“CONTROL DE Acinetobacter baumanii DURANTE UN PERIODO

 Página 1 de 11 “CONTROL DE Acinetobacter Baumanii DURANTE UN
PERIODO PROLONGADO EN TODA UNA INSTITUCION DE
SALUD, A TRAVES DE LA APLICACIÓN DE UN “BUNDLE”
Jesús Rodrıguez-Bano, Lola García, Encarnación Ramírez, Luis Martınez-Martınez, Miguel A. Muniain, Felipe FernándezCuenca, Margarita Beltrán, Juan Gálvez, José M. Rodríguez, Carmen Velasco, Concepción Morillo, Federico Pérez,
Andrea Endimiani, Robert A. Bonomo, and Álvaro Pascual, Sevilla, Spain, and Cleveland, Ohio. Am J Infect Control
2009; 37:715-22
INTRODUCCION
Acinetobacter baumanii multirresistente (ABMR) es un patógeno oportunista de gran
importancia nosocomial, con una habilidad única de manifestar resistencia
antimicrobiana. Los datos del Sistema Nacional de Vigilancia de Infecciones
Nosocomiales de EE UU (NNIS) indica que este patógeno es una causa creciente de
infecciones adquiridas en las instituciones de salud en las unidades de cuidados
intensivos de ese país, ocupando el quinto lugar como causa de neumonía, y es el
octavo patógeno más frecuente recuperado de infecciones de la sangre
(bacteriemias)1. ABMR también se describe como un patógeno emergente que causa
enfermedad en los soldados estadounidenses (infecciones de heridas durante
operaciones militares) 2. En España, AB se halla en la mayoría de las instituciones de
cuidados terciarios (referentes) 3 y es el tercer agente causal de neumonía asociada a
respirador 4.
El control de la endemicidad y diseminación de ABMR es una prioridad crítica para los
centros de salud.
ABMR puede ser causante de morbilidad y mortalidad significativa en los pacientes de
alto riego 5, y está asociado con el incremento de la estadía hospitalaria 6,7. Los
carbapenemes (ejemplo: imipenem/cilastatin y meropenem) son consideradas “drogas
de elección” para el tratamiento de infecciones serias causadas por AB. Esta
prescripción práctica puede contribuir con el incremento de la resistencia de AB a los
carbapenemes, y permitir la emergencia de otros bacilos gram negativos resistentes a
los carbapenemes. Por lo tanto, los esfuerzos desde el control de infecciones deberían
focalizarse en el manejo de todos los aislamientos de AB, no solo en los que expresan
fenotipo multirresistente. Desafortunadamente, AB está incrementando la resistencia a
carbapenem en todo el mundo, y la eficacia de tigeciclina y colistín como terapia
empírica por sospecha de ABMR se mantiene incierta 8,9.
Se han reportado muchos brotes nosocomiales causados por AB, pero la mayoría de
ellos se refieren a salas especificas, principalmente unidades de cuidados intensivos 10.
En algunos casos, los brotes son causados por uno o por pocos clones epidémicos, y la
vía común de transmisión es el medio ambiente hallado sospechado. En tales casos, la
identificación y la eliminación de reservorios del medioambiente esta seguido por un
rápido control de la epidemia 10.
Sin embargo, en muchas instituciones AB es endémico 3,11, una situación muy difícil de
cambiar 12-14
Las medidas de control de infecciones implementadas en situaciones endémicas, son
costosas, y su eficacia por periodos prolongados no esta adecuadamente estudiada.
