Clases de Residentes 2010 Cáncer de cérvix: actualizaciones en prevención 1ª y 2ª Servicio de Obstetricia y Ginecología Hospital Universitario Virgen de las Nieves Granada CÁNCER DE CÉRVIX: ACTUALIZACIONES PREVENCIÓN PRIMARIA Y SECUNDARIA. Emilia Pérez Gómez EN 4 de Noviembre del 2010 INTRODUCCIÓN Cada año se diagnostican en España 2.100 nuevos casos de cáncer de cuello de útero. Con 740 muertes al año, es después del cáncer de mama, el segundo cáncer más frecuente en mujeres entre 15 y 44 años. El cáncer de cuello de útero (CCU), escamoso o glandular, es el resultado final de una infección no resuelta por el virus del papiloma humano, del que están descritos más de 100 tipos, clasificados, en función de su capacidad de producir lesiones avanzadas precancerosas en virus de alto riesgo (VPH-AR) o bajo riesgo (VPH-BR) Existe evidencia sólida de que los VPH de alto riesgo, principalmente los tipos 16 y 18, están causalmente relacionados con el 100 % de los cánceres de cérvix (70% por VPH 16 o 18), 40 % de los cánceres de vulva, vagina y pene y 90% de los cánceres de ano. También existe evidencia de los HPV de bajo riesgo, principalmente los tipos 6 y 11, causan el 90 % de las verrugas genitales y el 90% de la papilomatosis respiratoria recurrente juvenil. En la población general, la distribución de los tipos más prevalentes están encabezadas por el 16 seguido por el 31, 52, 68 y 18 , sabiendo que el riesgo de persistencia de la infección, y consecuentemente de la producción de enfermedad, es mayor en los tipos 16 y 18 que en el resto de VPH-AR La adquisición del VPH al inicio de las relaciones sexuales es muy alta, presentando la mayor tasa de transmisibilidad de entre todas las ETS no Emilia Pérez Gómez / Luis Manuel Torres García -1- Clases de Residentes 2010 Cáncer de cérvix: actualizaciones en prevención 1ª y 2ª bacterianas. La tasa de infección por HPV a los 3 años de iniciar relaciones sexuales es del 15% en mujeres entre 21 y 41 años. La infección por HPV, por tanto, es fundamental para el desarrollo de la lesión neoplásica, pero son necesarios cofactores y predisposición genética para la aparición de la enfermedad. Se consideran factores de riesgo y facilitadores de la carcinogénesis el inicio precoz de las relaciones sexuales y la promiscuidad, asociado al incremento de las ETS. El consumo habitual de anticonceptivos orales, tabaquismo e inmunosupresión son cofactores a tener en cuenta en el desarrollo de la neoplasia del tracto genital inferior femenino y en su evolución. La dieta, factores nutricionales y socioeconómicos, así como la multiparidad, podrían influir en la aparición de las lesiones preneoplásicas. El principal factor de riesgo para el desarrollo de un CCU es el no haberse realizado cribados citológicos regularmente. En España, 8 de cada 10 cánceres de cuello de útero aparecen en mujeres no cribadas. PREVENCIÓN PRIMARIA: VACUNAS CONTRA EL VIRUS DEL PAPILOMA Las vacunas profilácticas están compuestas por partículas semejantes a los virus nativos (Virus Like Particles o VLP en inglés). Las VLP son estructuras esféricas conformadas a partir del autoensamblaje de la proteína L1, inmunógeno mayor de la cápside viral, obtenida por recombinación génica en el laboratorio. Los VLP son, por tanto, morfológica e inmunogénicamente similares a los viriones nativos, pero carecen de capacidad infectiva, replicativa y oncogénica al no poseer ADN viral. Disponemos de dos vacunas profilácticas frente al HPV: 1. Cervarix®: vacuna bivalente VPH 16/18 desarrollada por GlaxoSmithKline. Contiene VLP L1 obtenidas mediante recombinación con baculovirus y está formulada con un nuevo adyuvante, el ASO4 que contiene hidróxido de aluminio y monofosforil lípido A. Se administra por vía intramuscular; 0.5 mL en 3 dosis a los 0, 1 y 6 meses, Emilia Pérez Gómez / Luis Manuel Torres García -2- Clases de Residentes 2010 Cáncer de cérvix: actualizaciones en prevención 1ª y 2ª 2. Gardasil®: vacuna tetravalente HPV 6/11/16/18 