PDF Completo - Instituto Nacional de Cancerología

Artículos originales
Braquiterapia de alta tasa de dosis
en pacientes con cáncer de próstata
Prostate Cancer Treatment with High Dose Brachytherapy
Rosalba Ospino Peña1, Ricardo Cendales2, Carlos Eduardo Alonso3
1
2
3
Oncóloga radioterapeuta, coordinadora del Grupo de Radioterapia, Instituto Nacional de Cancerología, Bogotá, Colombia.
Residente de segundo año de radioterapia, Instituto Nacional de Cancerología, Pontificia Universidad Javeriana, Bogotá, Colombia.
Oncólogo radioterapeuta, Clínica del Norte, Barranquilla, Colombia.
Resumen
Objetivo: Presentar los resultados del control local, supervivencia libre de recaída clínica, bioquímica o a distancia y toxicidad aguda
o crónica de los pacientes con cáncer de próstata tratados con braquiterapia intersticial de alta tasa de dosis en el Instituto Nacional
de Cancerología. Métodos: Entre enero de 1996 y diciembre de 2004, 64 pacientes con cáncer localizado de próstata se trataron con
braquiterapia intersticial como tratamiento exclusivo o como refuerzo de la radioterapia externa. Se consideró como evento la recaída
bioquímica, local o progresión de la enfermedad a distancia. Se hizo un análisis descriptivo y se compararon las curvas de supervivencia
con el método de Kaplan Meier. Resultados: Se presentaron 16 eventos en los pacientes analizados, de los cuales 12 (75%) ocurrieron
en los pacientes de riesgo alto, 2 (12,5%) en el grupo de pacientes de riesgo intermedio y 2 (12,5%) en el grupo de los pacientes de
bajo riesgo. La toxicidad no se pudo valorar debido a la falta de reporte sistemático. Conclusiones: En todos los grupos de riesgo se
obtuvo una probabilidad acumulada libre de enfermedad de 60,7%. Debido a lo reducido de la muestra el estudio carece de poder para
establecer diferencias entre los pacientes según el grupo de riesgo. Sin embargo, el grupo de alto riesgo tiene 1,45 veces más peligro
de presentar cualquiera de los eventos comparado con el de bajo riesgo. Se recomienda formular protocolos institucionales de manejo
y seguimiento de los pacientes.
Palabras clave: neoplasia de próstata, braquiterapia de alta tasa de dosis, radioterapia.
Abstract
Objective: To present results on local control, and clinical,or biochemical disease free survival, rates among prostate cancer patients
treated with high dose brachytherapy at the National Cancer Institute of Colombia. Methods: Between January 1996 and December
2004, 64 prostate cancer patients were treated with interstitial brachytherapy as exclusive treatment or as reinforcement for external
radiotherapy. Events included biochemical or local relapse, and disease progressions. A descriptive analyses was done and survival rates
were compared with the Kaplan Meier method. Results: Sixteen events occurred among patients analyzed, 12 (75%) among high risk
patients, 2 (12.5%) among intermediate risk patients, and 2 (12.5%) among low risk patients. Toxicity could not be evaluated due to lack
of systematic reporting. For all risk groups the accumulated disease free probability was 60.7%. The relative risk of high risk groups over
low risk groups is 1.45. Conclusions: Due to the small sample number the study is unable to establish accurate differences among risk
groups. Institutional protocols for treatment and follow-up are recommended.
Keywords: Prostate neoplasm, high dose rate brachytherapy, radiotherapy.
Correspondencia:
Rosalba Ospino, Grupo de Radioterapia, Instituto Nacional de Cancerología. Av. 1ª No. 9 - 85, Bogotá, Colombia. Tel.: 334 1360.
Correo electrónico: rospino@incancerologia.gov.co.
Fecha de recepción: 28 de febrero de 2006. Fecha de aprobación: 4 de marzo de 2008.
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Rosalba Ospino Peña, Ricardo Cendales, Carlos Eduardo Alonso
Introducción
En Colombia el cáncer de próstata tiene una tasa
de incidencia estimada ajustada por edad de 48,3
por 100.000 habitantes y, una tasa de mortalidad
anual de 21,6 por 100.000 de acuerdo con las
estimaciones de Globocan para el 2002. Este tipo
de cáncer representa en hombres el primer lugar
en incidencia y, el segundo en mortalidad (1). En
el 2006 el cáncer de próstata ocupó el tercer lugar
entre las patologías mas frecuentemente atendidas
en el servicio de radioterapia del Instituto Nacional
de Cancerología, después del cáncer de mama y de
cuello uterino (2).
