro átomo de oxígeno que nos dá el análisis elemental no posee
los caracteres correspondientes a un oxhidrilo alcohólico, fenólico o carboxílico, ni a un grupo carbonílico aldehídico o cetónico. Por ello se le ha
atribuido el papel de un heteroátomo, que cierra un ciclo con estructura
epóxido.
Sin embargo el ciclo que cierra debe tener una estructura no bencenoídica, ya que se abre con gran facilidad: oxidación al aire en presencia de un catalizador cupro-amónico (Leuchs y Schulte) (1) o hidrólisis
por calentamiento con reactivos ácidos o básicos (V. Prelog y col.) (2),
con formación de un isómero del alcaloide, la isoestricnina, apareciendo
entonces un oxhidrilo alcohólico de carácter primario y un enlace etilénico. El calentamiento de la isoestrictina con solución alcohólica de
KOH regenera la estricnina.
Estos hechos indican el proceso reversible:
\_H
I
. \
I
I I CH, : ^ II
CH,
"
HO
3.° Cadenas laterales
El resultado negativo de la oxidación Kuhn-Roth, elimina la posibilidad de que la molécula contenga grupo C-metil, es decir, cadenas laterales sobre las posibles estructuras cíclicas.
4.° Grado de insaturación
El alcaloide adiciona por hidrogenación catalizada dos átomos de hidrógeno, formándose la dihidroestricnina. Al no aparecer tampoco en el
alcaloide hidrogenado grupos CH3, se elimina la posibilidad de cadenas
laterales =CH— y se asegura la existencia de un enlace etilénico en el
interior de un ciclo.
El calentamiento del alcaloide con níquel de Raney en xileno a ebullición produce un nuevo isómero, la neoestricnina, cuya hidrogenación
origina la misma dihidroestricnina que la hidrogenación directa. Por ello
se deduce que la neoestricnina es un simple isómero de posición respecto del enlace doble.
(1)
(2)
H. LEUCHS y H. S C H U L T E . — B c r i c í i í e . - 73 - . ( 1 9 4 0 ) - 7 3 1 .
V. PRELOG, J . BATTEGAY y W . I. TAYLOR.—Heíu. Chim.
Acia.
- 31
- (1948)
- 2.244.
C-310
5°
Antonio Soler Martínez
Estructuras cíclicas
La descomposición drástica de la estricnina (pirólisis, destilación sobre cal sodada, destilación sobre polvo de zinc, calentamiento con lejías
concentradas...) produce mezclas complejas, de las que se han aislado
índoles, quinoleínas, carbazol, triptamina, etc.
La oxidación con ácido nítrica produce, entre otras especies, ácidos
pícrico, 3-5-dinitrobenzoico, y un ácido dinitro-estricol-carboxílico.
C,H3N(N0j),(C00H).
Este último pierde fácilmente una molécula de CO2 dando el ácido
5"7-dinitro-indil-2-carboxíIico, lo que indica se trata de un derivado del
iiidol.
Ahora bien, el estudio espectrográfico de la estricnina, si. bien confirma la presencia del núcleo indólico, no lo hace respecto del enlace etilénico ¡3- de la porción pirrólica; es decir, que la porción indol es realmente dihidro-a-^-indólica.
El nitrógeno del grupo amida está unido directamente a un núcleo
aromático, ya que la reducción del grupo — CO— determina una débil
basicidad en la estricnidina C22H24ON2 resultante. Además, ella presenta
las reacciones características de una dialquilaniliná con posición para libre; así se copula con la sal de diazonio derivada del ácido sulfanílico, y
el cloruro férrico la oxida a una sal de difenilquinimonio rojo-azulada.
6.°
Cadena entre N y N
El grupo >• N —OC— está unido por el carbonilo a un metileno,
>N-OC-CH,-
ya que existiendo • en la molécula de la estricnina un solo carbonilo, se
condensa con el benzaldehido a un derivado bencilidénico.
. Existe una estructura
,C
-CH=C-CH,-N''
La síntesis total de la Estricnina
C-3Í1
comprobada por Leuchs (3) en la oxidación con permanganato en cloroformo-acetona, en la cual se adicionan cuatro átomos de oxígeno y se eliminan dos de hidrógeno, resultando un ácido cetónico monocarboxílico
que posee dos grupos amida, al que se le llamó ácido estricnónico. La
interpretación dada por Leuchs fué mantenida hasta que Robinson la
corrigió en 1931 en el sentido de que el ácido indicado contiene los grupos — COOH, — CO — y >>N — CO —, formados por oxidación con
ruptura por el enlace etilénico de aquella estructura:
C
/
CH=C-CH,-N
_> —COOH -f- OC-CO-N'^
1
\
1
^n
c
/
c
c
c
c
La oxidación posterior con agua oxigenada en presencia de hidróxido de bario dá CO2 y un aminoácido; reacción característica de un ácido
(o su amida)-a-cetónico.