desarrollada por Merck & Co.Inc. Se producen mediante recombinación con Saccharomyces cerevisia. Está formulada exclusivamente con sales de aluminio y se administra por vía intramuscular; 0.5 mL en 3 dosis a los 0, 2 y 6 meses. Inmunogenicidad vacunal No existía hasta ahora una única técnica validada para la medición y cuantificación de anticuerpos frente al HPV. Tampoco se ha establecido ningún correlato inmune de eficacia clínica. Ambas vacunas han demostrado generar memoria inmune, el marcador principal de protección a medio / largo plazo según el criterio de la OMS. Existe un ensayo comparativo directo de inmunogenicidad entre las dos vacunas disponibles utilizando un mismo sistema de medición de anticuerpos, el test de neutralización de pseudoviriones. Eficacia Vacunal Debido a la imposibilidad ética y metodológica de establecer el cáncer de cuello de útero como variable final de eficacia en los ensayos clínicos con las vacunas frente al HPV, la OMS definió a la neoplasia intraepitelial grado 2 o 3 (CIN 2 o 3) y al adenocarcinoma in situ (AIS) histológicamente documentados, y a la infección por HPV persistente como variables subrogadas de eficacia. Resultados del análisis de la fase III de ambas vacunas: o Cervarix®: 1. En población por protocolo (PP), la eficacia frente a CIN 2 (+) ha sido para lesiones por tipos vacunales 16/18 del 92.9 %; por tipo 16 del 95.7% y por tipo 18 del 86.7% 2. En mujeres con historia de infección aclarada por HPV (PCR negativas), y seropositivas, se ha comunicado que la eficacia de Cervarix® frente a infección persistente es del 80.6% a los 6 meses, y del 91.5% a los 12 meses. 3. En mujeres entre 18-25 años positivas para un tipo de HPV se demostró que la vacunación por Cervarix® no acelera la eliminación del HPV presente. Emilia Pérez Gómez / Luis Manuel Torres García -3- Clases de Residentes 2010 Cáncer de cérvix: actualizaciones en prevención 1ª y 2ª 4. Reducción del 88.2% de atipias inciertas escamosas (ASC-US), del 92.6% de lesiones de bajo grado (L-SIL), del 93.4 % de lesiones de alto grado (H-SIL) y del 68.8 % de tratamientos. o Gardasil®: 1. En población por protocolo (PP) la eficacia frente a CIN 2 fue del 100%, CIN 3 del 96.8%, AIS del 100%, neoplasia intraepitelial de vagina (VaIN) 2/3, 100%, neoplasia intraepitelial de vulva (VIN) 2/3 del 100%. 2. En PP, la eficacia de Gardasil® frente a verrugas genitales ha sido del 99%. 3. Reducción de ASC-US por HPV16 del 92% y del HPV18 del 96.9% 4. En relación con los hombres ha demostrado una eficacia de la vacuna en sujetos naive (sin tratamiento previo) frente a lesiones genitales externas del 90.4% y del 77.5% frente a neoplasia intraepitelial de ano (AIN) en varones homosexuales. 5. En mujeres hasta 45 años se ha objetivado un 95.7% de eficacia frente a CIN o lesiones genitales externas. 6. En mujeres con evidencia de infección por HPV, la vacuna ha sido 100% eficaz en prevenir CIN 2-3 o AIS incidentes causados por el tipo o los tipos de HPV a los que la mujer era negativa al entrar en el estudio. 7. En mujeres con antecedentes de infección, es decir, con ADN viral indetectable pero anticuerpos presentes (PCR negativas / seropositivas) existe un 100 % de eficacia frente a CIN, AIS, y lesiones genitales externas. 8. Se ha demostrado un 47% de eficacia de Gardasil® en evitar recurrencia o segundas lesiones por cualquier tipo de HPV en mujeres con antecedentes de tratamiento de CIN 1+ y del 79% con antecedentes de tratamiento de VIN, VaIN o verrugas genitales por tipos vacunales. Emilia Pérez Gómez / Luis Manuel Torres García -4- Clases de Residentes 2010 Cáncer de cérvix: actualizaciones en prevención 1ª y 2ª Efectividad vacunal Se han publicado los primeros datos de efectividad de la aplicación clínica de una vacuna frente al HPV, midiendo el impacto poblacional en la presentación de verrugas genitales del programa Australiano de aplicación de Gardasil® financiado en mujeres hasta los 26 años y con una cobertura poblacional