Actualización Esclerosis múltiple José Manuel Gobernado Serrano Servicio de Neurología. Hospital Ramón y Cajal. Madrid. España. Epidemiología La esclerosis múltiple es un trastorno inflamatorio crónico desmielinizante del sistema nervioso central de etiología incierta y fisiopatología autoinmunitaria. Es causa de incapacidad en adultos jóvenes. Se diagnostica por el cuadro clínico, pruebas paraclínicas y la exclusión de otros procesos. Los tratamientos en uso tienen una eficacia modesta. Puntos clave • Es una enfermedad neurológica crónica inflamatoria de causa desconocida y fisiopatología autoinmunitaria. • La fase inflamatoria-desmielinizante inicial puede mostrar diversas formas clínicas, que después evolucionan hacia una vía degenerativa final común, con acumulación progresiva de incapacidad. • El diagnóstico se apoya en los datos clínicos y paraclínicos y la exclusión formal de otros procesos que generan diagnóstico diferencial. • Los tratamientos aprobados en uso sólo actúan sobre el sustrato inflamatorio inicial, por lo que se propugna su instauración precoz. • Los interferones b y el acetato de glatiramer son actualmente el tratamiento de elección para las formas recidivantes remitentes. Su utilidad es incierta en la forma progresiva secundaria e inefectiva en la progresiva primaria. Estos fármacos tienen un efecto modesto, reducen el número de brotes y la carga de lesiones en la resonancia magnética en un tercio de los pacientes comparado con placebo, pero no detienen la enfermedad ni impiden su deriva hacia la fase degenerativa, sólo la retrasan. La distribución y prevalencia de la enfermedad es heterogénea. Hay regiones donde la enfermedad es prácticamente desconocida, mientras en otras áreas la prevalencia supera los 100 casos por 100.000 habitantes. Con excepciones, la prevalencia se incrementa con la distancia del Ecuador, excluyendo las regiones polares. Estas variaciones geográficas se interpretan como el resultado de interacciones mixtas genético-ambientales (los de raza blanca, especialmente los emigrados desde el norte de Europa, son más susceptibles que los de origen asiático, africano o indios americanos; la exposición solar puede tener efecto protector). La esclerosis múltiple (EM) afecta dos veces más a la mujer que al varón. Europa, el norte de Estados Unidos, el sur de Canadá, Nueva Zelanda y el sureste de Australia están dentro de un área de prevalencia media (30-80/100.000 hab.). Etiología Implica una susceptibilidad genética y factores de ambientales desencadenantes, siendo cada uno aislado insuficiente para desarrollar la enfermedad. Los modelos matemáticos sugieren que los factores ambientales actúan secuencialmente al nacer, antes de la adolescencia y antes de la manifestación clínica de la enfermedad, y que la susceptibilidad genética es el factor determinante más importante. No obstante, partiendo de una susceptibilidad genética semejante (Norteamérica-Europa) se aprecian diferencias regionales significativas que probablemente reflejan la influencia de factores ambientales. El varón muestra una tasa de susceptibilidad genética mayor que la mujer (60%) y desarrolla la enfermedad con menores niveles de exposición ambiental; paradójicamente el 65% de los pacientes con EM son mujeres. Una posible razón sería que la mujer es más sensible a cambios recientes de exposición ambiental, lo que también explicaría el incremento de prevalencia de la EM detectado en las últimas décadas. Dentro de los factores ambientales se han señalado distintos agentes infecciosos (distintos virus, Chlamydia, Mycoplasma pneumoniae y otros) sin que hasta el presente haya podido establecerse una relación causa-efecto. Actualmente se investiga la influencia de la vitamina D como mediador entre factores genéticos, exposición solar y variaciones regionales de prevalencia, a través de los polimorfismos del receptor de melanocortina (MC1R)1. Genética La acción de los genes en la EM es el resultado de su interacción con factores ambientales —epigenético— y entre genes (HLA entre sí y otros) —epistasis—, que modulan la expresión genética final (herencia compleja). JANO 30 DE OCTUBRE DE 2009. N.º 1.750 01Actu0258Esclerosis.indd 1 • www.jano.es 19 27/10/2009 11:35:33 Actualización Esclerosis múltiple J.M. Gobernado Serrano Hay varios genes implicados en este tipo de herencia (polimorfismos de la apolipoproteína; receptores de interleucinas (IL7Ra, IL2RAa; cinesinas-KIF1B; complejo mayor de histocompatibilidad [CMH] clase II). Las moléculas del CMH clase II presentan antígenos a los linfocitos T CD4+, que forman parte con las células Th1 del sistema inmunitario que mantiene la autotolerancia y la respuesta adaptativa a la invasión de patógenos (véase “Fisiopatología”). La región del gen de los CMH clase II (cromosoma 6p21) muestra un intenso desequilibrio de ligamiento, que hace difícil identificar factores de susceptibilidad específica. Los patrones identificados son heterogéneos, con variaciones étnicogeográficas, y se relacionan mejor con haplotipos que con alelos simples. El valor predictivo de los patrones de haplotipos CMH clase II como indicadores individuales de protección, riesgo o intensidad de la enfermedad es modesto; pero ilustran sobre mecanismos patogénicos, fundamentan pruebas diagnósticas y estimulan estrategias terapéuticas. Figura 1. Fisiopatología de la esclerosis múltiple y lugar de acción de los tratamientos. ¿Estimulación antigénica? Terapia inmunomoduladora IFN-b CD28 Alentuzimab B7 Célula presentadora de antígenos Linfocito T Glatiramer RcT VLA-4 HLA-II Péptido Lnf B Natalizumab ICAM-1 Adhesión