ANTIBIOTICOS EN LA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL

ANTIBIOTICOS EN LA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL
Dr. Sergio Huernos
Hospital de Gastroenterología Dr. Carlos Bonorino Udaondo
Buenos Aires, Argentina
Correspondencia: shuernos@arnet.com.ar
A) FUNDAMENTOS FISIOPATOLOGICOS
El uso racional de antibóticos en la enfermedad inflamatoria intestinal(EII) está basado en la evidencia
indirecta que la microflora intestinal está implicada en la patogénesis de la enfermedad.
El íleon distal y el colon son las regiones con mayor concentración de bacterias y éstos representan los
sitios de inflamación más frecuentes en la EII.
Los pacientes con enfermedad de Crohn responden a la diversión del contenido fecal con inmediata
recurrencia de la inflamación después de la restauración del tránsito intestinal [1].
En colitis ulcerosa está documentado en algunos casos, que el inicio de la enfermedad estuvo asociado a
una gastroenteritis infecciosa previa.
La pouchitis, la inflamación del pouch ileoanal en pacientes operados de colitis ulcerosa, estaría
asociada al sobrecrecimiento bacteriano y el estasis fecal.
Sin embargo, la principal evidencia que las bacterias juegan un rol en la patogénesis de la EII derivó de
modelos animales. En éstos la importancia de la microflora intestinal se demostró en colitis
experimental en ratas, que objetivó que no hay inflamación intestinal sin la presencia de las bacterias
intestinales[2].
En el mismo sentido, la ciprofloxacina y el metronidazol tienen eficacia selectiva en diferentes regiones
colónicas en ratones ¨knockout de interleukina-10¨, sugiriendo que las diferentes bacterias causan
inflamación en distintos segmentos colónicos. Estos estudios sugieren que las distintas formas clínicas
de EII pueden responder a una específica combinación de antibióticos de amplio espectro [3].
Los mecanismos de acción sugeridos de los antibióticos implican la eliminación del sobrecrecimiento
bacteriano y sustancias antigénicas, disminución de toxinas bacterianas proinflamatorias y propiedades
inmunosupresoras de ciertos antibióticos.
La indicación de los antibióticos en la EII incluyen los abscesos intraabdominales, abscesos y fístulas
perianales, infecciones posoperatorias, megacolon tóxico y peritonitis, sobrecrecimiento bacteriano del
intestino delgado e infección por Clostridium difficile.
Nos focalizaremos en el uso de los antibióticos para tratar la EII activa. El objetivo del tratamiento
implica la inducción de la remisión y el subsecuente mantenimiento de la misma. La terapéutica de la
inducción requiere rápido comienzo de acción y ser ampliamente efectiva y segura. De la misma
manera, la terapia de mantenimiento debería ser efectiva y segura a mediano y largo plazo.
B) ENFERMEDAD DE CROHN
TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD ACTIVA
Diversos estudios evaluaron los antibióticos para la inducción de la remisión en la enfermedad activa,
pero pocos mostraron beneficio en el mantenimiento de la remisión.
La mayoría de los estudios, utilizaron el metronidazol que fue efectivo para la enfermedad activa y la
afectación perianal.
Sutherland y col.[4] utilizaron metronidazol(20 mg/kg o 10 mg/kg) comparado con placebo por 16
semanas. El endpoint primario era la disminución del índice de actividad de la enfermedad de
Crohn(CDAI).Aunque 105 pacientes ingresaron al estudio sólo 56 lo completaron debido a
empeoramiento de la enfermedad y a los efectos adversos del antibiótico que incluyeron náuseas,
anorexia, gusto metálico y neuropatía periférica que limitó su uso en el 20% de los pacientes. De los que
completaron el estudio se observó mayor beneficio en la enfermedad con compromiso de colon
comparado con la enfermedad de íleon. Sin embargo, no hubo diferencias significativas en el índice de
remisión comparado con placebo.
