Hablemos de... Estudios de cohortes y de casos y controles: qué podemos esperar de ellos ANTONIO GONZÁLEZ Y LUIS ALBERTO GARCÍA-RODRÍGUEZ Centro Español de Investigación Farmacoepidemiológica (CEIFE). Madrid. España. Puntos clave Los estudios epidemiológicos se dividen en experimentales y observacionales. Los estudios experimentales, y dentro de ellos los EECC, representan la mejor manera de evaluar la causalidad de una asociación. En ocasiones no es factible usar un diseño experimental y se recurre a los estudios observacionales que tienen como principal limitación los factores de confusión. Los estudios de cohortes y de casos y controles representan el paradigma de los estudios observacionales. Àxel Oliveres Estos estudios son similares a pesar de usar métodos de selección de pacientes distintos. 44 GH CONTINUADA. ENERO-FEBRERO 2003. VOL. 2 N.o 1 52 H ABLEMOS DE ... Estudios de cohortes y de casos y controles: qué podemos esperar de ellos A. González y L.A. García-Rodríguez Introducción a epidemiología tiene como objetivo principal estudiar la Dentro de los estudios experimentales se encuentran los distribución de las enfermedades en las poblaciones ensayos clínicos (EECC) en los que la exposición se asigna y determinar sus agentes causales. Para ello, la de manera aleatoria. En una jerarquía para evaluar metodología epidemiológica ha desarrollado a lo causalidad de los diferentes diseños de estudios Los estudios largo de su evolución diferentes diseños de epidemiológicos, los EECC ocuparían el lugar más epidemiológicos se estudios que permiten evaluar una asociación alto debido a la asignación aleatoria de la variable dividen en entre un factor de riesgo o de protección y un de exposición principal. No obstante, no siempre es experimentales y observacionales según el determinado estado de salud. En general factible (por razones éticas, prácticas o económicas) control que se tenga podríamos clasificar los estudios acudir a ellos a la hora de intentar responder a una sobre la asignación de epidemiológicos en dos tipos: los estudios pregunta o probar una hipótesis. la exposición de experimentales, en los cuales los investigadores La alternativa a este diseño la constituyen los interés. determinan el grado y tipo de exposición de los estudios observacionales, que son los que sujetos, y los estudios no experimentales –también tradicionalmente se han identificado como estudios llamados observacionales–, en los que las circunstancias epidemiológicos. Dentro de ellos están los estudios de externas a la intervención del investigador determinan la cohortes y los de casos y controles. Ambos ocuparían el exposición de los sujetos, es decir, los investigadores se siguiente escalafón en esa jerarquía de validez de estudios, y limitan a “observar” cómo esta exposición se asocia con en estas páginas vamos a intentar analizar sus similitudes, ciertas enfermedades o estados de salud. diferencias, ventajas e inconvenientes. L Estudios de cohortes El diseño de un estudio de cohortes supone la separación de de medicamentos. El método para analizar correctamente esun conjunto de sujetos en dos grupos según se consideren ta exposición consiste en dividir el “tiempo” de esa persona expuestos o no expuestos al factor que se pretende durante su permanencia en el estudio, asignando parte estudiar. Estos dos grupos de individuos o cohordel tiempo a la cohorte de expuestos y parte a la de no tes son seguidos a lo largo del tiempo hasta que expuestos introduciendo así el concepto de personaLos estudios de cohortes y los de desarrollen la enfermedad o estado de salud tiempo1. casos y controles que constituye el evento en estudio. Aunque Existen cohortes de muy diversos orígenes. Una constituyen el técnicamente los EECC pueden considerarse cohorte puede representar desde una muestra de paradigma de los la población general en un lugar determinado geoestudios de cohortes en los cuales se asigna de estudios gráficamente (p. ej., cohorte de Framingham)2 a forma aleatoria la exposición que tendrá cada observacionales. un grupo de trabajadores