Pocos reportes examinan el impacto de intervenciones a lo largo de varios años 13. En
el Hospital Universitario Virgen Macarena, un centro de cuidados terciarios en España,
ABMR ha sido endémico desde comienzos de los años 90 15. En 1995, se introdujo un
programa integral y multifacético por un período prolongado de tiempo. Este reporte
describe los resultados y el impacto clínico del control de ABMR endémico durante un
Página 2 de 11 largo tiempo, luego de la implementación de un “bundle” (conjunto de medidas de
control de infecciones)
METODOS
Lugar
El Hospital Universitario Virgen Macarena cuenta con 950 camas, brinda cuidados
agudos y está ubicado en Sevilla. Cuenta con una unidad de cuidados intensivos
medico quirúrgica de 30 camas. Desde 1990 detectamos en nuestro hospital ABMR con
resistencia in vitro a más de 3 antibióticos (ejemplo: ceftazidima, ampicilina/sulbactam,
imipenem/cilastatin, tobramicina, amikacina y ciprofloxacina). Como menos del 3% de
los aislamiento de AB entre 1994 y 2003 no fueron MR, solo nos referiremos a ABMR
en este reporte. Para reconocer ABMR adquirido en el hospital, utilizamos las
definiciones establecidas por el Centro de Control y Prevención de Enfermedades de EE
UU (CDC), (ejemplo: presencia del microorganismos en pacientes que estuvieron
hospitalizados por ≥ 48 horas) (www.cdc.gov)
Investigación epidemiológica
El programa fue implementado por un equipo multidisciplinario compuesto por: un
profesional de control de infecciones, un microbiólogo, un epidemiólogo y un
infectólogo. El estudio fue aprobado por el Consejo de Revisión Institucional del
hospital y por el Comité de Ética. Se analizaron 3 periodos: 1994-1995 (periodo pre
intervención), 1996-1997 (período post intervención inmediato) y 1998-2003 (período
post intervención tardío)
Los casos se definieron como pacientes con aislamientos de ABMR en muestras
clínicas (ejemplo: sangre, esputo, orina) desde enero de 1994 a diciembre de 2003.
Los datos epidemiológicos y clínicos de todos los pacientes con ABMR se registraron en
forma prospectiva. Entre 1994 y 2003 se calcularon las tasas de colonización/infección
y bacteriemia por ABMR en forma bimensual (nuevos casos por 100 admisiones y por
1000 días/paciente) Este valor se expresó como “densidad de incidencia de
colonización y bacteriemia”. La presencia y tipo de infección se evaluó de acuerdo a los
criterios del CDC. En particular, los pacientes con aislamientos de ABMR de muestras
clínicas pero sin criterios para infección se consideraron colonizados 16. Los
aislamientos detectados mediante vigilancia activa (ver debajo) no se identificaron
como casos y no se incluyeron en la tasas porque el análisis no se realizó regularmente
durante el periodo de 8 años de estudio.
Los datos concernientes a comorbilidades, procedimientos invasivos y número de
diagnósticos se obtuvieron de los estudios de prevalencia anuales utilizando un método
establecido 17. Las características clínicas y pronóstico de bacteriemias por ABMR en
nuestro hospital se publicaron previamente 18. Nuestro estudio previo identificó
factores de riesgos específicos para colonización con ABMR en las unidades de
cuidados intensivos (ejemplo: sonda nasogástrica, uso de catéter urinario) 19. En el
presente estudio, estos procedimientos invasivos fueron considerados como sustitutos
de las intervenciones medicas frecuentes, y fueron medidos en un año basal desde
1994 a 2003 (Ver Tabla 1) Los datos concernientes al consumo de antibióticos desde
1994 a 2003 se obtuvieron del servicio de farmacia del hospital y se expresaron como
Dosis Diarias Definidas (DDD) por 1000 días /pacientes.
Página 3 de 11 Tabla 1: Datos de los estudios de prevalencia realizados en el Hospital Universitario
Virgen Macarena, 1994-2003.
Intervención
En septiembre de 1995 se implementó in programa integral, multifacético, con 6
intervenciones de control de infecciones (“bundle”), y consistió en la aplicación de las
siguientes medidas:
1. Instrucción básica sobre higiene (ejemplo: lavado de manos, uso apropiado de
guantes) a través de un programa de educación intensivo. Para sustentar y
facilitar la higiene de manos, se instalaron dispensadores de solución alcohólica
en cada habitación en el año 2000.
2. Política de refuerzo de las precauciones de contacto para todos los pacientes
colonizados o infectados con ABMR (ejemplo: ubicar a los pacientes en
habitación individual o cohorte en unidades abiertas). Se instauró y se controló
diariamente por el profesional de control de infecciones. Las precauciones de
contacto se mantuvieron durante el periodo completo de hospitalización.