/°
OC-CO—N
C
C
/<=
->
HOOC+CO,-fHN
o
C
Simultáneamente al ácido estricnónico, resulta en la reacción de
Leuchs, y como principal producto secundario, el ácido dihidroestricnónico, que posee los grupos:
C
-COOH, HOHC-CO—N
y que por suave calentamiento con solución diluida de NaOH se desdobla en una sustancia neutra, la estricninolona, y una molécula de ácido
glicólico. Estos hechos llevan a la estructura y reacción:
-C-O-CH,—COOH
-C(
->
II
-f HOCH.-COOH
—CH
-CI
El nuevo doble enlace en la estricninolona se comprueba en su saturación por hidrogenación catalítica.
El fácil desdoblamiento de un éter óxido no es posible sin la presen(3)
H. LBUCHS.—Berichíe. - il
- (1909) - 1.711.
C-312
Antonio Soler Martínez
cia de un grupo activante en la proximidad del enlace — O — ; ello está
de acuerdo con la localización de la estructura >-N — CO —, que al no
poder estar en a al oxígeno (metileno en dicha posición) debe encontrarse en y8:
N-OC-CH,-C—0-CH,-COOH
\
También el alcaloide hidrogenado se transforma en un isómero «isodihidroestricnina», que a su vez contiene un enlace etilénico (adiciona
dos hidrógenos) y una función O H ; si bien las condiciones precisas para
la isomerización son más enérgicas que las que exige la estricnina (calentamiento con solución alcohólica de etóxido de sodio); lo que nos demuestra que en el alcaloide se encuentra la estructura:
I
I
>N-OC-CH,-C-0-CH,—CH=C-CH,-N<
I
El carbono en -^ al nitrógeno amídido es terciario, como se comprueba en la degradación del compuesto de condensación del alcaloide con
nitrito de etilo (oxima), separándose COo y HCN, y pasando dicho carbono en f a función aldehido:
C
\ /
NH
c
\
N1
OC
/
X
C
C
1
CH
X
\
^
CH,
O
C
1
CHO
•
0,C
/
HOCH,
CH
11
NOH
Del conjunto de hechos indicados hasta aquí llegó Robinson (4) a la
estructura incompleta:
Oos
<
N
I
OC
\
/
CH,
-NI
CH,
CH
I
CH
C
II
CH
\
/
0-CH,
(4) R. ROBINSON.—en Progress in Organic Chemislry
Scienlific Pub. - Londres, 1952.
(Cook), I - pág. 12, ed. BiiUerworls
La síntesis total de la Estricnina
C-313
7.° Anillo piridínico
En la estructura incompleta anterior se esquematiza un anillo tipo
piridínico. Esta posibilidad perfeccionada en que realmente es una a-piperidona se comprueba en el derivado bencilidénico de la dihidro-isoestricnina que presenta un espectro en el ultra violeta análogo al de las
N-fenil-piridonas y produce, como éstas, por oxidación (Stephens) ácidos
benzoico y fenil-acético:
\
C<
N
\
C
„ I
II
OC
CH
C<
N
isomerización
C
I
V
I
OC
CH
C
II
CH
I
Oxid.
V
C
I
CH,
I
V
COOH
I
CH,
I
C,H|,
C,H,
COOH
I
C,H,
CjH,
En la posición a del núcleo dihidroindólico y 6 del piperidónico, existe un grupo > CH —, ya que a partir de la estricninolona obtuvieron Prelog y colaboradores (5), y a través de bromación y separación de BrH,
un compuesto de espectro de absorción en el ultravioleta similar al del
derivado bencilidénico isomerizado.
El hecho de que ningún derivado del alcaloide pueda ser deshidrogenado a un derivado indólico aromático indica que la posición ¿S al N
no lleva H (está disustituído).