Barrera HE En pacientes con EM, el haplotipo HLA-DRB1 (*501, *301, *302, 602* y 603*) está más frecuentemente representado que en la población general y su presencia se asocia con mayor riesgo y enfermedad más grave. El HLA-C*05 puede conferir protección2. Metaanálisis recientes sugieren que la apolipoproteína-e puede ser también un factor de susceptibilidad y gravedad en la EM. Fisiopatología Los mecanismos que causan las manifestaciones clínicas son la inflamación, desmielinización, degeneración axonal y apoptosis de oligodendrocitos. El proceso comienza por un trastorno inflamatorio autoinmunitario mediado por linfocitos autorreactivos, al que sigue una activación de la microglía y degeneración crónica. En la iniciación tienen un papel principal los linfocitos autorreactivos CD4+ específicos de antígenos de mielina, que son activados en el compartimento inmunitario periférico por estímulos desconocidos. Los linfocitos activados, con el concurso de moléculas específicas de adhesión (ICAM 1), atraviesan la barrera hematoencefálica, liberando sustancia químicas nocivas, que junto con autoanticuerpos dirigidos a epitopos de la mielina y/o oligodendrocitos causan las lesiones típicas de la enfermedad (fig. 1). En la activación y regulación de estas células ejercen un papel regulador los linfocitos Th17 (respuesta biológica frente a patógenos extracelulares y la autoinmunidad especifica de órgano), que regulan la respuesta inflamatoria en el sistema nerviosos central [SNC] inducida por los linfocitos Th1 (defensa frente a patógenos intracelulares y autotolerancia-autoinmunidad). La susceptibilidad genética se podría ejercer por una mayor vulnerabilidad a factores exógenos, generación de oligodendrocitos deficientes o reducción de la capacidad autorreparativa, dando lugar a distintos perfiles anatomoclínicos3. La modificación de estas respuestas, mediante inmunomoduladores, es el fundamento de algunos tratamientos actuales para procesos inflamatorios (EM, enfermedades reumáticas) y tumorales (linfomas). Migración Alteraciones anatomopatológicas Cubierta de mielina Neurona Lnf B Inflamación Autoanticuerpos Lesión Oligodendrocito Las células T reactivas son activadas por células presentadoras de antígenos (macrófagos, linfocitos B) y expresan moléculas de adhesión para atravesar la barrera hematoencefálica (BHE). Los receptores de las células T reconocen antígenos en el contexto del sistema de presentación de moléculas antigénicas de los leucocitos humanos HLA-II, y para su activación necesitan una señal adicional mediada por el B7-CD28. En los espacios perivasculares del SNC segregan citocinas proinflamatorias (interferón-b, factor de necrosis tumoral-a), que activan la microglía liberando radicales libres, óxido nítrico y proteasas que contribuyen a las lesiones. Los linfocitos B producen anticuerpos contra la mielina, tanto en el espacio periférico como intratecal. En el margen izquierdo de la figura se señalan los lugares de acción de los distintos tratamientos inmunomoduladores. 20 JANO 30 DE OCTUBRE DE 2009. N.º 1.750 01Actu0258Esclerosis.indd 2 • El examen histológico revela múltiples lesiones, con considerables variaciones. Comúnmente, presentan infiltración perivenular del parénquima cerebroespinal de linfocitos T (preferentemente CD4), macrófagos, microglía, linfocitos B y células plasmáticas. En asociación con la inflamación se aprecian parches de desmielinización con tendencia a confluir. En algunas lesiones, incluso en fases precoces, se observa apoptosis de ologodendrocitos y rotura de axones. El orden y la secuencia de acontecimientos en la génesis de una placa prototipo serían los siguientes: − Están centradas alrededor de una vena. − Edema y destrucción limitada de la mielina. − Infiltración por microglía y clones linfocitarios. − Liberación de sustancias químicas (citocinas, complemento) y anticuerpos. − Signos de remielinización, gliosis y pérdida axonal secundaria. − En el 30% la destrucción de oligodendrocitos es anterior a la infiltración por linfocitos y macrófagos. www.jano.es 27/10/2009 11:35:33 Actualización Esclerosis múltiple J.M. Gobernado Serrano En una lesión reciente la inflamación es transitoria (días o semanas); el resto de los componentes pueden persistir meses o años. Aunque comienza como un proceso local, posteriormente puede producir desmielinización cortical difusa y lesiones axonales lentamente progresivas en el seno de una sustancia blanca en apariencia normal4. El sustrato patológico no es común a todos los subtipos clínicos y existen diferencias entre las formas recidivantes y las progresivas: −L as lesiones focales desmielinizantes inflamatorias perivasculares de la sustancia blanca son típicas de formas agudas recidivantes. −L a inflamación global del cerebro y las meninges es más frecuente en las formas progresivas primarias o secundarias. −L a desmielinización subpial extensa, que afecta a las capas más externas de la corteza cerebral, es posiblemente patognomónica de la EM y característica de las formas progresivas. −L a RM cerebral es muy sensible para la detección de las lesiones inflamatorias de la sustancia blanca, pero las lesiones corticales pasan inadvertidas. Sintomatología La EM es una enfermedad dinámica, con generación y resolución de manifestaciones clínicas en ritmo variable. Muchos signos y síntomas son característicos, algunos casi patognomónicos y otros tan atípicos que inicialmente pueden sugerir otro diagnóstico. Con frecuencia adopta un patrón episódico con ataques agudos o subagudos que se desarrollan en el curso de horas o días y ceden en días o semanas, con