El cáncer localizado de próstata puede tratarse
con cirugía o radioterapia con resultados similares
en cuanto a control local de la enfermedad y supervivencia global (3-8). La braquiterapia es un tipo
de radioterapia que se administra a corta distancia
del tumor ya sea con baja (Low Dose Rate, LDR) o
alta tasa de dosis (High Dose Rate, HDR) y su uso
puede ser intracavitario, endoluminal o intersticial.
La braquiterapia intersticial de alta tasa de dosis
implica la inserción de fuentes radioactivas dentro
del tejido tumoral, y se utiliza en el tratamiento
de pacientes con cáncer de próstata de manera
exclusiva o combinada con radioterapia externa
convencional o conformada.
La braquiterapia intersticial de alta tasa supone ventajas sobre el tratamiento con radioterapia
externa. La colocación del implante bajo guía ecográfica en tiempo real disminuye la imprecisión en
la administración del tratamiento debida a cambios
en el posicionamiento diario del paciente; también
disminuye la incertidumbre debida al movimiento
del órgano; obvia la necesidad de un sistema de inmovilización complejo, y permite administrar dosis
altas al tumor, con dos ventajas adicionales que son:
la posibilidad de controlar la cantidad de tiempo que
se deja la fuente radioactiva en cada sitio del volumen tumoral, lo cual permite optimizar la forma
de la dosis que se va a administrar y, la posibilidad
de acortar el tiempo de tratamiento (9).
No hay estudios aleatorizados que comparen la
eficacia de la braquiterapia de alta tasa de dosis con
la prostatectomía radical en el manejo de pacientes
con cáncer de próstata; sin embargo, una revisión
sistemática de la literatura realizada por Crook
(10) que incluyó 13 series de casos y tres estudios
de cohorte publicados entre 1988 y 1999 concluyó
que con braquiterapia intersticial se obtienen tasas
de supervivencia libre de recaída bioquímica, similares a las obtenidas con prostatectomía radical en
tumores favorables (T1 ó T2 Gleason ≤ 6, niveles
de antígeno prostático específico ≤ 10ng/ml).
La toxicidad aguda secundaria al uso de braquiterapia intersticial de alta tasa de dosis es similar o
menor a la observada con radioterapia externa. La
retención urinaria es la más frecuente de las complicaciones agudas asociadas, y se presenta entre el
1% y el 14% de los casos, mientras que las secuelas
a largo plazo tales como incontinencia urinaria,
cistitis, estrechez uretral y proctitis ocurren en menos del 5% de los casos. Por otra parte, la potencia
sexual se mantiene después del implante en el 96%
de los pacientes (10).
Los reportes de pacientes tratados con braquiterapia intersticial no son muy abundantes; esta
técnica fue introducida en 1910 utilizando fuentes
de radio a través de un catéter uretral; sin embargo,
fue sólo hasta 1981 que se comenzó a utilizar la vía
transperineal guiada con ecografía transrectal, tal
como se utiliza hoy en día a escala mundial. En 1996
con la colaboración del doctor Álvaro Martínez,
una reconocida autoridad en la radioterapia en el
mundo, el Instituto Nacional de Cancerología en
Bogotá inició el tratamiento de pacientes con cáncer
localizado de próstata con braquiterapia intersticial
de alta tasa de dosis.
El tratamiento combinado con teleterapia y
braquiterapia intersticial de alta tasa de dosis es
una alternativa segura para escalar la dosis de radioterapia, lo que ha demostrado aumentos en la
supervivencia libre de recaída bioquímica; se indica
en pacientes con cáncer de próstata de alto riesgo,
aunque también se puede administrar en pacientes
de riesgo intermedio y, como terapia exclusiva en
pacientes de bajo riesgo. La dosis recomendada actualmente en pacientes de riesgo alto e intermedio
son 4.600 cGy administrados a la pelvis mediante
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Braquiterapia de alta tasa de dosis en pacientes con cáncer de próstata
teleterapia en fracciones de 200 cGy diarios, y dos o
tres aplicaciones de braquiterapia intersticial HDR
de 950 cGy o 650 cGy respectivamente, administradas de manera concomitante con la teleterapia
durante la primera y tercera semana, si se usan dos
aplicaciones o durante la primera, segunda y tercera
semanas, si se usan tres aplicaciones (11).
El objetivo de éste trabajo es evaluar el control
local, la supervivencia libre de enfermedad y la
toxicidad derivada de los pacientes tratados con
braquiterapia intersticial de próstata con alta tasa
de dosis en el Instituto Nacional de Cancerología.