C
-¿/
I
I
N
8.° Fórmula propuesta por Robinson
Robinson en 1932 (6) propuso para la estricnina la fórmula siguiente:
(5)
(6)
V. PHELOG, M . COCOH y W. I. TATLOR—ffeii). Chim. Acta. - 32 - (1949) - 1.052.
K. N. MENON y R. ROBINSON.—J. Chem. Soc. - (1932) - 780.
Antonio
C-314'
CH,
Soler
Martínez
CH,
1 CH/N
' /
\
/
\
iC
CH CH,
IV I VI I
CH
CH
C
N
CH
\
I m i
OC
vn
CH
CH
/
\ / \
/
CH,
o
CH,
Para ello se fundó en la presencia entre los productos de su degradación por tratamiento básico drástico de 'carbazol y triptamina
/
CH,
NH,
\
/
CH,
IV
VI
NH
NH
y en la gran probabilidad de que un alcaloide del grupo indol estuviese
estrechamente relacionado con el aminoácido natural, el triptófano
CH,
NH,
\
/
CH
IV I VI
H COOH
/
|C
NH
9.° Estructura hexagonal del anillo VI
La fórmula de Robinson constituyó solamente una base de trabajo,
ya que carecía de suficiente apoyo experimental. Así, en 1945 demostraron Prelog y Szpilfogel (7), por una parte, y en 1946 el mismo Robinson,
por otra (8), que el anillo VI no es pentagonal, sino hexagonal.
Los hechos en que se fundaron son:
La extensión de la degradación de Leuchs produce un compuesto con
funciones aldehido y amina secundaria [ > N H OHC —] que fácilmente origina un semi-amino-acetal
V
N
I
-CH-0-C»H,
(7)
(8)
V. PRELOG y S. SZPILFOGEL.—ífeiu. Chim.
Acta. - 28 - (1945) - 1.669.
H. L. HoLMEs, H. T . OPENSHAW y R. R O B I N S O N . — J . Chem.
Soc. - (1946).
La síntesis total de la Estricnina
C-315-
que en aquella fórmula sería
CH,
I
V N
CH \
IV I VI-\
CH
CH-OC.Hj
\ /
CH
in
I
VII
CH
COOH
/ \
/
.
0-CH,
. . .
es decir, tendría u n a estructura con anillo de cuatro eslabones, VI', m u y
inestable.
Por el contrario, resultaría estable el semi-amino-acetal cíclico de cinco eslabones, VI, derivado de un anillo hexagonal.
Facilita análoga demostración la formación de lactama a partir del
ácido-amina
V ,1
NH
CH
\
CH, VI
IV 1
CH-COOH
1
N
CH
\vr\
-^
•
>-
CH
III 1
VII
CH
COOH
mejor que a partir del
C1 H., \ \
'
CH - C O
CH
1
CH
•
0-CH,
\
/
\
COOH
•
/
0-CH,
C-316
Antonio Soler Martínez
NH
\y
CH VI
IV 1
CH-COOH
\ /
CH
III 1
VII
CH
COOH
/ \
/
0-CH,
.
NH,
\ /
\
CH
\
1 VI' \
CH - CO
CH
1
CH
COOH
/ \
/-'
0-CH,
También la estructura hexagonal de VI nos explica la formación de
la jS-colidina en la degradación básica del alcaloide.
/
H,C
10.° Fórmula
\
CH,
I
CH,
definitiva
Finalmente, Robinson llegó a la fórmula definitiva (4).
Fórmulas propuestas para los alcaloides que la acompañan
Strichnos:
en el
La brucina, C23H2f,04N2 presenta la misma estructura carbonada que
la estricnina. Esta coincidencia fué supuesta ya en 1887 por Hanssen al
encontrar que ambos alcaloides son oxidados por el ácido crómico a una
misma sustancia, un ácido CicHooCNo y por la observación de que los
L a síntesis
total de la
Estricnina
C-317
productos de la reducción electrolítica de ellos, estricnidina, C21H24ON2
y brucinidina, CoaHsíOaNa, dan la misma sustancia, la octohidroestricnidina, C21H32O N2, por hidrogenación catalítica al máximo. De este
hecho se deduce la eliminación de dos grupos — OCH3 y su sustitución
por dos átomos de hidrógeno mediante un proceso de hidrogenólisis, simultáneo a la saturación de un sistema béncénico y de un enlace etilénico.
También la obtención del ácido
H,C-0-j<^ > -COOH
H r _ 0 _ U ^ ji-NH-OC-COOH
demuestra no sólo la existencia de dos grupos metoxilos, en la brucina,
sino también su localización en el núcleo de la estricnina; llegándose así
a la fórmula
Las columbrinas a- y /S- son simples monometoxibrucinas derivadas
de la eliminación de uno u otro de los dos grupos existentes en la brucina.
La vomicina, C22H24O4N2, presenta la fórmula
CH,
demostrada y propuesta por Robinson en 1948 en una lectura en la Universidad de Oxford.