remisión completa o parcial. En el transcurso del tiempo las exacerbaciones se mitigan transformándose en formas crónicas con acumulación progresiva de secuelas. Típicamente, las manifestaciones pueden incluir alteraciones sensitivas, motoras, cerebelosas, genitourinarias y afectación de pares craneales, aisladas o en combinaciones variables. Cualquier región del SNC puede estar afectada. La oportunidad de lesión es proporcional a la extensión de cada estructura en el SNC y de la longitud de cada vía. Los síntomas pueden acentuarse por procesos intercurrentes (fiebre, infecciones respiratorias o urinarias). Los traumatismos y el estrés emocional tienen un impacto mínimo. Fenotipos clínicos Atendiendo al número de signos y síntomas y al perfil evolutivo, se diferencias varios subtipos con utilidad para el pronóstico y la estrategia terapéutica. Formas monosintomáticas Se refieren a pacientes que presentan un su primer episodio síndromes neurológicos restringidos a una sola región del SNC, nervio óptico, médula espinal o tronco cerebral (síndrome neurológico aislado) con buena resolución, sin que pueda catalogarse aún de EM. Una neuritis óptica aislada, por ejemplo, puede permanecer sin recurrencias o transformarse con el tiempo en una EM-definida. La tasa de conversión es proporcional al tiempo de seguimiento (10 años, 39%; 20 años, 49%; 30 años, 54%). La presencia simultánea de lesiones asintomáticas cere- brales o espinales en la RM basal y/o síntesis intratecal de IgG o bandas oligoclonales (BOC) en el LCR duplica el riesgo de conversión a EM-definida. Su ausencia lo reduce. Formas multifocales La EM definida puede adoptar distintos perfiles evolutivos: Recidivante remitente: brotes bien definidos con recuperación completa o algún defecto residual, sin progresión entre brotes. Representa aproximadamente el 66-85%. Progresiva primaria: progresión desde el comienzo, con ocasionales períodos de estabilidad o leve mejoría (10-15%, típicamente > 40 años). Se asocia con mayor tasa de acumulación de incapacidad. Progresiva secundaria: curso inicial recidivante remitente, seguido por progresión con o sin brotes, remisiones menores y mesetas (el 40-50% de los casos con formas recidivantes remitentes a los 9 años de evolución). Progresiva recidivante: progresiva desde el comienzo y brotes sobre impuestos con remisiones completas o parciales, y progresión continua entre recaídas (10-15%). Signos y síntomas Alteraciones sensitivas Son la primera manifestación en el 30-40% de los pacientes. Afectan a las extremidades y/o la cara en cualquier combinación. Pueden incluir disminución de sensibilidad (hipoestesia), hormigueos (parestesias), quemazón o pinchazos (disestesias). Las placas de la médula espinal pueden manifestarse con un nivel sensorial, un patrón en “U” (pie, ascenso homolateral y posterior extensión contralateral), signo de Lhermitte (descarga eléctica al flexionar el cuello) o síndrome de Brown-Séquard (hemiparesia con alteración de sensibilidad posicional y vibratoria del lado de la lesión e hipoestesia para dolor y temperatura contralateral). Las lesiones espinales pueden asociarse con alteraciones de equilibrio (cordón posterior), defectos motores (vía piramidal) o alteración de esfínteres. Las lesiones de las vías lemniscales en el tronco cerebral o región cervical, pueden afectar a las funciones discriminatorias y propioceptivas de una o ambas manos, dificultando el manejo de los objetos y la escritura, en ausencia de otros signos. En fases más avanzadas pueden experimentarse sensaciones inconcretas de presión o inquietud en extremidades inferiores con defectos leves pero persistentes de la sensibilidad vibratoria y posicional. Agudeza visual Una de las afectaciones más comunes es la pérdida de visión aguda o subaguda unilateral, en grado variable. La afectación bilateral es rara excepto en niños y asiáticos con neuromielitis óptica. Afecta preferentemente a la visión central (conos), estando preservada la periférica (bastones). A veces, la reducción de la agudeza es parcheada por escotomas cecocentrales. Suele precederse de dolor local, que se acentúa con los movimientos oculares. Es frecuente que el tono de los colores se perciba menos saturado (p. ej., el rojo como naranja o gris). El diámetro pupilar puede ser asimétrico por hiporrespuesta a los reflejos pupilares aferentes. Si la lesión inflamatoria del nervio óptico es inmediata al bulbo ocular, en el fondo de ojo puede verse edema de papila (neuritis óptica), si es más posterior la papila es normal (neuritis retrobulbar). La recuperación de la JANO 30 DE OCTUBRE DE 2009. N.º 1.750 01Actu0258Esclerosis.indd 3 • www.jano.es 21 27/10/2009 11:35:34 Actualización Esclerosis múltiple J.M. Gobernado Serrano agudeza visual en el curso de días o semanas es la norma. La administración precoz de corticoides acorta el tiempo de recuperación. Diplopía Cualquier desalineación aguda o subaguda de los ejes oculares genera visión doble. En la EM la causa más común es la oftalmoplejía internuclear secundaria a lesiones en las vías que integran los movimientos oculares en el tronco cerebral (cintilla longitudinal posterior). Se produce visión doble en el plano horizontal en la mirada lateral. En el examen de detecta una incapacidad para la adducción del ojo afectado (no traspasa la línea media en dirección nasal) y nistagmo en el ojo contralateral por exceso de aducción. La convergencia suele estar conservada. La diplopía causada por lesiones en los núcleos de los nervios oculomotores en el tronco cerebral o en su trayecto intraaxial es rara en la EM. Síntomas motores