pertenecientes a una inindividuo, el término “estudio de cohorte” se emdustria o un grupo de pacientes con una exposición (p. plea casi exclusivamente para referirse a su análogo ej., hipertensos tratados). Algunas cohortes seleccionan a observacional. individuos de los que se espera un alto grado de colaboraPara evaluar si la exposición a un factor está asociada a un deción para minimizar las pérdidas y aumentar la caterminado estado de salud, se compara la incidencia del lidad de los datos recogidos. Es el caso de la coevento en las dos cohortes (expuestos y no expuestos) horte de enfermeras de la Universidad de a lo largo de un tiempo. Por ejemplo, si se pretende La diferencia Harvard3 o la cohorte de voluntarios de la estudiar la asociación entre hemorragia digestiva fundamental entre Sociedad Americana del Cáncer4. Existen alta (HDA) y antiinflamatorios no esteroideos estos dos tipos de estudios radica en el método cohortes que fueron establecidas hace (AINE), compararíamos la incidencia de HDA de selección de los sujetos de años y que mantienen un seguimiento reen la cohorte expuesta a AINE con la incidencia estudio, que en los primeros gular de sus miembros. Aunque en su día en la cohorte de los no expuestos. Esta comparase basa en el grado de fueron diseñadas para un estudio concreto, ción puede ser en términos absolutos (diferencia exposición y en los normalmente con el paso del tiempo sus de tasas de incidencia) o en términos relativos (rasegundos en el evento de interés. usos se van ampliando y llegan a ser una vazón de las tasas de incidencia o riesgo relativo). liosa fuente de datos para múltiples enfermedaEn determinados casos, la exposición a un factor es des2. Otras cohortes que se han utilizado son las variable a lo largo del tiempo. Cuando esto ocurre, una llamadas históricas (p. ej., supervivientes a la bomba atópersona puede estar expuesta durante un período para luego mica de Hiroshima)5. dejar de estarlo o viceversa; éste es el caso típico del consumo 53 GH CONTINUADA. ENERO-FEBRERO 2003. VOL. 2 N.o 1 45 H ABLEMOS DE ... Estudios de cohortes y de casos y controles: qué podemos esperar de ellos A. González y L.A. García-Rodríguez Estudios de casos y controles Fuentes de información Muchos autores consideran el estudio de casos y controles como uno de los principales avances de la epidemiología moderna6. El método de selección de los participantes en el estudio es de alguna manera opuesto al de un estudio de cohortes. En lugar de identificar a los individuos expuestos y no expuestos, los estudios de casos y controles identifican a las personas que han tenido un evento (casos de HDA en nuestro ejemplo) y a un grupo de personas que no lo han desarrollado (controles) y que son idealmente una muestra aleatoria de la población general en la que se originaron los casos. Seguidamente se averigua cuál era el grado de exposición (p. ej., si estaba o no tomando AINE) de cada individuo con anterioridad a la fecha del evento en los casos y una fecha aleatoria en los controles. El grado de exposición de los casos se compara con el grado de exposición de los controles. Un concepto clave para entender el diseño de este tipo de estudio es que el grado de exposición de los controles representa el grado de exposición de la población general a la que pertenecen los casos. Se compara, por tanto, la exposición No obstante, en los casos con la exposición en estos estudios son una muestra aleatoria de la poblaequivalentes y los ción general. Identificar la poblaresultados derivados de uno y otro son ción de la que surgieron los casos teóricamente los no es tarea fácil. Se define a esta mismos. población como todos aquellos individuos que de haber desarrollado el evento de interés habrían sido considerados como casos en el estudio. Por ejemplo, si los casos provienen de los ingresos en un determinado hospital a causa de una HDA, la población general de la que surgieron los casos serían todos aquellos individuos que de haber experimentado una HDA habrían acudido a ese centro. La selección de controles será mucho más