También se reforzó el uso durante cada procedimiento diagnostico o
terapéutico realizado a los pacientes colonizados. Se registró el número de
pacientes con aislamiento. Además se aplico aislamiento de contacto a todo
paciente re admitido en el hospital con historia de colonización/infección por
ABMR. Esto se mantuvo hasta que se descarto colonización.
3. Cultivos de vigilancia activa que incluyeron hisopados semanales rectal, peri
anal, y faríngeos (mas aspiración traqueal si el paciente tenía respirador) en
todos los pacientes admitidos en la unidad de cuidados intensivos con ≥2 días
de internación durante el periodo de seguimiento de trasmisión (ejemplo:
ocurrencia de nuevos casos potencialmente relacionados con uno previo,
durante el mismo periodo de admisión en la misma área) La vigilancia activa se
realizó sistemáticamente en la unidad de cuidados intensivos durante 4
periodos (noviembre-diciembre 1995, julio-noviembre 1998, abril- junio 2000,
enero-abril 2002)
4. Cultivos de manos de los trabajadores de la salud (ejemplo: médicos y
enfermeros que recientemente brindaron cuidados a pacientes colonizados) y
del medioambiente. Esto se realizó en 3 momentos, coincidiendo con los
periodos de transmisión en la unidad (noviembre 1995, noviembre 1998 y abril
2000), como una forma de reforzar la importancia del reservorio del
medioambiente y transmisión cruzada.
5. Se implementó una política estricta de limpieza del medioambiente de acuerdo
a las recomendaciones del CDC 20 de habitaciones y objetos que están en
contacto con pacientes colonizados. Algunos dispositivos (ejemplo:
Página 4 de 11 esfigmomanómetros, estetoscopios) fueron de uso exclusivo para cada
paciente cuando era posible y se mantenían dentro de la habitación.
6. Reuniones regulares con el personal (incluyendo médicos, enfermeros,
terapistas y estudiantes) de las áreas afectadas cada 2 a 4 semanas durante el
primer año de la intervención, y posteriormente cada 2 a 3 meses. En la unidad
de cuidados intensivos fueron más frecuentes. Además todo el personal recibió
periódicamente información sobre la evolución de las tasas como parte del
programa educativo (mensualmente en la unidad de cuidados intensivos,
cuatrimestralmente en otras unidades)
Estudios microbiológicos
Para conocer la identificación y susceptibilidad antimicrobiana de ABMR se realizaron
pruebas usando el sistema MicroScan Walk-Away (Dade: Behring. Sacramento. CA)
desde 1994 a 2001 y utilizando Vitek-2 (bioMerieux, Marcy L Etoile, Francia) entre
2002 y 2003. También se utilizó el testeo fenotípico de Bouvet y Grimot 21.
La genotipificacion de los aislamientos de bacteriemias se realizó primeramente por
electroforesis de campo pulsado (PFGE) como se describió previamente 22. El ADN
(Genomic ADN) fue digerido por Smal (Boehringer-Manheim, Madrid, España) y
resuelto en agarosa 1% certificada por campo pulsado (Bio-Rad Laboratorio, Hércules,
CA) utilizando el sistema CHEF-DR II ((Bio-Rad Laboratorio). Las condiciones de
electroforesis fueron 15ºC a 6 V/cm 2 durante 22 horas. Los tiempos de inicio y
finalización fueron de 1 a 10 segundos para 10 horas y 10 a 35 segundos para 12
horas. El gel se tiñó con bromuro de etidio (5u/mL) por 20 minutos, se visualizó bajo
luz ultravioleta, y se fotografió con cámara Polaroid MP-4 (Concord, MA)
Solo se estudió el primer aislamiento por episodio de bacteriemia. Los hemocultivos
positivos para AB luego de 2 semanas de resolución del primer episodio se
consideraron como un nuevo episodio.
A cada aislamiento se le asignó un grupo clonal, de acuerdo a los criterios acordados
por Tenover y colaboradores 23. Además de realizar PFGE, se realizó un análisis de
restricción de ADN ribosomal amplificado para confirmar la identidad 24.