Las lesiones que afectan a la vía piramidal, especialmente en su trayecto espinal, son causa de debilidad. Pueden ocurrir de forma aguda en el 30% o progresiva, y llega a alcanzar una prevalencia del 60% tras larga evolución. La debilidad suele ser más acusada en las extremidades inferiores que en las superiores. Inicialmente es asimétrica, pero por acumulación de lesiones con el curso del tiempo tienden a la simetría. La exaltación de los reflejos miotáticos, espasticidad (resistencia a los movimientos pasivos), pérdida de destreza y respuesta plantar extensora (signo de Babinski) suelen ser la norma. Las lesiones en el asta anterior de la médula pueden causar síndromes seudorradiculares con atrofia y debilidad de distribución segmentaria. La parálisis facial es rara. Las alteraciones para la deglución (líquidos > sólidos) pueden ser una manifestación tardía por afectación piramidal bilateral, asociadas a crisis inmotivadas de risa o llanto por defecto en el control de la expresión emocional (parálisis seudobulbar). Vértigo Se describe en el 20-50% de los pacientes. Su duración es más persistente de lo esperado para un vértigo periférico. Tras su recuperación puede persistir sensación de inestabilidad con los movimientos de la cabeza. Se asocia comúnmente con otros signos de disfunción del tronco cerebral, como diplopía, dismetría o disestesias faciales. Alteraciones del equilibrio y de coordinación En ausencia de debilidad y de signos vestibulares, la falta de equilibrio con balanceo durante la bipedestación y/o deambulación y la dificultad para ejecutar tareas finas con las manos suelen consecuencia de defectos de coordinación por disfunción cerebelosa o afectación de cordones posteriores. En este último caso pueden detectarse alteraciones de sensibilidad vibratoria y posicional, y empeoramiento del equilibrio estático del enfermo al cerrar los ojos (prueba de Romberg). Trastornos genitourinarios Los trastornos de esfínteres son raros y transitorios en los brotes iniciales y comunes y persistentes en los pacientes de larga evolución (prevalencia acumulada del 70%). Se manifiestan como polaquiuria sin disuria y urgencias urinarias que posteriormente evolucionan hacia urgencias incontinentes. Son debidas a hiperreflexia del detrusor o disinergia entre el músculo 22 JANO 30 DE OCTUBRE DE 2009. N.º 1.750 01Actu0258Esclerosis.indd 4 • detrusor y el esfínter. En los casos de disminución de la sensación vesical, se producen dilataciones con atonía vesical por adelgazamiento y disrupción del detrusor, y el paciente orina por rebosamiento o precisa sondajes por retención. Las vías de control de los esfínteres se extienden desde la cara medial de los hemisferios cerebrales al cono medular, por lo que hay una elevada probabilidad de lesión, aunque con más frecuencia ocurren en el trayecto espinal. Estreñimiento El estreñimiento es un problema común (39-53%). La incontinencia fecal es rara, pero socialmente desbastadora. A menudo se asocia con hipoestesia perineal (síndrome del cono medular). Disfunción sexual Dos tercios de los pacientes aquejan disminución de la libido, un tercio de los varones problemas de erección y un número indeterminado de mujeres anorgasmia. Las causas son multifactoriales. Trastornos afectivos Los trastornos afectivos son más frecuentes que en la población general y en otros procesos crónicos (enfermedad reumática). Incluyen ansiedad y depresión (75%). Esta elevada tasa de depresión se asocia con un mayor índice de suicidios y es independiente del grado de incapacidad, deterioro cognitivo o acumulación de lesiones en la resonancia magnética (RM). En etapas tardías se han descrito síndromes bipolares. Alteraciones cognitivas Pueden estar presentes en el 40-70% de los pacientes en función del grado y metodología de evaluación. En la mayoría son sutiles y no se detectan con las pruebas sistemáticas de valoración del estado mental. Signos de afectación cortical como afasia, apraxia y agnosia son excepcionales y otros como afasia de conducción, sordera pura para las palabras o alexia sin agrafia no se han descrito en EM. Su presencia obliga a considerar diagnósticos alternativos. La edad, los años de evolución, la incapacidad o el número de lesiones en RM medidas en T2 no se correlacionan con el grado de afectación cognitiva. Se ha encontrado mayor correlación con la tasa de atrofia cerebral. Síntomas paroxísticos Se refiere a manifestaciones de aparición súbita, corta duración (s < 2 m) y recurrentes. Pueden ser sensitivos (descargas eléctricas, pinchazos, quemazón o neuralgias del nervio trigémino) o sensoriales (reducción transitoria de agudeza visual). Los episodios de debilidad paroxística son excepcionales. Otras manifestaciones motoras incluyen trismus, hemiespasmo facial, mioclonos y distonía. Generalmente afectan a zonas previamente lesionadas en que los axones desnudos son más vulnerables a cambios del microambiente y se facilita la dispersión lateral de la despolarización. Las crisis epilépticas tiene una prevalencia en la EM del 2,3% (3-6 veces más que la población adulta general). Las crisis más comunes son las parciales motoras secundariamente generalizadas, por lesiones corticales o yuxtacorticales. Cansancio Los enfermos con EM experimentan grados variables de fatiga no proporcional a la actividad realizada. La expresan en tér- www.jano.es 27/10/2009 11:35:34 Actualización Esclerosis múltiple J.M. Gobernado Serrano minos físicos (flojedad, laxitud, estar exhaustos) o psíquicos (agotamiento, pereza, falta de energía, ralentización mental). Debe diferenciarse de la depresión y de los esfuerzos