C-318
Antonio Soler Martínez
Otras estructuras relacionadas son las correspondiente a dos derivados
originados en procesos sencillos a partir de la estricnina. Son. la seudoestricnina y la neoestricnina.
La primera resulta en la oxidación del alcaloide, sea con aire en presencia de catalizador cupriamónico o con una solución diluida de cromato potásico. ÍEs una carbinol-amina gemela, siendo la función alcohol de
orden terciario.
La neoestricnina se obtiene en el simple calentamiento del alcaloide
disuelto en xileno con níquel de Raney. Su estructura ha sido aclarada
por Chakravarti y Robinson en 1947 (9). En ella se observa un simple
desplazamiento del enlace etilénico del núcleo VII a la posición contigua del VI. Una isomerización muy frecuente en otros campos, como el
de los esteróles.
Seudoestricnina
c)
Neoestricnina
Biosíntesis
Entre los hechos que, relacionados con su probable biosíntesis, han
tenido mayor importancia en ayuda de la síntesis total de la estricnina,
destacaremos los siguientes:
Robinson inició la solución del problema teórico suponiendo que en
la biosíntesis de la estricnina interviene la condensación de la triptamina, aporregna del aminoácido triptófano, en su forma tautómera con
>-C<;|.^en la posición ¡3 del núcleo pirrólico con una sustancia de cadena abierta y ramificada con varios grupos oxigenados; el producto de
esta reacción de condensación produciría en una nueva etapa la estricnina:
(9)
R.
N. CHAKKAVARTI y R.
ROBINSON.—A'aíure
- 160
- (1947) -
18.
Ó-319
La síntesis total de la Estricnina
CHi
CHO
\
IIOCH,
CH,
I
I
I
CH - C
/
CH,
CH
I
HOCO CO
CH,
\
/
X
CH,
HO
(11)
->• Estricnina
-H.O
-O
Pero quedó sin solución durante varios años el problema del origen
de la estructura (II), hasta que Woodward sugirió en 1948 (10) la bioformación del alcaloide a través de un camino algo distinto, en el que si
bien interviene la citada estructura carbonada, no lo hace íntegramente
y directamente sobre la triptamina, sino que dicha cadena llega a form.arse ya unido previamente un trozo de ella a la amina. Según dicha sugerencia, primeramente se condensaría la cadena lateral oxidada (proceso
de desaminación oxidante) del aminoácido dioxifenilalanina (DOPA) con
el carbono en ^8 del triptófano:
(10)
R. WooBWARD.—JVqfure - 262 - (1948) - 155.
Ánto7iió Soler Martínez
C-320
CH,
CH-COOH
C
NH,
COOH
I
CH-NH,
NH
4t
,CH,~CH-C00I1
(^
71
|CH
NH,
N
HCIÍ']SCH
CH,-
-CH-COOH
)
COOH
I
C—C
NH
HO-cl^CH
HO-clxjJcH
I
OH
C-321
La síntesis total de la Estricnina
En una segunda etapa se introduciría un carbono-puente proporcionado por una molécula de metanal:
H.C
CH
CH,
+ CH,0
En la tercera, se abre el anillo bencénico procedente de la DOPA mediante un proceso hidrogenolítico que rompe un enlace doble, adicionándose, simultáneamente, una molécula de hidrógeno en otro de sus enlaces etilénicos:
HX
-l-H,
lio
0=CH
/
CU
I
La nueva etapa consistiría en la formación del aldehido WielandGumlich mediante una condensación, que continúa produciéndose un
C-322
Antonio
Soler
Martínez
semiacetal cíclico del tipo de los que presentan los monosacáridos con
anillo de siete eslabones:
HO
La condensación de una molécula de ácido acético sobre dos puntos
de la molécula anterior produciría la estricnina (11):
,N
y
K
CO
2H,0
HOCO
\
HC'-
+
CH,
d)
+
I
110
Síntesis
1.—Etapa inicial
Apoyándose en su sugerencia sobre el mecanismo de la biosíntesis,
Woodward pensó partir de la triptamina, como primera materia de estructura relativamente compleja, pero fácilmente obtenible por síntesis
completa, para llegar a través de un largo proceso hasta la estricnina.
Pero sus primeros intentos, por los que buscaba formar el anillo V,
unido espiránicamente al II (pirrólico del indol), uniendo el nitrógeno
amínico y el carbono en /3 de la triptamina por medio .del fuertemente
activo carbono carbonílico de un aldehido o cetona, no le proporcionaron
el resultado previsto; en su lugar, la condensación a través del carbono
carbonílico se produjo entre nitrógeno y carbono en a del núcleo pirrólico, dando un sistema tricíclico lineal tipo norharmano:
(11) R. RoBiNSox.—The Strucliiral fíelations
tlie Cliiredon Press - Londres - (1955).
of Natural Products. - pág.