Las muestras de vigilancia activa, muestras de las manos del personal y del
medioambiente se tomaron de acuerdo a las recomendaciones publicadas 25, 26
Todas las muestras se inocularon en caldo de cultivo cerebro/corazón (Oxoid, Madrid,
España) por 24 horas a 35ºC. Los subcultivos se realizaron utilizando agar MacConkey
(Oxoid) con cefotaxima (Sigma, Madrid, España) a una concentración final de 4 mg/L.
Las colonias se identificaron a nivel de especie.
Análisis estadístico
Para comparar tasas de ABMR se uso el X2 para tendencia (extensión de mantel), y se
calculo odd ratios (OR) con intervalo de confianza de 95%. Para el análisis estadístico
se utilizo el software Epi info versión 3.4 (CDC, Atlanta, GA)
RESULTADOS
Identificación de los pacientes colonizados/infectados con ABMR
Entre enero 1994 y diciembre 2003 se aisló ABMR en 971muestras clínicas de
pacientes hospitalizados en 21 salas diferentes. Las características clínicas de los
pacientes se muestras en la Tabla 2. Utilizando los criterios establecidos por el CDC16,
602 pacientes (62%) fueron considerados infectados (ejemplo: infección del tracto
respiratorio, 35%; infección urinaria, 18%; piel y partes blandas, 18%; bacteriemia
primaria, 17%; intraabdominal 3%; y otros, 8%) En los restantes 369 pacientes ABMR
se consideró como colonizante. Del total de pacientes incluidos en este estudio, 418
Página 5 de 11 murieron durante la hospitalización (tasa de mortalidad cruda, 43%). La tasa de
mortalidad cruda fue superior entre los pacientes con infección en comparación con
aquellos colonizados (284/602, 47% vs 134/369, 26% respectivamente, p<0.001)
Además, a 119 pacientes inicialmente no se les detectó ABMR a través de muestras
clínicas, pero fueron identificados como colonizados mediante los cultivos de vigilancia
activa. Dinámica de infección y colonización por AB
La investigación de la densidad de incidencia bimensual de colonización/infección y
bacteriemia por ABMR se muestra en la Figura 1. La densidad de incidencia de
colonización/infección fue 0.82 casos por 100 admisiones durante 1994-1995. Luego
de la implementación del programa la densidad de incidencia disminuyo a 0.46 casos
por 100 admisiones durante 1996-1997 (RR: 0.56; IC 95% 0.49-0.65; p<0.001) y a
0.21 durante 1998-2003 (RR, 0.26; IC 95% 0.22-0.29; p<0.001) Coincidentemente
con esta reducción, la tasa de bacteriemia por ABMR disminuyó de 0.19 casos por 100
admisiones durante 1994-1995 a 0.08 durante 1996-1997 (RR, 0.47; IC 95%, 0.340.65; p<0.001) y a 0.03 durante 1998-2003 (RR, 0.29; IC 95%: 0.14-0.26; p<0.001)
La mediana diaria de número de pacientes con aislamiento de contacto por
colonización con ABMR disminuyó de 10 en 1995, a 2 en 1998 (p<0.001)
Tabla2: Características de los 971 pacientes colonizados o infectados con
Acinetobacter baumanii entre enero 1994 y diciembre 2003
Página 6 de 11 Figura 1: Evolución de las tasas de ABMR durante el periodo de estudio. Los datos
están expresados como número de casos nuevos de colonización/infección
(cuadrados) y bacteriemias (círculos) por 100 admisiones. El programa se
implemento en septiembre 1995 (flecha)
Las características clínicas de los pacientes admitidos en la unidad de cuidados
intensivos se registraron en los estudios de prevalencia anuales, y están resumidos en
la Tabla 1. La edad de los pacientes, comorbilidades y número de procedimientos
invasivos no cambiaron significativamente a través del tiempo.
El consumo de antibióticos durante el período de estudio se muestra en la Figura 2. La
DDD/ 1000 días pacientes de carbapenem (ejemplo: imipenem/ cilatatin, meropenem)
y aminoglucósidos (ejemplo: amikacina, tobramicina, gentamicina) no cambió
significativamente entre 1996-1997 y 1994-1995. El consumo de fluoroquinolonas
(ejemplo: ciprofloxacina, ofloxacina, levofloxacina), amoxicilina/ clavulanico y
piperacilina/tazobactan se incrementó durante 1998-2003, mientras que la DDD/1000
días/ paciente de cefalosporinas de espectro extendido (ejemplo: cefotaxime,
ceftriaxona, ceftazidima) disminuyó desde 1999 en adelante.