físicos que puedan derivarse de una incapacidad. Diagnóstico No hay un marcador específico. El diagnóstico descansa sobre la demostración clínica y paraclínica (pruebas de neuroimagen, neurofisiología y laboratorio), de diseminación de lesiones en el espacio y el tiempo y la exclusión de otros trastornos neurológicos. Clínicamente no hay síntomas o signos patognomónicos de EM, pero el patrón de los mismos es muy característico, paciente adulto joven, con dos o más episodios agudos o subagudos de disfunción neurológica, con resolución espontánea (tabla I). Pruebas de neuroimagen (RM) Las lesiones pueden localizarse en cualquier área del SNC. Las hemisféricas aparecen como parches ovalados de tamaño variable, de pocos milímetros a algún centímetro y raramente mayores (forma seudotumoral). Se sitúan preferentemente en regiones periventriculares y en el cuerpo calloso, con su eje mayor orientado perpendicular a la superficie de los ventrículos. A nivel infratentorial las placas se ven a menudo en la protuberancia, pedúnculos cerebelosos y región adyacente al IV ventrículo. En la médula espinal, los cordones posterolaterales y el segmento cervical suelen ser los más afectados. Típicamente, las lesiones en RM aparecen hiperintensas en T2 (fig. 2). Las lesiones hipointensas en T1, que captan contraste (gadolinio), indican inflamación aguda o subaguda (días o pocas semanas), con rotura de la barrera hematoencefálica y edema. Las lesiones crónicas hipointensas en T1 (agujeros negros) reflejan dilatación del espacio perivascular, pérdida axonal o gliosis. En la EM es común la combinación de lesiones agudas y crónicas (diseminación en el tiempo). Cuando todas las lesiones aparecen en la misma etapa evolutiva deben considerarse otros procesos distintos de la EM. La incorporación de nuevas técnicas como FLAIR incrementa la sensibilidad para la detección de placas, MTR (magnetization transfer ratio) precede a la T2 en la detección de lesiones y la STIR (magnetization transfer ratio) detecta mejor las lesiones medulares. Finalmente, la RM espectral permite deducir pérdida neuronal o disfunción axonal, incluso cuando todavía la sustancia blanca aparece normal en la RM convencional. La atrofia cortical asociada a la EM es difícil de estimar. Se ha intentado cuantificar mediante morfometría optimizada basada en vóxel, y se ha observado que en formas recidivantes remitentes, la pérdida es asimétrica (izquierda > derecha) y localizada, y afecta preferentemente a la corteza frontotemporal y a los ganglios basales. Las atrofias cerebral y espinal son comunes en EM de larga evolución, pero pueden aparecer en fases tempranas, con cierta correlación con el grado de incapacidad. Por el momento, los datos aportados por los estudios de neuroimagen carecen de valor pronóstico y no permiten anticipar el curso clínico de la enfermedad. Con fines prácticos, en relación con la RM, se ha elaborado una serie de guías orientadas hacia tres objetivos: criterios de anormalidad cerebroespinal, criterios de diseminación temporoespacial para el diagnóstico de EM definitiva (McDonald,. 2001, revisados en. 2005 y. 2007) y “alertas” para excluir otros procesos5-10 (tabla II). Tabla I. Diagnóstico clínico de la esclerosis múltiple: síntomas de comienzo Síntoma típicos Síntomas atípicos no indicativos de esclerosis múltiple Comienzo a los 15-45 años Inicio < 10 > 50 Curso recidivante remitente Curso progresivo Cualquiera de los siguientes síntomas o signos aislados o combinados: Neuritis óptica Signo de Lhermitte Mielitis transversa parcial Oftalmoparesia internuclear Alteraciones sensitivas Cualquiera de los siguientes síntomas o signos aislados o combinados: Demencia al comienzo Afasia Apraxia Agnosia Polineuropatía periférica Síntomas paroxísticos Hemianopsia homónima o bitemporal Cansancio diurno Polineuropatía periférica Empeoramiento de síntomas Uveítis preexistentes por el calor, ejercicio o alcohol Retención urinaria aguda en mujeres jóvenes Encefalopatía Pruebas de laboratorio Estarán dirigidas a descartar otros procesos (tabla III). Líquido cefalorraquídeo (LCR) Su examen es de utilidad para excluir diagnósticos alternativos. La presencia de determinados patrones en la composi- Figura 2. Resonancia magnética cerebroespinal. A B C D Fila superior: Corte axial RM ponderada. A. Lesión hipointensa en T1 (agujero negro). B. Dos lesiones en centro semioval derecho en T2. Fila inferior: corte sagital RM columna cervical. C. Leve engrosamiento medular isointenso en T1. D. El área de desmielinización se destaca en T2. JANO 30 DE OCTUBRE DE 2009. N.º 1.750 01Actu0258Esclerosis.indd 5 • www.jano.es 23 27/10/2009 11:35:34 Actualización Tabla II. Esclerosis múltiple J.M. Gobernado Serrano Resonancia magnética cerebroespinal en el diagnóstico de la esclerosis múltiple Tabla III. Pruebas de laboratorio para diagnósticos alternativos en esclerosis múltiple Criterios de anormalidad cerebroespinal en la RM Una lesión que capte gadolinio o nueve lesiones hiperintensas en T2 Al menos una lesión infratentorial Al menos una lesión yuxtacortical Al menos tres lesiones periventriculares Sospecha Prueba Vasculitis, procesos autoinmunitarios ANA, ENA, complemento, Ro-SSA, La-SSB Tendencias trombóticas Hemostasia, anticoagulante naturales Criterios de diseminación temporoespaciala Deficiencia de vitamina B12 Niveles de B12, ácido metilmalónico, hemocisteína Deficiencia adquirida de cobre Cupremia, ceruloplasmina, sideremia y ferritina Encefalitis de Hashimoto Anticuerpos antimicrosomales, tiroglobulina Infecciones Serología Lyme, lúes, Mycoplasma, VIH, HTLV-I Diseminación en