111,
Oxford
al
La síntesis total de la Estricnina
CIT,
C-323
+ 0=C< ->
NH,
NH
K\ H
NII
tetrahidro-Py-norharmano
Ello le llevó a la conclusión de que es preciso bloquear la posición a
del núcleo indólico como etapa previa a la citada condensación. Para
proceder a dicho bloqueo empleó el radical 4-veratrilo, pensando, así, utilizar posteriormente algunos de sus átomos de carbono en la formación
de nuevos anillos.
La a-(4-veratril)-triptamina fué obtenida a lo largo de cuatro etapas:
1." Condensación de la anilina con la ü)-bromo-4-acetoveratrona:
o por condensación de la acetoveratrona con fenilhidrazina en presencia
de ácido fosfórico.
2.* La fijación sobre el carbono-^ del anillo pirrólico de la cadena
2-etil-amina se consiguió, pasando por la veratril-gramina (*) utilizando
una reacción empleada por vez primera por K u h n y Stein (12) para obtener precisamente la gramina. Woodward condensó el a-(4-veratril)indol con metanal y dimetilamina
NlCH,),
-f- CH.O + HN(CH,),
OCH,
OCH,
(*) La g r a m i n a es una base aislada por H. v. Eiiier y coialjuratlores do
diferentes variedades de cebadas. E s l r u c t u r a l m e n l e es la d¡melil-¡S,iS-lri|)l: m i n a .
(12) K. KUHN y O. STEIN.—Bcric/iíe. - 10 • (1937) - 567.
las
hojas
de
C-324
Antonio
Soler
Martínez
transformando posteriormente la función amina terciaria en methioioduro
N(CH.),
[(-)
methioioduro
3." La sal de amonio cuaternario por la reacción de Geismann: calentamiento con cianuro sódico en dimetilformamida (como disolvente)
Y en corriente de nitrógeno (para arrastrar la trimetilamina puesta en libertad) (13), se transformó en el nitrilo:
CN
+ N(CH,), + INa
methioioduro -|- N a C N ^
que, finalmente, por reducción originó la buscada veratril-triptamina:
NH
(13)
T. GEISMANN y A. ARMEN.—J.
Amer.
11
Chem.
Soc. - 74 - (1Ü52) - 3.916.
ha síntesis total de la Estricnina
C-325
Para esta última reacción se utilizó uno de los reactivos, que a pesar
de su juventud (14) ha alcanzado bien pronto una gran irnportancia y,
utilidad, el hidruro de aluminio y litio (AlLiHj). Este reactivo ha hecho
posible alterar el orden clásico de facilidad de reducción de los grupos
funcionales; así, lo hace más fácilmente sobre los derivados del carboxilo, que sobre los grupos nitro y los enlaces etilénicos. Frente a éstos
resulta inerte, a no ser que se encuentren sometidos a una fuerte activación por otros grupos coincidentes con ellos en la molécula; pero, aun
entonces, pueden respetarse tales enlaces, reduciéndose otros grupos reductores de la molécula, por medio de una adecuada regulación del factor temperatura. Así, mientras que el aldehido cinámico se reduce al alcohol saturado a la temperatura ordinaria, cuando ella se mantiene
a — 10°C se obtiene el alcohol cinámico.
La hidrogenación de los nitrilos a las correspondientes aminas primarias se consigue satisfactoriamente, incluso en el caso de encontrarse
protegido el grupo — CN por otros vecinos, aun voluminosos (15). Un
caso de hidrogenación en condiciones análogas a las de nitrilo de Woodward fué conseguido por Jones en 1949 (16), la del pirazil-acetonitrilo:
CH,-CH,-NH,
•CH,-CN
N
AlLiH.
+
[H]
>•
NH
NH
2.- -Anillo V
La
mente
diante
En
introducción de un carbono carbonílico para formar definitivael anillo pirrolidínico V se intentó sobre la veratriltriptamiiia meel glioxalato de etilo.
una primera etapa se obtuvo la esperada base de Schiff:
CH.,
CH,
\ NH,
1-1
0=C-C00CjH5
(14)
(15)
(16)
N'vsrnOM y W. G. BPOIVN.—J. Ame.r. Cham Sor. - 67 - (1947)
Suhíilanci:s natureUcs de synlhisc.—Vol. VIH - pág. 92.
Q. G. Jo.NES.^/. Amer. Chem. Soc.—71 - (1949) - 3.994.
CU-COOC.H,
1.197.
