Nuevos hallazgos en el mecanismo de acción de la trabectedina y su papel en sarcomas y cáncer de ovario Andrés Redondo Hospital Universitario La Paz - IDIPaz Antes de empezar… • ¿En cuáles de los siguientes pacientes no se plantearía utilizar trabectedina? 1. Recaída de un cáncer de ovario a los 8 meses de finalizar la primera línea de tratamiento con platino (junto con DLP) 2. Diseminación de un liposarcoma mixoide 3. Recaída de un cáncer de ovario a los 30 meses de finalizar la primera línea de tratamiento con platino (junto con DLP) 4. Recaída pulmonar de un leiomiosarcoma 1 año después de finalizar adyuvancia con epirrubicina-ifosfamida a altas dosis Trabectedina en sarcomas de partes blandas Supervivencia libre de progresión 1. Yondelis q3wk 24-h (n=136) 2. Yondelis qwk 3-h (n=134) 3. “Active” agents (EORTC STBSG) (n=146) 4. ”Inactive” agents (EORTC STBSG) (n=234) 1 36% 6 months PFS 2 3 4 Le Cesne et al, Drugs of Today 2009 Trabectedina en sarcomas de partes blandas Supervivencia global * EORTC database of trials in pretreated STS including ifosfamide, DTIC and etoposide. In curve #3, OS was calculated after ifosfamide failure in patients with PS 0 or 1 Demetri GD et al; ASCO 2009 Abstract number #10509 Trabectedina en cáncer de ovario Sup. gobal en recaída parcialmente sensible 1.0 0.9 N=214 Events/censored: 177/37 HR: 0.64 (0.47-0.86) p=0.0027 0.8 Cumulative probability 0.7 Incremento de 6 meses en la mediana de SG 0.6 0.5 Trabectedina+PLD Mediana = 22.4 meses 0.4 0.3 0.2 PLD Mediana = 16.4 meses 0.1 0.0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60 Time (months) Monk B, et al. Eur J Cancer. 2012:http://dx.doi.org/10.1016/j.ejca.2012.04.001 Trabectedina en cáncer de ovario SG en recaída parcialmente sensible tras recibir platino en la progresión 1.0 N=94 0.9 HR: 0.58 (0.37-0.90) 0.8 p=0.0153 Cumulative probability 0.7 Trabectedin+PLD 0.6 Median=27.7 months 0.5 0.4 0.3 PLD Median=18.7 months 0.2 0.1 0.0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60 Time (months) Patients at risk PLD 45 44 44 39 36 32 23 18 16 12 12 11 8 7 6 3 2 1 1 0 0 T+PLD 49 49 48 47 45 43 39 34 29 25 22 19 17 14 11 8 5 3 3 0 0 • Yondelis + PLD disminuyó un 42% el riesgo de muerte comparado con PLD y aumentó en 9 meses la mediana de SG Colombo N, et al. Int J Gynecol Cancer [Internet]. 2011 Oct [cited 2011 Sep 6];21(suppl 3):[about 1 p.]. Available from: http://journals.lww.com/ijgc/Documents/ESGO%202011%20Abstracts.pdf. Trabectedina: mecanismo de acción “clásico” Acción citotóxica sobre la célula tumoral: a nivel del ADN Unión al surco menor del ADN Arresto ciclo celular Roturas de doble hélice Conformación de complejos ternarios Inhibición de la división celular Apoptosis Modulación de transcripción de genes específicos 1. D’Incalci, Galmarini, Molecular Cancer Therapeutics 2010;2. Allavena et al, Cancer Research 2005; 3. Germano et al, Cancer Research 2010; 4. Germano et al, Annals of Medicine 2011 Trabectedina se une al surco menor del ADN ADN Unión a ADN Surco mayor Cisplatino Melfalan Mecloretamina Busulfan Chlorambucil Ciclofosfamida Nitrosureas G Guanina N7&O6 C Surco menor Unión a proteínas Trabectedina Guanina N2 Adapted from F Gago; Small Molecule DNA and RNA Binders, 2004 Ensayos fase II con trabectedina en sarcomas …A pesar de una ORR < 10% según criterios RECIST Supervivencia Global – ET-743 STS Mediana Supervivencia = 10.7 meses 29.3% pacientes vivos años 29.7% de los pts vivos > >2 2 años SLP 6 meses > 6 ciclos 25% 28% Beneficio Clínico/Control tumoral (RP + RC + EE) 51.5% Pooled Data A.Le Cesne et al JCO 05, A.Yovine et al JCO 04, R.G.Carbonero et al JCO 04, J.Jimeno et al Current.Op.Orthop 2003 Trabectedina en sarcomas con translocación N = 81 Sarcoma sinovial = 45 Control tumoral SS: RP + EE: 54% LM: RP + EE: 67% Total: 59% Liposarcoma mixoide = 27 SLP por TRS y por paciente Le Cesne et al, Eur J Cancer2012 Patrones radiológicos de respuesta a trabectedina Patrón atípico de respuesta Pre-treatment Pre-treatment Patrón clásico Pre-treatment Pre-treatment Cycle 2 Cycle 1 Cycle 5 Cycle 2 Cycle 8 Cycle 11 Relapse week 158 Cycle 