el espacio Diseminación en el tiempo Una más lesiones en 2 o más localizaciones características: Periventricular Yuxtacortical Fosa posterior Médula espinal Detección de una nueva lesión en T2, respecto a la RM basal, en RM sucesivas, con independencia del tiempo transcurrido Encefalitis límbica, encefalomielitis Anticuerpos onconeuronales Todas las lesiones en regiones sintomáticas excepto en síndromes del tronco cerebral y médula espinal Diagnósticos alternativos a esclerosis múltiple en RMb Trastornos inflamatorios desmielinizantes Variantes de esclerosis múltiple Neuromielitis óptica Aguda tipo Marburg Esclerosis concéntrica de Balo Enfermedad de Schilder Encefalomielitis aguda diseminada Mielitis transversa aguda Vasculopatías y vasculitis CASASIL Hiperhomocistinemia Trastornos mitocondriales Síndrome de Susac Angeítis del SNC Lupus eritematoso diseminado, enfermedad de Behçet, síndrome de Sjögren Procesos infecciosos Meningitis con afectación parenquimatosa: Lyme, lúes, tuberculosis, criptococo Encefalitis: herpes simple y tipo 6, VIH, panencefalitis esclerosante subaguda Leucoencefalopatía multifocal progresiva Abscesos Otros Sarcoidosis Leucoencefalopatías del adulto: adrenoleucodistrofia, leucodistrofia metacromática, enfermedad de Krabbe CASASIL: Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcontrol reports and leukoencephalopathy; RM: resonancia magnética; SNC: sistema nervioso central; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana. a Adaptado de Lancet Neurol. 2007;6:677-86. b Adaptado de Lancet Neurol. 2006; 5:841-52. ción proteica del LCR, aunque no es específica, puede contribuir a establecer el diagnóstico de EM en casos atípicos y proporcionar orientación respecto al riesgo de conversión de síndromes clínicamente aislados en EM definida. En un significativo número de pacientes la sintomatología y la RM prueban suficientemente el diagnóstico y la punción lumbar no es necesaria, lo que evita molestias y potenciales complicaciones10. Bioquímica La glucosa y las proteínas totales suelen ser normales y el recuento de células < 5, predominantemente mononuclear. 24 JANO 30 DE OCTUBRE DE 2009. N.º 1.750 01Actu0258Esclerosis.indd 6 • Neuromielitis óptica Anticuerpos antiaquoporina Enfermedad por gluten (esprúe) Anticuerpos antigliadina Citopatía mitocondrial, Leigh Lactato, piruvato, creatincinasa Sarcoidosis, Whiple Enzima conversora de angiotensina Leucodistrofias del adulto Aryl sulfatasa A, ácidos grasos de cadena larga ANA: anticuerpos antinucleares; ENA: anticuerpos nucleares extraíbles; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana; HTLV-I: virus linfotrófico de células T humanas tipo I. Inmunología Las bandas oligoclonales (BOC) están presentes en el 85% de los pacientes con EM definida. Reflejan una elevación de IgG producida por clones selectivos de células plasmáticas. No son patognomónicas de la enfermedad, sólo indicadoras inespecíficas de inflamación, y pueden detectarse en procesos infecciosos, vasculares, metabólicos o degenerativos. Su especificidad aumenta en la medida que estas condiciones puedan ser descartadas. La tasa de IgG, expresada en proporción de las proteínas totales o de la albúmina, suele estar elevada (> 4,7 mg/dl). El índice de IgG está usualmente elevado (< 1,7). Este índice se deriva de la fórmula: Index IgG = [IgGCSF/albuminCSF]/ [IgGserum/albuminserum], e indica una producción intratecal. En pacientes monosintomáticos su presencia y el de BOC es un indicador predictivo de conversión a EM definitiva11. Potenciales evocados Se utilizan para verificar la integridad de distintas vías en el SNC. Los más habituales son los visuales, auditivos y somatosensoriales. Permiten detectar lesiones clínicas silentes y documentar base orgánica en situaciones dudosas. Con este fin, los más sensibles son los visuales (58-60%), seguidos por los somatosensoriales (50-70%). Diagnóstico en formas clínicamente monosintomáticas Actualmente, se tiende a tratar precozmente la EM, con inmunomoduladores, en un intento de retrasar lo más posible el paso a la fase degenerativa de la enfermedad. Los pacientes que en el primer brote presentan síndromes aislados del tronco cerebral, médula espinal o nervio óptico, constituyen un reto www.jano.es 27/10/2009 11:35:35 Actualización Esclerosis múltiple J.M. Gobernado Serrano diagnóstico, ya que aún no cumplen los criterios para EM. La detección de lesiones asintomáticas en la RM cerebroespinal y/o la presencia de síntesis intratecal de IgG y BOC en el LCR tienen algún valor predictivo de conversión a EM definida, pero no anticipan el curso evolutivo hacia la fase de acumulación progresiva de invalidez. Pronóstico La EM es una enfermedad neurológica crónica con riesgo de causar incapacidad en adultos jóvenes, de curso impredecible. Disponer de marcadores fiables que anticipen el curso de la enfermedad y el tiempo en alcanzar el umbral de la incapacidad irreversible permitiría seleccionar a los pacientes con riesgo de evolución más grave y anticiparse con estrategias terapéuticas personalizadas. No obstante, los elementos disponibles en este sentido son sólo aproximativos. Los datos de la historia natural son decisivos para valorar e interpretar correctamente el impacto de los tratamientos destinados a modificar el curso de la enfermedad. Forma benigna Algún brote aislado con recuperación completa, sin acumulación de incapacidad. En la RM cerebral no muestran atrofia cerebral significativa tras 2 años de evolución. El paciente permanece completamente funcional 15 años después del comienzo clínico de la enfermedad (15-25%). Forma maligna