En 1996, Prantera y col.[5] en un estudio controlado y randomizado,combinó metronidazol (250 mg c/6
hs.) más ciprofloxacina (500 mg c/12 hs.) versus metilprednisolona (0,7-1 mg/kg/día) en enfermedad
activa en 41 pacientes durante 12 semanas. Aunque hubo diferencias numéricas en el índice de remisión
entre ambos tratamientos(46% con metronidazol+ciprofloxacina vs. 63% con metilprednisolona) no
había diferencia estadísticamente significativa, por lo que los autores concluyeron que la combinación
de antibióticos podría ser una alternativa potencial al tratamiento corticoide.
Steinhart y col.[6] en un estudio randomizado, doble ciego con grupo paralelo, de metronidazol(500 mg.
c/12 hs.) plus ciprofloxacina(500 mg.c/12 hs.) plus budesonida(9 mg/día) versus placebo plus
budesonida en 130 pacientes con enfermedad activa por 8 semanas. No hubo diferencias entre ambos
grupos, sólo un ligero beneficio en pacientes con enfermedad colónica.
Colombel y col.[7] comparó ciprofloxacina(1 gr/día) versus mesalazina(4 gr/día) en 40 pacientes con
enfermedad activa leve y moderada por 6 semanas. Los resultados sugieren que la ciprofloxacina es tan
eficaz como la mesalazina con un índice de remisión de 56% para el antibiótico y 55% para la
mesalazina.
Otro estudio de Arnold y col. [8] comparó ciprofloxacina(1 gr/día) versus placebo en 84 pacientes con
enfermedad activa moderada, durante 3 meses. Se observó una disminución significativa del CDAI
comparada con placebo con un riesgo relativo(RR) de0,68 (IC 95% 0,51-0,94) y un NNT de 4.
Shafran y col.[9] realizaron un estudio abierto para evaluar la eficacia y seguridad de rifaximina (600
mg/día) en 29 pacientes con enfermedad leve y moderada, con una media de CDAI de 278 ± , durante 16
semanas. Al final del estudio el 59% de los pacientes entraron en remisión(CDAI<150). Este antibiótico
no absorbible,específico para el tracto gastrointestinal, tiene buena tolerancia y mínimos efectos
adversos.
Muchos estudios evaluaron las drogas antituberculosas en base a la hipótesis que alguna cepa de
micobacteria podría estar implicada en la etiopatogenia de la enfermedad de Crohn. Sin embargo,
múltiples estudios con diferentes combinaciones de tuberculostáticos fueron negativos. Otros estudios
controlados con placebo, se están evaluando actualmente.
TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD PERIANAL
La mayoría de los estudios que analizaron los antibióticos en la enfermedad perianal fueron abiertos y
no controlados. De acuerdo a la revisión sistemática de Khan KJ y col. [10]hay tres estudios controlados,
randomizados que evaluaron los antibióticos en 123 pacientes con fístulas perianales, por periodos entre
4 y 12 semanas.
Un estudio utilizó metronidazol [11], otro evaluó ciprofloxacina [12]y otro investigó ambos antibióticos [13]
versus placebo. El objetivo de estos estudios fue lograr la reducción del drenaje en el 50% de las fístulas.
Hubo beneficio para cada antibiótico que no fue estadísticamente significativo . Cuando se evaluaron en
forma combinada se logró una mejoría estadísticamente significativa (RR: 0,80; IC 95%=0,66-0,98;
P=0,03) El NNT fue 5 (IC 95%=3-20).
En todas las pruebas el cese del tratamiento resultó en la recurrencia de la enfermedad . Aunque se
necesitan estudios controlados a largo plazo, el metronidazol, la ciprofloxacina y ambos combinados
son usados por la mayoría de los médicos como primera línea de tratamiento conjuntamente con el
drenaje quirúrgico de los abscesos.
PREVENCION DE LA RECURRENCIA POSOPERTORIA
En un estudio de la historia natural del posoperatorio de los pacientes con enfermedad de Crohn,
Rutgeerts y col[14],observaron que la recurrencia endoscópica era de de 73% y clínica de 20% al año,
con un aumento a 85% y 34% respectivamente a 3 años.