Materiales y métodos
Se diseñó un estudio retrospectivo tipo serie de
casos. Se revisaron los registros de procedimientos
de braquiterapia de la institución y las historias
clínicas de todos los pacientes que recibieron braquiterapia intersticial de próstata de alta tasa de
dosis, como terapia exclusiva o combinada como
refuerzo de la radioterapia externa, entre enero de
1996 y diciembre de 2004.
La braquiterapia se administró de manera exclusiva o como refuerzo a la radioterapia externa
en pacientes de todos los riesgos. Se realizó un plan
de tratamiento previo a la inserción con imágenes
del paciente obtenidas por ecografía transrectal; se
usaron agujas rígidas para los pacientes que iban a
recibir un refuerzo y, agujas flexibles para los pacientes que iban a ser tratados de manera exclusiva.
El implante se ejecutó por vía transperineal con la
ayuda de un templete. A todos los pacientes se les
realizó una cistoscopia postimplante. La planeación
se realizó con el software Plato.
La descripción de la estadificación se hizo basada en la clasificación de la AJCC/UICC de 2003
(American Joint Commite TNM Staging System for
Prostate Cancer), (12). El evento se definió como la
presencia de recaída bioquímica exclusiva, recaída
local, progresión a distancia o muerte debida a la
enfermedad. Se aplicó el consenso de ASTRO (13),
para definir recaída bioquímica como tres elevaciones consecutivas del antígeno prostático específico
(prostatic specific antigen, PSA) luego de alcanzar el
nadir, sin manifestaciones clínicas o imaginológicas
de la enfermedad. La recaída local se entendió como
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aquella recaída a nivel pélvico documentada clínicamente o por imágenes, y confirmada por biopsia,
pero sin sintomatología ni imágenes diagnósticas
que evidenciasen enfermedad a distancia. La progresión a distancia se definió como aquélla en la que
hay metástasis confirmadas por estudios diagnósticos complementarios. Se empleó la clasificación
D´Amico para clasificar a los pacientes de acuerdo
con el riesgo de recaída (14). Las complicaciones
agudas y tardías se describieron de acuerdo con la
clasificación de SOMA (15).
Se construyó una base de datos en Microsoft
Excel para tabular los datos. Se calcularon las
frecuencias para describir variables categóricas y,
las medias, medianas y rangos para la descripción
de variables numéricas. Para la determinación de
las curvas de supervivencia se utilizó el programa
estadístico SPSS versión 14, empleando el método
de Kaplan Meier. Se realizó la prueba de rangos logarítmicos para comparar las curvas de supervivencia,
y se obtuvieron las razones de peligro con sus correspondientes intervalos de confianza del 95%. Dado
que para el caso de la recaída bioquímica, la recaída
clínica y la progresión a distancia se desconoce el
tiempo exacto hasta el evento, éste se consideró
como una censura de intervalo, y se calculó como
el promedio de tiempo transcurrido entre el último
control al que asistió sano el paciente y el control en
el que se detectó la recaída o la progresión.
Resultados
Entre enero de 1996 y diciembre de 2004, el Instituto Nacional de Cancerología atendió 64 pacientes
con cáncer de próstata que recibieron braquiterapia
de alta tasa de dosis como terapia exclusiva o como
refuerzo a la radioterapia externa. Un paciente fue
excluido del análisis debido a que no regresó a la
institución después del tratamiento, y no fue posible
localizarlo. Otro paciente se excluyó del análisis
porque no había suficiente información en la historia
clínica para poder determinar el riesgo de recaída.
Entre los 62 pacientes elegibles para el análisis,
la mediana de seguimiento fue de 2,16 años con un
rango de 0 a 60 meses; la mediana de edad fue de
66 años, con un rango entre 51 y 74 años. Todos
los pacientes tuvieron confirmación histopatológica
de adenocarcinoma mediante biopsia transrectal.
Rosalba Ospino Peña, Ricardo Cendales, Carlos Eduardo Alonso
Los niveles iniciales de antígeno prostático específico oscilaron entre 2,6 ng/ml y 221,6 ng/ml. La
mayoría de los pacientes correspondían a riesgo alto
de recaída ( Tabla 1).