3 Adapted from F. Grosso et al, 2006 Adapted from F. Grosso et al, 2007 Adapted from E. Charytonowicz et al, 2012 Trabectedina: ¿cuál es la duración óptima? El tratamiento prolongado, durante más de 6 ciclos, se asocia a mejores resultados Retrospective Data from Frech Compasionate Use Program ATU p=0,001 continuation interruption p=0,009 continuation interruption N=56 patients treated with Trabectedin that were in Stable Disease or Partial Response after 6 cycles N=40 Continued treatment with Trabectedin N=16 Discontinued treatment Blay et al., BMC Cancer 2013;13:64 Trabectedina: ¿retratamiento a la progresión? • La eficacia se mantiene en algunos pacientes tras varios retratamientos • La ausencia de toxicidades acumulativas hacen del retratamiento una opción para pacientes respondedores TSeq1: 49 TSeq2: 49 TSeq3: 8 TSeq4: 1 median T cycles: 7 median T cycles: 6 median T cycles: 6 6 courses Esma Saâda-Bouzid et al, ASCO 2012 Dianas de trabectedina Células tumorales Microambiente tumoral Adapted from M D’Incalci et al, 2010 Acción sobre el microambiente tumoral: Angiogénesis Germano G, et al. Cancer Cell. 2013;23:249-262 Acciones sobre el microambiente tumoral: Monocitos y TAM * IC 50 on tumor cells 100 % of viable cells % of viable cells 100 75 * 50 25 0 75 50 0 1 TAM 1 TAM 2 TAM 3 25 MONO LYMPHS THYMO 2,5 5 10 20 0 nM 40 0 5 10 20 nM Disminución de producción de citoquinas con bajas dosis de trabectedina CCL2 30 * 20 * ** Ctrl 1.2 2.5 5 500 * * 30 * 10 0 VEGF 400 300 1.2 2.5 5 200 0 300 * Ctrl 2.5 * 200 ** 100 Ctrl Ang2 500 400 50 10 0 IL-6 5 100 0 ** nM Ctrl 2.5 5 Allavena et al. Cancer Res, 2005 Funciones de los macrófagos asociados a tumores (TAM) Allavena, Clin Exp Immunol 2012; 167:195-205 Demostración in vivo del efecto de trabectedina sobre el microambiente tumoral Células de fibrosarcoma resistentes a trabectedina Se originan tumores en ratones con las células trabec-resistentes Las células tumorales permanecen resistentes, pero el tumor responde a trabectedina in vivo Germano G, et al. Cancer Cell. 2013. Trabectedina: un agente multidiana Adapted from Hanahan & Weinberg, Cell 2011 Caso clínico • Mujer, 54 años, sin AP de interés • Enero 2003: • Leiomiosarcoma uterino • Cirugía + RT adyuvante. No QT adyuvante • Junio 2006: • Recaída pélvica, pulmonar y hepática • ECOG 0, buena función hepato-renal ¿Qué tratamiento propondría a la enferma en primer lugar? 1. 2. 3. 4. Antraciclina Ifosfamida a dosis altas Gemcitabina-docetaxel Trabectedina Caso clínico • 1ª línea QT: adriamicina. Progresión tras 4 ciclos • Septiembre 2006: • 2ª línea QT: gemcitabina-docetaxel x 5 y después gemcitabina de mantenimiento. RP • ILP: 15 meses • Enero 2008: Progresión pulmonar y hepática • 3ª línea QT: ifosfamida a dosis altas x 6 ciclos. RP • ILP: 17 meses • Junio 2009: Progresión hepática y pulmonar Caso clínico • Inició 4ª línea de tratamiento con trabectedina (Yondelis) • Buena tolerancia, mejoría clínica • Tras 3 ciclos EE en TC • Evaluación tras 6 ciclos: respuesta parcial RECIST Caso Clínico • Se mantiene en tratamiento con Yondelis dada la respuesta y la buena tolerancia • Recibe un total de 17 ciclos • Julio-2010: progresión clínica, con deterioro evidente. Exitus por HDA • ILP con Yondelis en 4ª línea: 13 meses • SG desde recaída metastásica: 4 años Pregunta final: ¿Cuál de estos mecanismos de acción no ha sido descrito con trabectedina? 1. Impide la división celular y favorece la apoptosis 2. Interacciona con ADN uniéndose al surco mayor de la doble hélice 3. Inhibe la angiogénesis 4. Efecto inmunomodulador, con inhibición de los macrófagos del estroma tumoral Trabectedina (Yondelis®) Conclusiones • Fármaco activo en sarcomas y cáncer de ovario • El mayor beneficio en sarcomas se ha observado en liposarcoma mixoide, leiomiosarcoma y sarcoma sinovial • Pocas respuestas, pero alto % de estabilizaciones prolongadas • En cáncer de ovario, en combinación con Caelyx®, mejora la SG de las recaídas parcialmente sensibles frente a Caelyx® • Nuevos mecanismos de acción sobre el microambiente tumoral: inhibición de angiogénesis, efecto inmunomodulador,…