Curso rápidamente progresivo, dando lugar a incapacidad significativa en múltiples sistemas del SNC o muerte en un período relativamente corto después del comienzo de la enfermedad. Curso evolutivo y tasa de incapacidad −E l 70-85 % forma recidivante-remitente inicial. En 20 años, el 80% evoluciona a forma progresiva con algún grado de incapacidad irreversible (30% incapacidad grave). −E l tiempo medio desde el inicio de la enfermedad hasta precisar bastón u otra ayuda para caminar con seguridad es de 27,9 años. −L os síntomas de inicio (sensitivos, motores, neuritis óptica, ataxia) no predicen la progresión de la enfermedad. Algunos estudios señalan la presencia inicial de alteración de esfínteres, como signo de mal pronóstico. −E l período de tiempo entre el primero y segundo ataque no tiene valor predictivo. −P ara los pacientes con formas recidivantes remitentes las dos variables que pueden anticipar una rápida progresión hacia la incapacidad son la edad de comienzo y la recuperación incompleta después del primer brote. −S e consideran indicadores orientativos de evolución más benigna (intervalo más prolongado desde el inicio de la enfermedad hasta el comienzo de la fase de incapacidad irreversible), sexo femenino, adultos jóvenes, formas recidivantes remitentes, recuperación completa del primer episodio, número bajo de recaídas el primer año y períodos muy prolongados entre brotes. − En los pacientes con curso progresivo desde el inicio (forma progresiva primaria), el intervalo medio hacia la incapacidad irreversible es más corto. − Una vez que los pacientes alcanzan el umbral de incapacidad irreversible, entran en una vía final común de declive neuronal cuya progresión es independiente de cualquier factor (edad, sexo, forma de inicio, etc.). − Estudios retrospectivos ponen de manifiesto que no hay una relación lineal directa entre número de brotes y/o de lesiones en RM y la tasa de acumulación de incapacidad. − En un síndrome clínico aislado (p. ej., neuritis óptica), el riesgo de desarrollar una EM definida está en función del período de seguimiento (10 años, 39%; 20 años, 49%; 30 años, 54%)12-16. Tratamiento No se dispone de prevención, cura ni medios para detener el proceso o reparar las secuelas. Los tratamientos actuales están dirigidos a tres metas más modestas: tratamiento de la exacerbaciones agudas acortando su tiempo de recuperación, modificar el curso natural de la enfermedad intentando retrasar el umbral de la fase crónica degenerativa y proporcionar alivio sintomático estimulando las habilidades motoras y previniendo o tratando las complicaciones. Brote agudo Incluye recaídas con síntomas objetivos de incapacidad funcional (pérdida de visión, afectación medular, signos cerebelosos o motores). Las alteraciones de sensibilidad menores no son una indicación. Se usan dosis altas de corticoides destinadas a reducir el componente inflamatorio de las lesiones recientes, por lo que debe administrarse dentro de los 8 primeros días desde el inicio del brote. Un tercio de los pacientes no obtienen respuesta adecuada con los corticoides. En estos casos, la plasmáferesis proporciona mejoría al 42% de los pacientes. Tratamiento crónico Al no disponer de terapias causales, los tratamientos actuales van dirigidos a modificar la fisiopatología autoinmunitaria de la enfermedad mediante agentes inmunomoduladores. Estos sólo son operativos en la fase inflamatoria inicial (formas recidivantes remitentes) y resultan ineficaces cuando los enfermos alcanzan la fase degenerativa (forma progresiva primaria o secundaria), por lo que se ha generado una corriente de opinión destinada a iniciar el tratamiento precozmente. Este planteamiento incluye también las formas monosintomáticas (síndromes neurológicos aislados) con riesgo de evolucionar hacia una EM definida (lesiones asintomáticas en la RM y/o producción intratecal de IgG o BOC en el líquido cefalorraquídeo [LCR]). El interferón b, acetato de glatiramer y mitoxantrona son los tratamientos actualmente más reconocidos, pero nuevas estrategias con excelentes perspectivas, como los anticuerpos monoclonales (natalizumab, alemtuzumab) y los fármacos orales están entrando en el campo de la EM, pero aún falta experiencia para generalizar su uso. JANO 30 DE OCTUBRE DE 2009. N.º 1.750 01Actu0258Esclerosis.indd 7 • www.jano.es 25 27/10/2009 11:35:35 Actualización Tabla IV. Esclerosis múltiple J.M. Gobernado Serrano Reservas respecto al tratamiento de la esclerosis múltiple recidivante remitente con riesgo de mala evolución El 15-20% de los pacientes tienen formas espontáneamente benignas La administración crónica de estos agentes influye negativamente sobre la calidad de vida de los enfermos (administración invasiva con periodicidad entre diaria y semanal con efectos adversos locales y sistémicos, controles de laboratorio e incertidumbre ante la respuesta) No hay una relación directa entre el número de brotes, la carga lesional en la RM y la tasa final de incapacidad Estos fármacos sólo ralentizan la evolución, no curan la enfermedad ni impiden su paso a la etapa degenerativa con acumulación progresiva de incapacidad Estos tratamientos, en la medida que frenan la respuesta inflamatoria, pueden impedir los mecanismos naturales de reparación desde las células progenitoras subcorticales18 Un marcador que seleccione a los pacientes potencialmente respondedores sería de gran utilidad. Hay razonable esperanza en la determinación de los valores de MxA en monocitos de sangre periférica19 RM: resonancia magnética. Estrategias terapéuticas en las formas recidivantes y monosintomáticas