cercana al 90%. Se observó una reducción significativa de consultas por verrugas genitales en mujeres mayores de 28 años vacunadas y en hombres heterosexuales, sugiriendo esto último, capacidad de protección indirecta en compañeros sexuales de las mujeres vacunadas. Duración de la protección La eficacia protectora de las vacunas se ha mantenido a lo largo de los períodos de observación de los estudios publicados hasta la fecha, prolongándose hasta los 9.5 años en el caso de la vacuna monovalente frente a HPV 16, los 7,3 años con Cervarix y los 5 años con Gardasil®. Protección cruzada Al haber una homología muy considerable en la secuencia de aminoácidos de la proteína L1 de los tipos de VPH relacionados filogenéticamente, es razonable considerar la posibilidad de que se puedan generar anticuerpos neutralizantes cruzados. Esta posibilidad ha sido demostrada para ambas vacunas, en el caso de Gardasil® frente al HPV 31 y 45, y en el caso de Cervarix® frente al 31 y el 33 y no significativa frente al 45. Seguridad vacunal Las reacciones leves y transitorias en el lugar de la inyección fueron entre un 10 y un 20 % más frecuentes entre aquellos que recibieron la vacuna frente al VPH que en el grupo control, pero no se han encontrado efectos adversos sistémicos relacionados causalmente con la vacunación. En las mujeres vacunadas que quedaron embarazadas durante el desarrollo clínico de la vacuna, no se observó una mayor proporción de resultados adversos que en embarazadas del grupo control. Sin embargo, no se disponen de suficientes datos para indicar la vacunación durante el embarazo, por lo que hoy en día se recomienda descartar el embarazo antes del inicio de la Emilia Pérez Gómez / Luis Manuel Torres García -5- Clases de Residentes 2010 Cáncer de cérvix: actualizaciones en prevención 1ª y 2ª vacunación, y evitar el embarazo o utilizar métodos anticonceptivos hasta un mes después de la tercera dosis. Una revisión exhaustiva de todos los informes de seguridad emitidos por las principales Agencias Nacionales e Internacionales concluye de forma indudable que la vacunación VPH ofrece un óptimo perfil de seguridad. Compatibilidad vacunal Ambas vacunas han demostrado su compatibilidad, es decir, ausencia de interferencias en el perfil de inmunogenicidad y seguridad vacunal, cuando son coadministradas en un lugar de inyección diferente con las vacunas de la Hepatitis A y B, poliomielitis, difteria, tétanos y tos ferina. Eficiencia de la vacunación La vacunación de mujeres es coste-efectiva comparada con las actuales políticas de cribado basadas en la citología. La OMS afirma que la vacunación VPH combinada con un cribado rediseñado es la estrategia más eficiente, en cualquier escenario, para la prevención del CCU. En España la vacunación con Cervarix® se coloca en el rango de “probablemente eficiente” y vacunar con Gardasil® en “muy eficiente”, esto último propiciado por su alto potencial preventivo a corto plazo de CIN 1 y especialmente, de verrugas genitales, patología que genera en España costes elevados en su evaluación, seguimiento y tratamiento. PREVENCIÓN SECUNDARIA El cribado del cáncer cervical tiene por objetivo la disminución de la incidencia y de la mortalidad por este cáncer mediante la detección de anomalías celulares o de la infección por HPV de alto riesgo (VPH-AR) indicativas de una lesión precursora, para su posterior tratamiento. En condiciones ideales, a un test para el cribado cervical se le exige una elevada sensibilidad que permita la aparición de neoplasias a partir de la Emilia Pérez Gómez / Luis Manuel Torres García -6- Clases de Residentes 2010 Cáncer de cérvix: actualizaciones en prevención 1ª y 2ª progresión del CIN y una elevada especificidad para evitar el sobretratamiento de LSIL que con elevada probabilidad regresarán espontáneamente. Citología cervical Método basado en el estudio de las células morfológicas exfoliadas procedentes de la mucosa exo y endocervical, basándose en los cambios morfológicos