Página 7 de 11 Figura 2: Consumo de antibióticos durante el periodo de estudio. Los datos se
presenta como DDD por 1000 días/ paciente
Vigilancia activa
Mediante vigilancia activa se detectaron 119 pacientes colonizados. En particular, 73
(61%) de los pacientes de la unidad de cuidados intensivos se detectaron mediante
vigilancia activa durante estos periodos. Se recupero ABMR de los hisopados rectales
y/o faríngeos (o aspirado traqueal si estaba intubado) en 66 (90%) de los 73
pacientes; los hisopados peri anales rescataron ABMR en otros 7 pacientes. Además,
se detectaron 22 pacientes colonizados durante investigaciones esporádicas de
vigilancia activa realizadas en otras salas. Por otra parte, entre 139 pacientes
admitidos de otros hospitales, 24 (17%) fueron positivos al ingreso.
Muestras del medioambiente y manos
En cada uno de los 3 periodos durante el cual se tomaron muestras del
medioambiente, ABMR fue aislado en 12 -13 de 50 muestras (24% a 26%) obtenidas
de superficies y objetos de la unidad de los pacientes colonizados (ejemplo: respirador,
barandas, monitores) y en 10- 25 muestras (20% a 50%) obtenidas de superficies de
los offices de enfermería y médicos (ejemplo: mesas, computadoras, carpetas) Además
se aisló ABMR entre 3 - 5 de 25 muestras de manos (12% a 20%) obtenidas de los
trabajadores de la salud. No se hallaron diferencias significativas en los 3 períodos.
Epidemiología molecular y susceptibilidad antimicrobiana
Se determino relación clonal mediante PFGE en los 191 aislamientos de ABMR en
hemocultivos obtenidos entre 1995 y 2003 (los aislamientos de 1994 no estaban
Página 8 de 11 disponibles) y en los aislamientos del medioambiente y de las manos de los
trabajadores de la salud. Como se muestra en la Figura 3, se identificaron 42 perfiles
únicos mediante PFGE entre los aislamientos de sangre usando los criterios
establecidos por Tenover y colaboradores 25. En particular se hallaron 7 perfiles
(clones 1, 2, 8, 10, 20, 21 y 26) en 61% de los episodios (“clones predominantes”) La
identidad de estos aislamientos como AB se confirmó mediante el análisis de restricción
de ADN ribosomal amplificado
La diversidad clonal fue mayor durante 1995 (47% de los episodios causados por 7
clones predominantes) que durante 1997-2003 (70% de los casos causado por 3
clones solamente)
Quince aislamientos del medioambiente y 7 de las manos mostraron clonalidad
relacionada con los clones predominantes y los aislamientos de hemocultivos tomados
durante períodos de tiempo similares.
Durante el período de estudio, el agente antimicrobiano más efectivo in vitro fue el
meropenem, ampicilina/sulbactam y tobramicina (70%, 82% y 78% respectivamente)
La evolución de la susceptibilidad durante el período de tiempo se muestra en la Tabla
3.
La relación de clonalidad de los aislamientos más frecuente mostró discrepancia en los
patrones de susceptibilidad (ejemplo: aislamientos clonalmente relacionados podrían
ser susceptibles o resistentes a imipenem)
DISCUSION
Actualmente ABMR es considerado el microorganismo más difícil de controlar 12-14, 27-29 y
no hay información disponible sobre el impacto de medidas de control durante
periodos prolongados de tiempo. Reportamos que la implementación de un programa
de control a través de los años, amplio y multifacético (“bundle”) en toda una
institución de salud mostró un descenso marcado en las tasas de colonización e
infección por ABMR. Nuestros datos también muestran que hubo una reducción en la
tasa de bacteriemias (0.82 a 0.21/100 admisiones) por este microorganismo y el
numero diario de pacientes en aislamiento (10 a 2) Para nuestro conocimiento, este es
el primer reporte de la asociación entre la reducción de la densidad de incidencia de AB
y la disminución de la frecuencia de bacteriemias. El éxito de nuestra estrategia de
intervención es consistente con el reporte de Apisarnthanarak y colaboradores, en el
cual se mostró que un programa multifacético logró la reducción de ABMR 30.