PSA
T
Gleason
Riesgo de
recaída
Nivel
Variable
Nivel
n
Combinado
49
79
Exclusivo
13
21
825
12
19,4
850
2
3,2
881,5
1
1,6
900
2
3,2
925
2
3,2
Tipo de
tratamiento
Tabla 1. Características clínicas de los pacientes
Variable
Tabla 2. Características del tratamiento
n
%
%
<= 10
25
40,3
10,1-20
18
29
> 20
19
30,6
Dosis por cada
aplicación de
braquiterapia (cGy) T1-T2a
26
41,9
950
28
45,2
975
12
19,4
3
4,8
T2b
12
19,4
>=T2c
24
38,7
1.000
<= 6
44
71
4.000
1
7
14
22,6
4.500
13
21
>= 8
4
6,5
4.600
29
46,8
Bajo
13
21
Intermedio
15
24,2
Alto
34
54,8
Con terapia combinada fueron tratados 49
pacientes (79%); en estos casos la radioterapia se
realizó con técnica en cajón, previa simulación
convencional, en fracciones de 180 a 200 cGy por
día, cinco veces en la semana, con dosis totales administradas entre 40 Gy y 60 Gy. La mayoría de los
pacientes recibió entre 45 y 46 Gy como dosis total.
Los trece pacientes restantes (21%) fueron tratados
con braquiterapia exclusiva. Las dosis de braquiterapia utilizadas variaron entre los 825 cGy y 1000 cGy
por fracción. Los pacientes tratados exclusivamente
con braquiterapia recibieron cuatro aplicaciones,
mientras que los pacientes de tratamiento combinado recibieron una o dos aplicaciones. Veintiséis
pacientes recibieron hormonoterapia como tratamiento adyuvante o neoadyuvante, cuatro de bajo
riesgo, cuatro de riesgo intermedio y 18 de alto
riesgo (Tabla 2). Se practicó linfadenectomía a 14
pacientes, que resultó negativa en todos los casos.
Se presentaron 16 eventos, 14 recaídas bioquímicas, una recaída clínica a nivel pélvico y una
progresión por enfermedad a distancia (Figura 1).
Catorce de los eventos sucedieron en los pacientes que fueron tratados con terapia combinada
(radioterapia externa más braquiterapia), y dos se
presentaron en el grupo de pacientes tratados con
Dosis de
teleterapia (cGy)
Número de
aplicaciones de
braquiterapia
Hormonoterapia
1,6
5.000
2
3,2
5.040
1
1,6
5.800
1
1,6
6.000
2
3,2
1
2
3,2
2
47
75,8
4
13
21
No recibió
32
51,6
Neoadyuvante
17
27,4
Adyuvante
9
14,5
braquiterapia exclusiva. Entre los dos eventos diferentes a las recaídas bioquímicas, la progresión de
la enfermedad a distancia ocurrió en un paciente
del grupo de alto riesgo; ésta se detectó 2,2 meses
después de haber terminado el tratamiento. La
recaída a nivel local-regional ocurrió 14,9 meses
después finalizar el tratamiento en un paciente de
bajo riesgo. De las recaídas bioquímicas, cuatro se
presentaron en los primeros 13 meses después del
tratamiento, cuatro entre los meses 16 y 20, cuatro
más entre los meses 21 a 32, y las últimas dos ocurrieron entre los 35 y 44 meses.
La media de supervivencia libre de enfermedad
con intervalos de confianza del 95% fue de 4,2 años
(3,2 a 5,2 años) para el grupo de riesgo bajo; 4,2
años (3,3 a 5,3 años) en el grupo de riesgo intermedio y de 3,4 años (2,7 a 4 años) en el grupo de
alto riesgo.
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Braquiterapia de alta tasa de dosis en pacientes con cáncer de próstata
62 pacientes
13 con bajo riesgo
15 con riesgo
intermedio
34 con alto riesgo
2 eventos (15,4%)
1 recaída bioquímica
1 progresión clínica
2 eventos (13,3%)
2 recaídas bioquímicas
12 eventos (35,3%)
11 recaídas bioquímicas
1 progresión a distancia
Figura 1. Resumen de los eventos ocurridos según el grupo de riesgo
Para el grupo de bajo riesgo la probabilidad acumulada de supervivencia fue de 0,78; para el grupo
de riesgo intermedio fue de 0,79, y para el grupo de
alto riesgo fue de 0,44; estas diferencias no fueron
significativas desde el punto de vista estadístico,
p = 0,242 (Figura 2). Se calculó la razón de peligro
(hazard ratio) comparando el grupo de alto riesgo
con el de bajo riesgo; esta razón fue de 2,45, es decir, el grupo de alto riesgo tiene 2,45 veces el riesgo
observado en el grupo de bajo riesgo para presentar
cualquiera de los eventos descritos (p = 0,24).