C-326
Antonio Soler Martínez
pero cuando se quiso continuar el proceso provocando la unión del car.bono carbonílico con el j8 del sistema indólico, todos los catalizadores
empleados, tanto los básicos, como los ácidos, se mostraron ineficaces.
La solución fué conseguida mediante la colaboración del cloruro de
p-toluenosul£onilo y la piridina. De ellas, la segunda separa un protón
del grupo N H indólico
desplazándose la pareja de electrones que así queda sobre el átomo de
nitrógeno, a lo largo de la resonancia:
C—
c—
<—>
mientras que el cloruro de ácido aprovecha, los electrones x del enlace
doble imino a través de: •
^*\
HC=N
+,C1
-> SO,
->-
HC-N-SO, + Cl
I - ,
C,H,
I
C,H,
Y, finalmente, se unen ambos carbonos ( + ) y ( —).
En resumen:
La síntesis
total de la
C-327
Estricnina
COOC.H,
OCH,
NH C l ^
+ ^
OCH,
3.—Anillo VI
Como fase previa a la formación del anillo a-pirona hidrogenado condensado con el indol en posición fenol o angulada, se puso el nitrógeno
indol en condiciones de fijación de una cadena carbonada. Para ello, se
aumentó su carácter básico por desaparición del enlace doble a-jS quedando así, el anillo pirrólico en pirrolínico. La hidrogenación de dicho
enlace doble se hizo posible gracias al descubrimiento en 1949 por la escuela de Brown de un nuevo hidruro mixto, el de boro y sodio (17). Este
hidruro completa la especificidad del de aluminio y litio; así no actúa
prácticamente sobre la función carbonílica, pero sí sobre funciones que
resisten al AILÍH4, como los enlaces etilénicos (más bien, seudoetilénicos)
que forman parte de un sistema bencenoídico; por ejemplo, Panouse hidrogenó con el BNaHí al ioduro del éster metílico del ácido N-metilpiridinio-3-carboxílico, con sustitución del sistema bencenoídico por un
solo enlace etilénico (18):
O-
COOCH,
COOCH,
BNaH^
I
CH,
I
CH3
(17)
W
(18)
J. J. PANOUSE.—C. Jí. - 233 - (1951) - 1.200.
G.
BROWN y S. W .
CHAIKIN
J.
Amcr.
Cliem.
Soc.
- 71 - (1949) - 122.
C-328
Antonio
Soler
Martínez
La aplicación de dicho reactivo hidrogenante a la sustancia hasta entonces obtenida produjo:
COOC.H,.
OCH3
OCH,
que tratada inmediatamente con el cloruro de acetilo se transformó en :
OCH.
Para disponer de cuatro carbonos que con los suministrados por el
anillo pirrolínico (N —C) habrían de constituir III, Woodward utilizó el
anillo bencénico procedente del radical veratrilo. Lo consiguió por ozonolisis regulada de dicho anillo, que a diferencia de lo que sucede con el
benceno y sus homólogos se rompe selectivamente entre los- dos carbonos portadores de metoxilos. Esta ruptura selectiva indica dos hechos:
estabilización de una de las dos fórmulas kekulerianas posibles en el sistema mesómero y menor estabilidad de aquel enlace doble qlie de los
otros dos. Ambos hechos son la consecuencia de la elevada densidad
electrónica que se provoca sobre los carbonos bencénicos unidos a los
O —CH3 por el efecto inductivo de los electrones 2s y 2p de los átomos
de oxígeno:
La síntesis total de la Estricnina
C-329
x^.
OCH,
ozonolisis
OCH,
^VWCOOCH,
Por estar uno de los grupos carbometoxi en posición 6 respecto al N
pudo preverse una fácil condensación entre ambos, después de separar el
grupo acetilo protector del N , con formación de una 3 lactama. Pero en
la práctica, se consiguió la condensación prevista, aun mucho más fácilmente, ya que el simple tratamiento del resultado de la ozonolisis con
u n a solución de cloruro de hidrógeno en metanol determinó la eliminación del grupo acetilo y la esperada lactamización:
COOC.H,
COOCII3
CH,-CO
COOCH,
COOCH,
COOC,H,
COOCH,
Ahora bien, el enlace etilénico que procedente del núcleo escindido
se encuentra entre anillo y carbono a él ligado se desplaza, a través de
una protontropía espontáneamente al interior del anillo, buscando así
una estructura a-piridona (en forma piridol bencenoídica) más estable
que la inicial:
Antonio Soler Martínez
C-330
COOC.H,
COOCH,
COOCETj,
4.—Anillo IV
El anillo hexagonal homogéneo que está condensado a los II, III y V,
los tres con heteroátomo, de los ya formados, así como a los VI y VII,
también heterociclos, por formar, se origina en una nueva condensación
intramolecular.