con riesgo de conversión a EM definida Interferón b y acetato de glatiramer En el presente son los fármacos de elección. Ambos han probado eficacia clínica y paraclínica, reduciendo la frecuencia de las exacerbaciones y el número de lesiones en RM, en un tercio de los pacientes. Proporcionan mayor tasa de respuestas en la población con enfermedad poco avanzada, por lo que muchos especialistas se decantan por un tratamiento lo más precoz posible incluyendo las formas monosintomáticas con riesgo de conversión a EM definida17. Hay unanimidad para el empleo de esta terapia en pacientes con EM recidivante remitente con riesgo de mala evolución, pero hay algunas reservas respecto a su uso precoz indiscriminado en todos los casos (tabla IV). Una buena práctica consiste en informar al paciente detalladamente y sin eufemismos; tomar las decisiones basándose en fuentes de calidad con rigor científico y no sucumbir a la demanda social ante un proceso incapacitante de adultos jóvenes, el histerismo médico de “algo hay que hacer ante lo inevitable” y las estrategias comerciales. Natalizumab Es un anticuerpo monoclonal recombinante que actúa contra a4integrina expresada en la superficie de linfocitos y monocitos impidiendo su adhesión al endotelio vascular y su migración al SNC. Como monoterapia (1 inyección intravenosa [i.v.]/4 semanas) reduce la tasa anual de brotes, la acumulación de incapacidad persistente y mejora la calidad de vida en cerca del 60%. Al no haber ensayos comparativos entre esta sustancia y otros agentes inmunomoduladores, la guía de la American Academy of Neurology (AAN) de 2008 concluye que la efectividad del natilizumab comparado con los tratamientos actuales no puede ser establecida por ahora con exactitud. Tiene riesgo potencial (0,1%) de desarrollar una leucoencefalopatía multifocal progresiva. Alemtuzumab Es un anticuerpo monoclonal muy ablativo utilizado en el tratamiento de los linfomas. En la EM, una dosis al año proporciona 26 JANO 30 DE OCTUBRE DE 2009. N.º 1.750 01Actu0258Esclerosis.indd 8 • una reducción en la acumulación de incapacidad sostenida del 71% y una reducción de las tasas de recaídas del 74%. Comparativamente con los pacientes tratados con interferón b, que siguen acumulando incapacidad, los enfermos tratados con este anticuerpo incluso mejoran. Los efectos secundarios más prominentes han sido tiroiditis, trombocitopenia autoinmunitaria y riesgo de melanoma20. Recomendaciones prácticas Las recomendaciones terapéuticas expuestas reflejan las pautas aconsejadas por la guía de la AAN de 2002, la revisión Europea publicada en 2004 y los desarrollos posteriores. Puede obtenerse información actualizada en tiempo real en : www. aan.com/go/practice/guidelines. Formas recidivantes remitentes Debe iniciarse el tratamiento indistintamente con interferón b o acetato de glatiramer, ya que muestran un perfil de eficacia semejante. No hay diferencias significativas entre los distintos interferones comercializados, pero en base a los datos disponibles el interferón b 1a en inyección intramuscular semanal sería el agente de elección. En casos resistentes o de intolerancia a estos inmunomoduladores, puede sugerirse tratamiento con natalizumab. Formas progresivas secundarias En las formas progresivas que todavía presentan exacerbaciones, tanto la Food and Drug Administration (FDA) como la Agencia Europea aprueba el uso de interferones. Su utilidad en los pacientes que no sufren recaídas sobreimpuestas, es incierta. Formas malignas En algunos pacientes, la enfermedad sigue un curso muy grave y no responde a los tratamientos propuestos; en estos casos las opciones son la inmunosupresión agresiva o el tratamiento inmunoablativo, cuyo análisis excede el objetivo de esta actualización. J Bibliografía 1. Marrie RA. Environmental risk factors in multiple sclerosis aetiology. Lancet Neurol. 2004;3:709-18. 2. Ramagopalan SV, Knight JC and Ebers GC. Multiple sclerosis and the major histocompatibility complex. Current Opinion in Neurology. 2009; 22:[En prensa]. 3. Korn Th. Pathophysiology of multiple sclerosis J Neurol. 2008; 255 [Suppl 6]:2-6. 4. Lassmann H, Lucchinetti CF, Cortical demyelination in CNS inflammatory demyelinating diseases. Neurology. 2008;70:332-333. 5. Charil A, Yousry TA, Rovaris M, Barkhof F, et al. MRI and the diagnosis of multiple sclerosis: expanding the concept of “no better explanation”. 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Esto podría explicar que con los tratamientos crónicos actuales, la progresión de la incapacidad continúe. Malucchi S, Caldano M, et al. Predictive markers for response to interferon therapy in patients with multiple sclerosis. Neurology. 2008; 70: 1119-1127 Los interferones inducen la expresión de genes que dirigen la defensa frente a las infecciones virales. La respuesta a Myxovirus resistente-protein-A (MxA) es regulada por interferón y no se produce en su ausencia. Los autores cuantificaron los niveles de ARNm de MxA en células mononucleares de sangre periférica, 12 h después de la inyección de interferón. En todos los pacientes respondedores se incrementaron, y no variaron en los no tratados o no respondedores. Al año sólo el 82,5% tenían respuesta farmacológica, relacionándose con el desarrollo de anticuerpos neutralizantes. Este marcador permitiría seleccionar los pacientes y suspender el tratamiento en aquellos que se hacen resistentes. Reduciría costes, evitaría riesgos y pérdida de calidad de vida y permitiría programar estrategias alternativas. JANO 30 DE OCTUBRE DE 2009. N.º 1.750 01Actu0258Esclerosis.indd 9 • www.jano.es 27 27/10/2009 11:35:35