sencilla y válida cuando los casos pertenezcan a una cohorte que fue perfectamente definida y enumerada con anterioridad a la aparición de los casos. Un muestreo aleatorio de las personas en esa cohorte sería el grupo control ideal. Esto es lo que denominamos un estudio de casos y controles “anidado” en una cohorte, ya que tanto los casos como los controles pertenecen a la misma cohorte o población fuente que está bien definida, en la cual estudiamos a todos los casos que surjan en esa cohorte, por un lado, y como controles solamente una muestra “verdaderamente” aleatoria de la cohorte. La medida de asociación típicamente usada en los estudios de casos y controles es la odds ratio (OR). Esta medida en el caso concreto de los estudios “anidados” es siempre un estimador válido del riesgo relativo que se habría obtenido en un estudio de cohortes6. Mas allá de la deducción matemática de esta propiedad de las OR, varios estudios han demostrado esto empíricamente7. De lo cual se deduce que los resultados en un estudio de casos y controles “anidados” son virtualmente los mismos que los obtenidos en el correspondiente estudio de cohortes. Una característica que define a un estudio más allá de su diseño (cohortes o casos y controles) es la fuente de información que se utiliza para identificar a los sujetos del estudio. Según la naturaleza de esta fuente, los Los estudios estudios se dividen en estuexperimentales (entre dios de campo y estudios los que se encuentran los que utilizan datos ya exisEECC) permiten establecer la causalidad de una tentes, como por ejemplo asociación con mayor bases de datos médicas. certeza (debido a la En un estudio de campo “ausencia” de factores se decide qué información de confusión). recoger acerca de los sujetos del estudio durante la elaboración del protocolo y la información se reúne siempre después del inicio del estudio (aunque se refiera a información sobre acontecimientos pasados). Por el contrario, en los estudios que emplean bases de datos, generalmente la información disponible se recoge con anterioridad al diseño del estudio y, por tanto, viene limitada por lo que se recogió en su día. La utilidad de estas bases de datos 46 GH CONTINUADA. ENERO-FEBRERO 2003. VOL. 2 N.o 1 Inconvenientes y ventajas de los estudios observacionales Antes de analizar sus ventajas sería interesante conocer qué problemas o limitaciones tienen estos estudios con respecto al patrón oro que representan los EECC. La limitación fundamental común a todos los estudios observacionales es la posibilidad de la existencia de los llamados factores de confusión. Volviendo a nuestro ejemplo anterior en el que pretendemos estudiar si la exposición a AINE está asociada a una mayor incidencia de HDA, consideraríamos como factor de confusión a una tercera variable que hiciera que el resultado obtenido fuera erróneo (que esUn factor de tuviera “confundido”). Para que confusión es una esto ocurra es necesario que el variable que, estando asociada tanto al factor factor de confusión esté asode exposición como al ciado con la exposición y que, evento de interés, a su vez, esté relacionado con induce un resultado el evento. Un ejemplo de confuerróneo. sor sería el factor “historia previa de úlcera péptica”. Es sabido que aquellos sujetos con historia de úlcera tienen más posibilidades de desarrollar HDA. Por otro lado, el hecho de que el sujeto tenga antecedentes de úlcera puede condicionar al médico su pauta de prescripción de AINE. Por ejemplo, si tener historia de úlcera previa hiciera que a estos pacientes no se les recetara AINE de forma sistemática, esto elevaría artificialmente la incidencia en los no expuestos, y podría inducir un resultado extremo que mostrara a los AINE como un factor de prevención de HDA. La asignación aleatoria del tratamiento elimina este problema porque en teoría (siempre 54 H ABLEMOS DE ... Estudios de cohortes y de casos y controles: qué podemos esperar de ellos A. González y L.A. García-Rodríguez para su uso en epidemiología depende en parte del fin con el dos mil médicos de atención