Es importante conocer los mecanismos de la recurrencia posoperatoria para prevenirla. En un
interesante protocolo de D’Haens y col[15] estudiaron pacientes operados con una ileostomia provisoria y
la reinfusión del contenido intestinal en el asa eferente. Durante el tiempo que permaneció la ileostomía
la anastomosis ileocolónica permaneció libre de recurrrencia. Al restaurar el tránsito se observó
recurrencia endoscópica al mes del procedimiento.
Rutgeerts y col[16], utilizaron metronidazol(20 mg/kg/día) o placebo en 60 pacientes después de la
resección ileocecal, durante 3 meses y evaluaron la recurrencia clínica y endoscópica. Aunque el estudio
se limitó por la aparición de los efectos adversos atribuidos al metronidazol que provocó el ¨drop-out¨ de
pacientes, hubo menos recurrencia endoscópica a 3 meses (52% vs. 75%, P=0,09) y significativamente
menor recurrencia clínica en el grupo tratado comparado con el placebo al año (4% vs. 25%, P<0,044).A
los 2 y 3 años se pierde este beneficio clínico.
El mismo grupo evaluó en un trabajo [17], ornidazol (1 gr/día) vs. placebo durante 1 año en el
posoperatorio de pacientes con enfermedad de Crohn. Al año, los índices de recurrencia endoscópica y
clínica respectivamente, fueron significativamente menores en el grupo tratado versus el placebo (54%
vs 79%,P=0,036; 8% vs 37%, P=0,002).
Estos estudios demuestran que los antibióticos son efectivos a corto plazo, pero deberá evaluarse su
efectividad, seguridad y resistencia a largo plazo.
C) COLITIS ULCEROSA
Hubo distintos estudios que evaluaron los antibióticos en la colitis ulcerosa activa, con resultados
variables a corto y largo plazo.
Dickinson y col[18], compararon vancomicina (500 mg vía oral c/ 6 hs.) y placebo en 33 pacientes con
colitis ulcerosa severa y 7 pacientes con colitis de Crohn severa. No hubo diferencias significativas para
evitar la colectomía entre ambos grupos, aunque un análisis ¨post-hoc¨ mostró un mayor beneficio en los
pacientes con CU(P=0,06).
Chapman y col[19], publicaron un estudio controlado con placebo, de metronidazol (500 mg. EV c/ 8 hs.)
en 39 pacientes con CU severa y no hallaron diferencias clínicas después de 5 días de tratamiento.
Mantzaris y col[20], evaluaron 39 pacientes con CU severa con metronidazol plus tobramicina versus
placebo y tampoco hallaron diferencias significativas a los 10 días de tratamiento.
Se investigó la ciprofloxacina en un estudio de Mantzaris y col [21], randomizado, controlado con placebo,
de 70 pacientes con colitis ulcerosa leve a moderada, con ciprofloxacina (250 mg c/12 hs.) o placebo,
por 14 días y no hubo diferencias entre ambos grupos. El mismo autor evaluó la ciprofloxacina EV
durante 10 días, comparado con placebo y tampoco encontró diferencias significativas. [22]
En Italia, Gionchetti y col[23], examinaron la eficacia de la rifaximina en un pequeño estudio controlado
en pacientes con moderada o severa CU refractaria a corticoides. 28 pacientes fueron randomizados a
rifaximina (400 mg c/12 hs.) o placebo, durante 10 días. Aunque no hubo diferencias significativas entre
los dos tratamientos, el grupo con el antibiótico tuvo mejoría clínica en relación a la frecuencia de las
deposiciones y menor sangrado.
No se demostró un claro beneficio del uso de antibióticos en la CU, a diferencia de ciertos beneficios
que se objetivaron en la enfermedad de Crohn ileocolónica y la causa de esta diferencia es desconocida
hasta el presente.