Previamente a ella se eliminó el grupo tolueno-sulfónico, ya que
Woodward encontró que la condensación tipo Dieckmann de la sustancia anterior, como consecuencia del intenso efecto inductivo provocado
por el grupo >-S02, iba acompañada de la separación del anión toluenosulfinato y de la rotura del anillo pirrolidínico, lo que no ocurría al ser
sustituido dicho grupo por el >. CO de menor efecto inductivo.
Por ello el producto hasta entonces obtenido fué tratado con IH y
fósforo rojo y el amino-diácido resultante (puesto que simultáneamente
a la eliminación del grupo aril-sulfónico se hidrolizan los carboetoxi y
•carbometoxi) se trató con anhídrido acético (que amida el grupo > N H
pirrolidínico) y metanol, que esterifica los dos carboxilos. Así se obtiene:
,KH
N-OC-CH,
COOH
'COOCH,
->
S / x y ^
N COOH
COOCH.
que en presencia de solución en metanol de metóxido de sodio se condensa según la reacción de Dieckmann (19) (*), originándose:
(19)
(*)
W . DIECKMANN.—Beríchfe - 27 • (1894) - 102 y 955 y 33 - (1900) - 2.670.
Esta reacción ha sido mejorada en diversos aspectos en los ú l t i m o s a ñ o s ; así, B.VNERJE
La síntesis total de la Estricnina
C-331
N-OC-CH,
La eliminación del OH enólico y del enlace etilénico que aparecen
como consecuencia de la condensación en el nuevo anillo constituyó un
problema muy interesante, ya que la desaparición simultánea de ambos
grupos como un carbonilo, procedente de la tautomerización enol-cetona,
no pudo conseguirse dada la elevada acidez que posee el OH enólico.
La solución fué conseguida a través del siguiente camino:
a) Esterificación con el cloruro de p-tolueno-sulfonilo.
b) Desplazamiento del grupo tolueno-sulfónico con benciltiolato
(bencilmercaptida) de sodio en metanol.
c) Desulfuración con níquel de Raney.
d) Hidrogenación del enlace etilénico sobre carbón paladiado.
.0.0.,S-CH,-CeH,
COOCH3
COOCH,
COOCH,
>
S-CH.-C„H,
->
COOCH,
Finalmente se saponificó el grupo éster por tratamiento con potasa
en metanol. En esta etapa se produjo, como es corriente, un cambio de
configuración estérica; mientras que el C portador del grupo — COOCH3
está en cis con relación al (i (común a los núcleos IV y V), en el tratamiento alcalino el ácido resultante presenta la configuración trans:
y SciiAi'ER (20) e n c u e n t r a n q u e ol liklruro de soilio rcsullii ser u n magnífico ngcnic condcnsante, superior a la solución alcoliólica de un alcohólalo clásica, y CiiAKAVAivn (21) observó \ \
inlervención de cfeclos estcricos q u e i m p i d e n la reacción con iniervcnción del Cll., más protegido en favor del q u e lo eslá m e n o s , caso q u e prccisanienle se présenla en la clapa q u e nos
e n c o n t r a m o s d e la síntesis d e la estricnina.
(20) D. K. BANEBJE y P. R. SCHAFER.—J. Amer. Chem. Soc. - 72 - (1950) - 1.931.
(21) R. N. CBAKAVARTI,—J. Chem. Soc. - (1947) - 1.028.
C-332:
Antonio Soler Martínez
OC-Cll,
N-OC-CH,
(OH)COOCH,
(después H+)
El ácido obtenido en mezcla racémica de los dos enantiomorfos
irans fué desdoblado a través de sus sales de quinidina, resultando, después de eliminar la base, que el ácido levo-rotatorio es idéntico a una
sustancia de igual estructura que previamente había sido obtenida por
deeradación oxidativa del alcaloide natural.
Así se llegó al punto de encuentro de los dos caminos clásicos de
toda investigación estructural: el sintético y el analítico.
5.—Anillo
VI
Woodward confiesa (22) que al llegar a este punto creyó prácticamente
conseguido su objetivo, previendo m u y pequeña dificultad en el proceso
que originaría tanto el anillo VI, como el VIL
Pero la realidad fué otra, ya que sólo después de muchos fracasos
(por ejemplo por condensación IDieckmann o condensación de una
a-cloro-cetona con el grupo amina) se llegó a un camino fructífero: el calentamiento del ácido hasta entonces obtenido con anhídrido acético y
piridina; en la reacción el anhídrido mixto inicialmente formado se
transforma en metil-cetona:
-I- (CH3-C0),0
Pir.