que sufren las células infectadas por HPV o neoplásicas. Actualmente se ha generalizado el uso de la clasificación Bethesda 2001, lo que ha propiciado el uso de una terminología común a nivel mundial. o Citología cervical convencional (CC): la CC transfiere la muestra exfoliada sobre un portaobjetos donde se fija, generalmente por medio de un pulverizador con contenido alcohólico. o Citología cervical en medio líquido (CL): en la CL las células exfoliadas se suspenden y fijan en un medio líquido, que las procesa eliminando artefactos antes de su extensión sobre un portaobjetos en monocapa. Adicionalmente, la interpretación de los extendidos procesados en la CL requieren menos tiempo, con la posibilidad de usar el material para su estudio posterior (test de HPV u otros). Actualmente no hay evidencias que indiquen una mayor precisión diagnóstica de la CL comparada con la CC, presentando ambas técnicas tasas similares de sensibilidad y especificidad. o Citología automatizada: la automatización permite que cada citotécnico pueda examinar un número mayor de citologías, pero ofrece pequeñas ventajas comparada con la convencional. Sistemas para detectar componentes del HPV o Prueba del HPV: la sensibilidad y especificidad analíticas y clínicas de las técnicas de detección del HPV varían ampliamente. Captura de híbridos II (HC-II): la HC-II es un método de amplificación de la señal basado en la hibridación del ADN del HPV con sondas de ARN marcadas. Ha sido aprobada por la FDA para utilizarse junto a la citología en el cribado de CCU. Emilia Pérez Gómez / Luis Manuel Torres García -7- Clases de Residentes 2010 Cáncer de cérvix: actualizaciones en prevención 1ª y 2ª PCR de consenso: las reacciones en cadena de la polimerasa (PCR) de consenso detectan varios genotipos de VPH en una sola sesión de amplificación. Cervista: nueva prueba de detección de HPV que utiliza la tecnología Invader de amplificación isotérmica. Amplicor® Human Papilomavirus Test: es el primer Kit comercial de PCR disponible. o Otras técnicas de detección del HPV: PCR a tiempo real, tránscritos de ARNm, determinación de oncoproteínas por métodos inmunohistoquímicos y determinación de p16. Cribado con citología La sensibilidad de la citología para la detección de lesiones de alto grado (CIN 2+) se sitúa sobre el 53% y la especificidad sobre el 97%. La baja sensibilidad se ha suplido en parte con la reiteración de la prueba a intervalos cortos de tiempo. En cambio, su efectividad (reducción de la mortalidad a partir de su aplicación clínica) está bien documentada. Este impacto reductor se ha producido estrictamente sobre los cánceres escamosos, siendo inefectivo en el caso de la disminución en la mortalidad e incidencia del adenocarcinoma de cuello de útero. Cribado con prueba del HPV Se ha documentado de manera consistente que la detección del HPV-AR es significativamente más sensible que la citología cervical para identificar mujeres con lesiones CIN 2+. La prueba de HPV es menos específica que la citología en mujeres jóvenes, pero en mujeres de 30 o más años las diferencias en la especificidad entre ambas técnicas son mínimas al haber desaparecido las presencias virales irrelevantes. La utilización conjunta de la prueba de HPV y la citología en el cribado tiene su justificación en el elevado valor predictivo negativo. Las mujeres negativas para ambas tienen un riesgo inferior a 1 entre 1.000 de estar afectadas de un CIN 2+ no detectado. El coste que significaría añadir la prueba de HPV a un programa de cribado se compensa mediante el incremento del intervalo de Emilia Pérez Gómez / Luis Manuel Torres García -8- Clases de Residentes 2010 Cáncer de cérvix: actualizaciones en prevención 1ª y 2ª cribado que puede espaciarse con seguridad en los casos negativos a 5 años, con excepción de las mujeres inmunodeprimidas que tendrían que controlarse anualmente. PROTOCOLO DE CRIBADO DEL CÁNCER DE CUELLO DE ÚTERO EN MUJERES NO VACUNADAS. 