D) POUCHITIS
El tratamiento quirúrgico de la CU consiste en la colectomía total y la formación de un reservorio con
las últimas asas de íleon , llamado pouch ileoanal. La inflamación de éste, fundamentado en la estasis
fecal y el sobrecrecimiento bacteriano que juega un rol patogénico en la pouchitis, llevó a los médicos a
tratarla con antibióticos.
La pouchitis tiene un riesgo acumulativo de 48% a los 10 años de la cirugía y un 10-15% de los
pacientes tienen pouchitis crónica caracterizada por recurrente y activa inflamación que requiere terapia
de mantenimiento.
El uso de antibióticos es el tratamiento de elección que fue objetivado en estudios abiertos y
recientemente en estudios controlados.
El metronidazol es la primera línea de tratamiento y la mayoría de los pacientes con pouchitis aguda
responden rápidamente en dosis de 1-1,5 g/día.
Madden y col[24], en un estudio randomizado, doble ciego, controlado con placebo y cruzado, evaluaron
a 13 pacientes(11 completaron ambas ramas del estudio) con pouchitis crónica, tratados con
metronidazol (400 mg c/8 hs.) versus placebo. Hubo mejoría clínica significativa comparada con el
placebo: 73% vs 9%. Una significativa proporción de pacientes (55%) manifestó efectos adversos
característico del antibiótico.
Shen y col[25], compararon la eficacia y los efectos adversos de la ciprofloxacina y el metronidazol en un
estudio randomizado en pacientes con pouchitis aguda. Siete pacientes recibieron ciprofloxacina(1
gr/día) y nueve recibieron metronidazol(20 mg/kg/día) durante 14 días. Ambos antibióticos redujeron el
índice de actividad de la pouchitis(PDAI) con una significativa mejoría en el score clínico,endoscópico
e histológico.Sin embargo, la ciprofloxacina fue mejor tolerada que el metronidazol, con un 33% de
efectos adversos comparado con ninguno del grupo con ciprofloxacina.
Hurst y col[26], describieron los resultados de un estudio abierto con 52 pacientes con pouchitis aguda
tratados con metronidazol (250 mg c/8 hs.),durante una semana. Aquellos que no respondieron fueron
tratados con ciprofloxacina (500 mg c/12 hs.). 41 pacientes de 52(79%) respondieron al metronidazol
solo, y 8 de 11(73%) respondieron a la ciprofloxacina.
Se evaluó el uso combinado de antibióticos para el tratamiento de la pouchitis crónica refractaria. En un
estudio abierto, 18 pacientes con pouchitis que no respondieron al tratamiento con metronidazol o
ciprofloxacina por 1 mes, fueron tratados con rifaximina(2 gr/día) plus ciprofloxacina(1 gr/día) durante
15 días. Fueron evaluados con el índice de actividad (PDAI), 16 de los 18 pacientes respondieron(88%),
10 con mejoría y 6 con remisión con una media de PDAI antes y después del tratamiento de 11 y 4
respectivamente(P<0,002)[27]
En el mismo sentido, Mimura y col, [28]en otro estudio abierto en 44 pacientes con pouchitis refractaria,
recibieron metronidazol(800mg a 1 gr/día) y ciprofloxacina(1 gr/día)durante 28 días. Todos los
pacientes mejoraron y 82% lograron remisión.
E) CONCLUSIONES
Los estudios experimentales sugieren que la alteración de la microflora intestinal puede jugar un rol en
la modulación de la actividad en la enfermedad inflamatoria intestinal.
Las investigaciones en la EII se han focalizado en el estudio de la respuesta inmune anómala,
apareciendo en Medline 13358 tópicos relacionados a este tema. En contraste, la evaluación de la
microflora intestinal ha recibido mucho menos atención con sólo 1570 tópicos en Medline.
En el mismo sentido, en el Colegio Americano de Gastroenterología, se registraron 6765 pacientes
incluidos en estudios con mesalazina, 4196 pacientes con terapias biológicas y sólo 1945 fueron
incluidos con antibióticos.