>CO.O.OC-CII,
N-OC-CH,
trans.
(22) R. B. WOODWARD.—A7F Congrés
ces.—Birkliiiuser Verlag - Basilea - (1955).
intcrnalional
cis.
de chlmic
puré
el
appliquéc.—Conféren-
La síntesis total de la Estricnina
C-333
Esta reacción «acilación descarboxilante» fué encontrada por D a k i n
y West en la transformación del ácido fenilacético en fenil-acetona (23):
Pirid.
CeH,-CH,-COOH + (CH3-C0),0
-> aH.-CH.-CO.O.OC-CH,
->- CeHj-CHj-CO-CHa + CO,
constituye una especie de reacción Pyria. H a sido estudiado con gran
amplitud por King (24), llegando a la conclusión de- que precisa la presencia de un grupo donador de electrones en posición a al carboxilo. E n
su aplicación a la síntesis de la estricnina realiza dicho papel el núcleo
piridónico.
L a hidrólisis acida posterior de aquella sustancia con el grupo metilcetona, separó el grupo acetilo, obteniéndose una mezcla de dos bases,
isómeros cis-trans, de la que por medio de u n proceso de cristalización
fraccionada, se aislaron ambos componentes, que por separado fueron
sometidos a oxidación por dióxido de selenio en etanol. El isómero produjo una sustancia ya conocida: la dehidroestricnona; creándose así el
anillo V I :
NII
SeO,
(23)
(24)
H. D. DAKIN y 3\. WnsT.—J. Tíio}. C/iem. - 78 - (1928) - 91.
J. A. KING.—i. Amer. CVicm. Soc. - 77-,(¿1:955) - 2.814.
C-334
6.—Anillo
Antonio Soler Martínez
VII
La introducción de los dos átomos de carbono que en este punto faltaban para llegar a los veintidós que forman la molécula del alcaloide,
y que, naturalmente, son indispensables para la formación del único ciclo que lo diferencia de la deshidroestricnona constituyó en manos de la
escuela de Woodward una labor relativamente fácil.
Primeramente se introdujeron dichos dos átomos de C utilizando la
reacción cetona -I- acetiluro de sodio:
-fCH=CNa-^
A continuación se hidrogenó parcialmente el enlace acetilénico utilizando el catalizador de Lindlar, paladio-plomo sobre carbonato calcico.
Este catalizador presenta una gran especificidad, ya que sólo permite la
transformación de enlaces triples a dobles, sin que éstos se modifiquen.
Fué empleado por vez primera en los laboratorios de investigación de la
gran empresa suiza Hoffmann-La Roche en otra de las más interesantes
síntesis totales conseguidas en los últimos años; la de la vitamina A ; en
la cual se aplicó en una etapa en la que un enlace acetilénico pasa a etilénico, sin que se alteren los tres etilénicos que inicialmente contenía la
molécula sometida a la hidrogenación.
La nueva etapa consistió en la separación del átomo de oxígeno del
grupo amida (lactama). Se consiguió mediante el reactivo ya citado: el
hidruro de aluminio y litio. Pero un éxito extraordinario acompañó a la
reducción, pues no sólo se sustituyó el grupo CO por CHo, sino que también se observó la eliminación del sistema dieno del anillo a-piridona
(anillo III) por hidrogenación 1-4, quedando un solo enlace doble y obteniéndose :
La síntesis total de la Estricnina
C-335
El calentamiento de esta sustancia (un isómero alicíclico de la isoestricnina) con bromuro de hidrógeno en tubo cerrado a 120° C durante 24
horas, determinó la esterificación de su función alcohol terciario, seguida de una inmediata tautomerización alílica (aniontrópica) con paso del
derivado bromado a carbono primario:
La hidrólisis de este derivado bromado (con sulfúrico acuoso a ebullición) crea la isoestricnina, ya citada en el estudio de los hechos que llevaron a la fórmula del alcaloide. Por ello, al llegar a este punto pudo
considerarse completada la labor, ya que la formación del anillo VII
a partir de la isoestricnina, había sido conseguida por el prof. Prelog por
simple tratamiento con potasa alcohólica:
KOH
HO'
De esta forma se había completado antes de su final una de las investigaciones sintéticas que han creado un mayor interés por el gran número de problemas que planteó, y por la complejidad de la especie buscada.