1. Primera citología a los 3 años del inicio de las relaciones sexuales (Evidencia 1C) 2. Citología anual durante los primeros 2 años (Evidencia 1C) 3. Cada 3 años hasta los 30 años (tras las 2 primeras citologías valorables negativas) (Evidencia 1B) 3.1 Anual en mujeres VIH+ o inmunodeprimidas 3.2 A los 30 años, citología y prueba de VPH (Evidencia 1B). 3.3 Si ambos negativos, repetir cada 5 años (Evidencia 1A) 3.4 Prueba de VPH +, citología normal: Tipado de HPV. - 16/18: colposcopia (Evidencia 2A) - Otros tipos: control doble test al año 3.5 Citología positiva y HPV +: colposcopia (Evidencia 1B) 4. SI citología positiva: 4.1 Atipia incierta escamosa (ASC-US) / glandular (AGC) ¹: a. < 21 años: citología al año o Negativa: citología al año si ASC-US y exploración endometrial si AGC. o Positiva: Colposcopia b. >21 años: prueba de HPV c. Mujeres inmunodepremidas: se debe seguir la misma conducta que en mujeres no inmunodeprimidas.² Emilia Pérez Gómez / Luis Manuel Torres García -9- Clases de Residentes 2010 Cáncer de cérvix: actualizaciones en prevención 1ª y 2ª ¹ Existe controversia en lo que refiere a la edad recomendada para realizar Test de VPH en mujeres con citologías informadas como ASCUS. La Asociación Española de Patología Cervical y Colposcopia (AEPCC) en su recomendaciones publicadas en 2006 lo establece en 25 años, el Colegio Americano de Obstetras y Ginecológicos (ACOG) 2008 a partir de los 20 años, la guía clínica canadiense sobre VPH de 2007 a partir de los 30 años con un nivel de recomendación 1A. El PAICC (Proceso Asistencial Integrado del Cáncer de Cérvix) editado por la conserjería de salud de la Junta de Andalucía en su 2ª edición establece la edad de 25 años recomendada por la AEPCC para realizar el test de HPV. ² La presencia de ASC-US en las citologías es bastante común en las mujeres con VIH, se han referido porcentajes entre el 60-78%. Aunque se ha recomendado remitirlas directamente a colposcopia, publicaciones recientes han referido una baja prevalencia de CIN II-III y de infección por VPH-AR por lo que puede seguirse la misma conducta que en mujeres no inmunodeprimidas 4.2 Lesión de bajo grado LSIL/ Atipia incierta sin descartar lesión intraepitelial (ASCH) ³ a. < 21 años: citología al año b. > 21 años: colposcopia c. > 50 años: prueba de HPV: o Negativa: citología al año o Positiva: colposcopia ³ El riesgo de cáncer en las mujeres gestantes con L-SIL es muy bajo y hay estudios que evidencia que la conducta no debe cambiar con respeto a otras mujeres no gestantes. La toma de un frotis debe posponerse en las mujeres gestantes con historia de cribado negativo a menos que la fecha de la última citología fuera mayor a los cinco años. Si una mujer es avisada para un cribado rutinario y esta embarazada, la citología debe ser aplazada. Si la citología previa fue anormal y la mujer está embarazada, el seguimiento no debería ser pospuesto. Emilia Pérez Gómez / Luis Manuel Torres García - 10 - Clases de Residentes 2010 Cáncer de cérvix: actualizaciones en prevención 1ª y 2ª 4.3 Lesión de alto grado (HSIL) / Cáncer: Colposcopia 5. Final del cribado: a los 65 años (Evidencia 1C) PROTOCOLO DE CRIBADO DEL CÁNCER DE CUELLO DE ÚTERO EN MUJERES VACUNADAS El cribado de CCU en las cohortes vacunadas no debe interrumpirse por varias razones: - La vacuna protege solo frente a dos de los 14 tipos de VPH oncogénicos - La cobertura vacunal no es previsible que alcance al 100% de la población - Se desconoce la duración de la protección, aunque los datos disponibles la sitúan por encima de los 10 años. - Existe la posibilidad, aunque poco probable, de que se incremente la prevalencia de otros tipos de VPH en las poblaciones vacunadas. El cribado debe modificarse porque en poblaciones vacunadas, la lesión en búsqueda, CIN 2 o superior, va a ser menos prevalente, dada la gran eficacia vacunal frente a ella. En un escenario de baja prevalencia, las pruebas con baja sensibilidad están penalizadas. La citología, altamente específica pero