No se ha demostrado si los antibióticos actúan sobre una o varias especies bacterianas o cambian la
composición de la microflora en general. [29]
Fueron evaluados una gran variedad de antibióticos y combinaciones entre ellos y no fue posible
establecer una terapéutica específica para la EII. La excepción a éstos, es el uso del metronidazol y la
ciprofloxacina. Estos antibióticos demostraron su efecto terapéutico en la enfermedad de Crohn
ileocolónica, la enfermedad perianal y la prevención de la recurrencia posoperatoria a corto plazo.
Su uso en la colitis ulcerosa es un tema controvertido y todavía no se ha demostrado en los estudios
controlados, un efecto terapéutico consistente.
Por otro lado, los antibióticos son claramente efectivos en el tratamiento de la pouchitis aguda y crónica.
Los efectos adversos de la ciprofloxacina y especialmente el metronidazol limitan su potencial efecto en
el largo plazo.
Las limitaciones de la terapia antibiótica implica la necesidad de elaborar estudios controlados con
mayor número de pacientes y de larga duración, evaluando la efectividad y seguridad de cada antibiótico
y la combinación entre ellos.
El tratamiento ideal a largo plazo consistirá en el uso de antibióticos seguros y con buena tolerancia, que
mantengan un adecuado equilibrio en la microflora y una acción antinflamatoria sobre la mucosa
intestinal.
REFERENCIAS
1) Rutgeerts P, Goboes K, Peeters M, et al. Effect of faecal stream diversion on recurrence of Crohn´s
disease in the neoterminal ileum. Lancet 1991;338:771-74.
2) Sellon R, Tonkonogy S, Schultz M, et al. Resident enteric bacteria are necesary for development of
spontaneous colitis and immune system activation in interleukin-10-deficient mice. Infect. Immun.
1998;66:5224-31.
3) Onderdonk AB, Hermos JA, Dzink JL, et al. Protective effect of metronidazole in experimental
ulcerative colitis. Gastroenterology 1978, Mar,74(3):521-6.
4) Sutherland L, Singleton J, Sessions J, et al. Double-blind, placebo controlled trial of metronidazole
in Crohn´s disease. Gut 1991;32:1071-75.
5) Prantera C, Zannoni F, Scribano ML, et al. An antibiotic regimen for the treatment of active Crohn
´s disease: A randomized, controlled clinical trial of metronidazole plus ciprofloxacin. Am. J.
Gastroenterol. 1996;91:328-32.
6) Steinhart AH, Feagan BG, Wong C, et al. Combined budesonide and antibiotic therapy for active
Crohn´s disease: A randomized controlled trial. Gastroenterology 2002;123:33-40.
7) Colombel JF, Lemann M, Cassagnou M, et al. A controlled trial comparing ciprofloxacin with
mesalazine for the treatment of active Crohn´s disease. GETAID. Am. J. Gastroenterol. 1999.
Mar;94(3)674-8.
8) Arnold GL, Beaves M, Pryjdun V, et al. Preliminary study of ciprofloxacin in active Crohn´s
disease. Inflamm. Bowel Dis. 2002;8:10-15.
9) Shafran I, Johnson LK. An open-label evaluation of rifaximin in the treatment of active Crohn´s
disease. Current Med. Res. Opin. 2005;21:1165-69.
10) Khan KJ, Ullman T, Ford A, et al. Antibiotic therapy in inflammatory bowel disease: A systematic
review and meta-analysis. Am. J. Gastroenterol. 2011;106:661-73.
11) Maeda Y, Durdey P, et al. The topical metronidazole in perianal Crohn´s study group. Randomized
clinical trial of metronidazole ointment versus placebo in perianal Crohn´s disease. Br. J. Surg.
2010;97:1340-7.
12) West RL, Van der Woude CJ, Hansen BE, et al. Clinical and endosonographic effect of
ciprofloxacin on the treatment of perianal fistulae in Crohn´s disease with infliximab: A doubleblind placebo-controlled study. Aliment. Pharmacol. Ther. 2004;20:1329-36.