primaria. El rasgo más distintique fueron establecidas, ya que éste determinará en vo de la GPRD es su carácter “integral” al contener datos de gran medida qué datos son recogidos, cómo prescripción, enfermedades y problemas clínicos y resultados están codificados y su calidad. Por ejemplo, de pruebas complementarias. La GPRD contiene informaNo en Estados Unidos, debido a la naturaleza ción que corresponde a unos treinta y cinco millones de perobstante, los de su sistema sanitario, las compañías sonas-año, y con ella se han realizado más de doscientos estudios observacionales aseguradoras reciben y abonan las factutrabajos publicados en revistas científicas9. En nuestro país representan una ras de los distintos servicios sanitarios está en marcha el proyecto BIFAP cuyo fin es crear una alternativa válida en recibidos por sus asegurados en hospitabase de datos en atención primaria similar al GPRD para numerosas les, centros de salud, consultas de espesu futuro uso en investigación epidemiológica y essituaciones. cialistas o farmacias con fines meramente pecíficamente en farmacoepidemiología10. En administrativos. Estas compañías guardan esdefinitiva, con las bases de datos informatiEstas situaciones ta información en una base de datos de tal manera zadas se consigue elevar la validez de los incluyen, entre otras, que una vez eliminados los datos de identificación y estudios de casos y controles a la altura de el estudio de efectos comprobada la completitud de la información, así los estudios de cohorte, porque permiten nocivos de una sustancia como su validez, se puede usar con fines de investiaplicar sin ambigüedades su fundamento cuando existe evidencia de gación8. Otras bases de datos se alimentan de los dateórico: que los controles sean una muestoxicidad o el estudio de poblaciones no incluidas tos codificados a través de una historia clínica infortra aleatoria de la experiencia personaen los ensayos matizada. Es el caso de la base de datos británica Getiempo de la población fuente de la que clínicos. neral Practice Research Database (GPRD) a la que derivan los casos (estudio de casos y controaportan información registrada con ordenador cerca de les “anidado”). pusiera a sujetos al humo del tabaco para estudiar sus efectos. que el número de sujetos sea suficientemente grande) los dos Por otro lado, una crítica generalizada a los EECC es que, con grupos resultantes (expuestos y no expuestos) serán iguales en el fin de tener el máximo poder estadístico posible, seleccionan todo excepto en la exposición al factor que se trata de investia los sujetos del estudio hasta el punto de que dejan de repregar. Esto implica que el número de individuos con historia de úlcera será aproximadamente el mismo entre los expuessentar correctamente a la población diana que va a recitos y entre los no expuestos, anulando así el efecto de bir la exposición de interés. Frecuentemente se exclueste factor de confusión. ye a niños, ancianos, polimedicados, personas con La principal limitación de los Por definición, todos los estudios observacionales otras enfermedades etc., lo que genera un vacío de estudios comparten esta limitación y gran parte de los avanevidencia en estos grupos que, agregados, pueden observacionales es su ces metodológicos en epidemiología se centran en llegar a representar la mayoría de la población diavulnerabilidad al efecto cómo controlar o disminuir la influencia de estos na. Los estudios observacionales, sin embargo, de los factores de factores de confusión, bien mediante el diseño (p. permiten estudiar el efecto de determinados factoconfusión. ej., restringiendo la población a sujetos con o sin hisres de exposición en las circunstancias normales de toria previa de úlcera), bien mediante el análisis apropiauso que suelen distar bastante de las “ideales” recogidas do de los datos (p. ej., estratificación, estandarización, técnien un EECC. cas multivariantes, etc.). En otras ocasiones, como cuando se evalúa la posible retirada Si bien metodológicamente el diseño ideal es el experimental de un fármaco del mercado