con sensibilidad media para CIN 2+ no superior al 55%, es presumible que sea ineficaz en este ámbito. La prueba del HPV, más sensible que la citología para CIN 2+, aunque menos específica, presenta las condiciones ideales para ser usada como test de cribado en cohortes vacunadas, relegando a la citología a un segundo puesto, reservada para los casos de HPV +. La estrategia de cribado propuesta en cohortes vacunadas se resume en: 1. Inicio del cribado a los 30 años con la prueba del HPV 1.1 Negativa: repetir prueba de HPV a los 5 años (Evidencia 1A) Emilia Pérez Gómez / Luis Manuel Torres García - 11 - Clases de Residentes 2010 Cáncer de cérvix: actualizaciones en prevención 1ª y 2ª 1.2 Positiva: cilología a. HSIL: colposcopia b. Otros resultados incluido el negativo: tipado HPV o Tipos 16/18: colposcopia o Otros tipos: control doble test al año 2. Fin del cribado a los 65 años RECOMENDACIONES DE VACUNACIÓN FRENTE AL VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO 1. Niñas de 9 a 14 años. Máxima prioridad por su máximo potencial preventivo (Evidencia 1A) a. Elevada inmunogenicidad en este rango de edad. Mayor que en edades posteriores. b. No exposición previa al VPH y por tanto máximo potencial preventivo de la vacuna. c. Alto riesgo de adquisición precoz de VPH desde el inicio de la actividad sexual. d. Mayor riesgo de lesiones cancerígenas cuanto más precoz es la exposición al VPH. e. Mayor accesibilidad y mejor cumplimiento de pauta vacunal en este grupo. 2. Mujeres hasta 25/26 años. Alta prioridad por evidencia de alto potencial preventivo. (Evidencia 1C) a. Elevada inmunogenicidad en este rango de edad y eficacia demostrada b. Aquellas sin relaciones sexuales no habrán contactado con el VPH c. Algunas con relaciones sexuales pueden no haber estado aún expuestas al VPH Emilia Pérez Gómez / Luis Manuel Torres García - 12 - Clases de Residentes 2010 Cáncer de cérvix: actualizaciones en prevención 1ª y 2ª d. La mayoría de las que hayan estado expuestas al VPH, no habrán tenido contacto con todos los tipos de VPH frente a los que protege la vacuna. e. En aquellas que son VPH +, no induce modificación del curso del tipo de VPH presente, pero pueden obtener alta protección sin interferencia frente a los otros tipos de VPH contenidos en la vacuna. f. NO hay necesidad de realizar determinación de VPH previo a la vacunación. g. La realización de catch-up hasta esta edad mejora la eficiencia de la vacunación y acorta significativamente el tiempo que tiene que transcurrir para la obtención de los beneficios de la vacunación en términos de salud pública. h. Puede reducir la reinfección o la reactivación de una infección latente. 3. Mujeres de 27 a 45 años: datos positivos objetivos de inmunogenicidad y seguridad (hasta 45-55 años con Cervarix®) y de eficacia clínica (hasta 45 años con Gardasil®), apoyan una indicación individualizada (Evidencia 1B) a. La indicación de vacunación en mujeres sexualmente activas por encima de los 25-26 años no es eficiente desde la perspectiva de salud pública y por ello debe individualizarse. b. La gran mayoría de las mujeres sexualmente activas de este grupo pueden beneficiarse de la vacunación. 4. Varones: datos objetivos positivos de inmunogenicidad y seguridad para ambas vacunas en niños (Evidencia 1A) y datos de eficacia clínica con Gardasil® que apoyan una indicación individualizada a. Gardasil®: aprobadas en niños de 9 a 15 años y datos iniciales de protección frente a verrugas genitales en varones y verrugas genitales y AIN en varones homosexuales hasta 26 años. Emilia Pérez Gómez / Luis Manuel Torres García - 13 - Clases de Residentes 2010 Cáncer de cérvix: actualizaciones en prevención 1ª y 2ª b. Cervarix®: datos publicados de seguridad e inmunogenicidad en niños de 10-18 años. BIBLIOGRAFÍA 1. De Sanjosé S, Diaz M, Castellsagué X, Clifford G, Bruni L, Muñoz N, ET al. 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Emilia Pérez Gómez / Luis Manuel Torres García - 14 -