13) Thia KT, Mahadevan J, Feagan BG, et al. Ciprofloxacin or metronidazole for the treatment of
perianal fistulas in patients with Crohn´s disease: A randomized,double-blind,placebo-controlled
pilot study. Inflamm. Bowel Dis. 2009;15:17-24.
14) Rutgeerts P, Geboes K, Vantrappen G, et al. Predictability of the postoperative course of Crohn´s
disease. Gastroenterology 1990;99:956-63.
15) D´Haens GR, Geboes K, Peeters M, et al. Early lesions of recurrent Crohn´s disease caused by
infusion of intestinal contents in excluded ileum. Gastroenterology 1998;114:262-67.
16) Rutgeerts P, Hiele M, Geboes K, et al. Controlled trial of metronidazole treatment for prevention of
Crohn´s recurrence after ileal resection. Gastroenterology 1995;108:1617-21.
17) Rutgeerts P, Van Assche G, Vermeire S, et al. Ornidazole for prohylaxis of postoperative Crohn´s
disease recurrence: A randomized,double-blind,placebo-controlled trial. Gastroenterology
2005;128:856-61.
18) Dickinson RJ, O´Connor HJ, Pinder I, et al. Double blind controlled trial of oral vancomycin as
adjunctive treatment in acute exacerbations of idiopathic colitis. Gut 1985;26:1380-84.
19) Chapman RW, Selby WS, Jewel DP. Controlled trial of intravenous metronidazole as an adjunct to
corticosteroids in severe ulcerative colitis. Gut 1986;27:1210-12.
20) Mantzaris GJ, Hatzis A, Kontogiannis P, et al. Intravenous tobramycin and metronidazole as an
adjunct to corticosteroids in acute severe ulcerative colitis. Am. J. Gastroenterol. 1994;89:43-46.
21) Mantzaris GJ, Archavlis E, Christoforidis P, et al. A prospective randomized controlled trial of oral
ciprofloxacin in acute ulcerative colitis. Am. J. Gastroenterol. 1997;92:454-56.
22) Mantzaris GJ, Archavlis E, Petraki K, et al. A prospective randomized controlled trial of
intravenous ciprofloxacin as an adjunct to corticosteroids in acute, severe ulcerative colitis. Scand.
J. Gastroenterol. 2001;36:971-74.
23) Gionchetti P, Rizzello F, Ferriere A, et al. Rifaximin in patients with moderate or severe ulcerative
colitis refractory to steroid-treatment: A double-blind,placebo-controlled trial. Dig. Dis. Sci.
1999;44:1220-21.
24) Madden M, McIntyre A, Nicholls R. Double-blind crossover trial of metronidazole versus placebo
in chronic unremitting pouchitis. Dig. Dis. Sci. 1994;39:1193-96.
25) Shen B, Achkar Jp, lasner BA, et al. A randomized clinical trial of ciprofloxacin and metronidazole
to treat acute pouchitis. Inflamm. Bowel Dis. 2001;7:301-05.
26) Hurst RA, Chung TP, Rubin M, et al. The implications of acute pouchitis on the long-term
functional results after restorative proctocolectomy. Inflamm. Bowel Dis. 1998;4:280-84.
27) Gionchetti P, Rizzello F, Helwig U, et al. Antibiotic combination therapy in patients with chronic,
treatment-resistant pouchitis. Aliment. Pharmacol. Ther. 1998;13:713-18.
28) Mimura T, Rizzello F, Helwig U, et al. Four-week open-label trial of metronidazole and
ciprofloxacin for the treatment of recurrent or refractory pouchitis. Aliment. Pharmacol. Ther.
2002;16:909-17.
29) Martinez C, Antolin m, Santos J, et al. Unstable composition of the fecal microbiota in ulcerative
colitis during clinical remision. Am. J. Gastroenterol. 2008;103:643-48.