por sus efectos adversos, se nece(EECC), existen varias situaciones como antes indicamos bresita una respuesta rápida para salvaguardar la salud de la povemente en las que un estudio observacional es la mejor alterblación. En estas situaciones, un estudio observacional que use bases de datos informatizadas como fuente de informanativa. ción representaría la opción más ágil y por tanto más práctica. Cuando tratamos de investigar los efectos nocivos de la expoOtro papel que los estudios observacionales han jugado en el sición a un agente, no es aceptable desde un punto de vista éticampo de la investigación biomédica es el de generadores de co asignar a una persona dentro del marco de un estudio la exhipótesis. Con frecuencia los resultados obtenidos en estudios posición a ese agente. Éste es el caso del tabaco, en el que toda observacionales han motivado la realización de EECC (p. ej., la evidencia alrededor de sus efectos cardiovasculares y carciestudios sobre aspirina en la prevención del infarto de miocarnogénicos ha venido de estudios observacionales, ya que una dio) para confirmar o refutar los resultados obtenidos en estos vez que se detectó su fuerte asociación con cáncer de pulmón estudios epidemiológicos. ningún comité ético pudo autorizar un EECC en el que se ex55 GH CONTINUADA. ENERO-FEBRERO 2003. VOL. 2 N.o 1 47 H ABLEMOS DE ... Estudios de cohortes y de casos y controles: qué podemos esperar de ellos A. González y L.A. García-Rodríguez Conclusión En definitiva, los estudios de cohortes y de casos y controles “anidados” son el paradigma Los estudios de los estudios observacioobservacionales son fundamentales para nales. Se puede afirmar que generar hipótesis de estos estudios representan causalidad, que idealmente una alternativa válida a los deben confirmarse en los estudios experimentales. No ensayos clínicos obstante, debido a su mayor controlados. complejidad y a su mayor vulnerabilidad a los diferentes sesgos, se requiere un conocimiento avanzado en el campo de la metodología y el análisis epidemiológico para poder utilizarlos sin que lleven a resultados erróneos o de difícil interpretación. Bibliografía • Importante •• Muy importante ■ Metaanálisis ■ Ensayo clínico controlado ■ Epidemiología 1. Szklo M, Nieto FJ. Measuring disease occurrence. En: Epidemiology beyond the basics. Gaithersburg: Aspen Publishers Inc., 2000. 2. Dawber TR. The Framingham Study: The Epidemiology of Atherosclerotic Disease. Cambridge, Mass: Harvard University Press,1980. 3. Stampfer MJ, Willet WC, Colditz GA, Rosner B, Speizer Fe, Hennekens CH. 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Permitirá la obtención de créditos oficiales del Sistema Nacional de FMC (en trámite). a lo último en programas formativos: la información a medida Próximo número GASTROENTEROLOGIA Y HEPATOLOGIA CONTINUADA Marzo-Abril 2003, Volumen 2, Número 2 Actualización Hemorragia digestiva baja Etiopatogenia Olga Merino, Javier Bustamante y José Ramón Fernández-Ramos Técnicas Diagnósticas: Antonio José Hervas, Ángel González Terapéutica Esteve Saperas Estrategia práctica A. Naranjo Implicaciones clínicas de la investigación básica Anticuerpos anti-mitocondriales. ¿Valor patogénico o diagnóstico? Albert Parés El lugar en terapéutica de... Tratamiento de los calambres musculares en el paciente cirrótico Pablo Rubinstein, Juan G. Abraldes y Juan Carlos García-Pagán Revisión técnica diagnóstica Colonoscopia virtual Mario Pagés, Marcelo Sánchez Ensayos clínicos y práctica clínica Los antagonistas de las benzodiacepinas en el tratamiento de la encefalopatía hepática Beatriz Mínguez, Juan Córdoba Prevención de... Diarrea del viajero Joaquim Gascon Ventana a otras especialidades Síndromes Tumorales familiares con afectación gastrointestinal y del sistema nervioso Avelina Tortosa y Isidre Ferrer Hablemos de... El consentimiento informado Mercedes Aldeguer y Enrique Cos 58 H ABLEMOS DE ... Estudios de cohortes y de casos y controles: qué podemos esperar de ellos A. González y L.A. García-Rodríguez X GH CONTINUADA. ENERO-FEBRERO 2003. VOL. 2 N.o 1 51