A pesar de la importancia de ABMR como patógeno nosocomial, se presta insuficiente
atención al control de esta bacteria gram negativa. Aún faltan guías basadas en la
evidencia con recomendaciones específicas para el control de estos microorganismos
31
. Otra importante observación es la relación entre la implementación del “bundle” y
el cambio en el número de clones circulando de ABMR que causan infección. En el
inicio del estudio, existió una significativa diversidad clonal entre las cepas de ABMR,
una situación ya detallada en otros estudios 32. Como nuestro estudio progresó,
notamos una reducción en la densidad de incidencia de colonización/infección y tasas
de bacteriemias ocurridas en paralelo con una marcada reducción de la diversidad
clonal de los aislamientos. Existen dos posibles explicaciones: 1) la intervención fue
muy efectiva para el control de la mayoría de los clones pero podría no erradicar
algunos; 2) la vigilancia estricta y el aislamiento podrían haber detenido la entrada de
nuevas cepas.
Enfatizamos que nuestra intervención no incluyó medidas específicas relacionadas con
el uso de antimicrobianos. De hecho, los cambios en el consumo de antimicrobianos
específicos ocurrieron 4 años después de la implementación del programa de control
cuando las tasas de colonización/infección con ABMR ya habían disminuido. Esta
Página 9 de 11 diferencia es marcada en contraste con otros reportes que enfatizan como importante
la reducción en el uso de antibióticos 11, 12
Aunque estos resultados son muy alentadores, deberían tenerse en cuenta las
limitaciones inherentes a los estudios cuasi experimentales 33. Las tasas de colonización
e infección por ABMR fueron muy altas durante los 2 años precedentes a la
implementación del “bundle”. En nuestro análisis, no pudimos controlar los
confundidores por los cambios en el consumo de antimicrobianos y el mix case (mezcla
de casos) porque los datos bimensuales específicos para estas variables no estuvieron
disponibles. Sin embargo, anualmente se calcularon las tasas de consumo de
antimicrobianos y se registraron las características de los pacientes admitidos mediante
los estudios anuales de prevalencia. Estas características no variaron durante el
periodo de estudio, sugiriendo que la reducción de las tasas de ABMR estuvo
relacionada con el programa de control.
Otras limitaciones del presente estudio fueron: 1) no pudimos evaluar el impacto de
cada medida implementada y 2) los criterios de relación de PFGE propuestos por
Tenover y colaboradores 25 podrían no ser apropiados en el análisis prolongado de
eventos endémicos. Sin embargo, avanzamos con los datos brindados por el análisis
que son de utilidad para comprender la dinámica de ABMR en nuestro centro.
En conclusión, mostramos que el “bundle” fue efectivo en el control de ABMR a través
de los años. Nuestros resultados también sugieren que los pacientes colonizados 27, 34
y la contaminación del medioambiente 13, 24, 27, 35, 36 son reservorios importantes de
ABMR. La influencia de los pacientes colonizados en la admisión provenientes de otros
centros fue probablemente significativa para la transmisión cruzada previamente
sospechada 37. Un programa multifacético incluyendo detección de pacientes
colonizados mediante vigilancia activa, refuerzo de la higiene de manos, limpieza del
medioambiente y aislamiento de contacto redujeron exitosamente la transmisión
cruzada. Aunque la vigilancia activa consume costos y tiempo, 12 se podría subrayar
el mensaje educativo y el refuerzo para que el personal participe. La presencia diaria
de un profesional de control de infecciones en las unidades de pacientes colonizados
fue crucial en el éxito del “bundle”. Para el control de situaciones endémicas
complejas causadas por ABMR, recomendamos como una guía basada en la evidencia
un programa multidisciplinario, amplio, y durante un período prolongado en toda la
institución de salud.
Página 10 de 11 Figura 3: Evolución de la relación clonal entre los 191 aislamientos de ABMR en
hemocultivos. Los datos están presentados como números absolutos por año.
Tabla 3: Evolución de la susceptibilidad antimicrobiana de los aislamientos de AB en
hemocultivos.
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