Supervivencia acumulada
1.0
Riesgo de recaída
Bajo
Intermedio
Alto
Bajo-censurado
Intermedio-censurado
Alto-censurado
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
0
1
2
3
4
5
Tiempo en años
Figura 2. Supervivencia libre de enfermedad estimada mediante
el método de Kaplan Meier, según la clasificación de riesgo de la
enfermedad
La información concerniente a la toxicidad aguda
y crónica se intentó recopilar, pero no existe una
manera estandarizada de reportar la toxicidad aguda
o crónica en las historias clínicas, por lo que estos
resultados no se presentan.
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Discusión
Se encontró una variabilidad importante en las dosis
de radioterapia externa entre los pacientes que recibieron tratamiento combinado; ello obedeció a que
algunos de los pacientes recibieron la radioterapia
externa por fuera del Instituto, y no fueron tratados
de acuerdo con el estándar. En consecuencia, las
dosis y aplicaciones de braquiterapia no se pudieron
administrar de manera estándar, pues debieron ajustarse a las dosis recibidas por teleterapia. Aunque
no se documentó el momento de aplicación de la
braquiterapia, éste no siempre fue oportuno, pues
aquélla se administró de manera concomitante
con la teleterapia en algunos pacientes; en otros se
administró inmediatamente después, al finalizar
la teleterapia, y en algunos pacientes se administró algunos meses después de haber finalizado la
teleterapia. Estas dificultades surgieron en parte,
por haber incluido pacientes remitidos, aunque
también debe considerarse el efecto de la curva de
aprendizaje de una nueva técnica.
Analizados los resultados en éste grupo de
pacientes con cáncer de próstata sometidos a
braquiterapia de alta tasa de dosis, como tratamiento exclusivo o como refuerzo de un esquema
de tratamiento con radioterapia externa, con un
seguimiento promedio de 2,16 años, observamos
que los resultados obtenidos en el presente estudio
son inferiores a los registrados en otros reportes en
la literatura (16-20). Ello pudo ser consecuencia
de la curva de aprendizaje del servicio, aunque la
ausencia de hormonoterapia neoadyuvante y adyuvante en el grupo de pacientes de riesgo intermedio
Rosalba Ospino Peña, Ricardo Cendales, Carlos Eduardo Alonso
y alto hace que la supervivencia libre de enfermedad
disminuya. De hecho, entre quienes recibieron hormonoterapia adyuvante, el tratamiento no se hizo
durante un año completo. Estos factores sumados
a la falta de oportunidad en la administración de la
braquiterapia pudieron haber afectado la probabilidad de supervivencia libre de enfermedad.
El mayor número de eventos se presentaron en
el grupo de alto riesgo, mientras que en los grupos de bajo y mediano riesgo las tasas de control
local de la enfermedad y la supervivencia libre de
recaída o progresión fueron mejores, como es de
esperarse de acuerdo con la historia natural de esta
enfermedad.
El hecho de que la mayoría de los eventos ocurrieran en el grupo de pacientes tratados con terapia
combinada no implica que este tratamiento sea
mejor o peor que la terapia exclusiva; simplemente
pueden reflejar el hecho de que los pacientes de
más alto riesgo hayan recibido más frecuentemente
terapia combinada que los pacientes de bajo riesgo;
sin embargo, el tamaño de muestra resulta reducido como para hacer un análisis multivariable, que
permita responder esta pregunta.
Distrito Capital de nuestro país, y que no acceden
fácilmente a los servicios de salud. Por lo tanto, se
propone la búsqueda de estrategias eficaces para
mejorar la atención y seguimiento de los pacientes,
así como el diseño, actualización y socialización
permanente de protocolos de manejo clínico, al
menos para las patologías más frecuentes en cada
servicio, que permitan llevar a cabo estudios con
mayor validez estadística y clínica.
Agradecimientos
A los residentes del servicio de Radioterapia y al
servicio de Archivo y Estadística del Instituto Nacional de Cancerología, por su colaboración en las
múltiples revisiones de historias clínicas.
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Debido a lo reducido de la muestra, el estudio
carece de poder para establecer diferencias de supervivencia entre los pacientes del grupo de alto
riesgo y bajo riesgo. Sin embargo, comparando la
razón de peligro en el grupo de alto riesgo con la de
bajo riesgo, el grupo de alto riesgo tiene 2,45 veces
el riesgo observado en el grupo de bajo riesgo para
presentar cualquiera de los eventos.
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Un punto importante que se debe mencionar
es la falta de seguimiento y la falta de registro
estandarizado de la morbilidad, lo que limita la
obtención de datos importantes en cuanto a supervivencia global, supervivencia libre de enfermedad
y efectos adversos secundarios al tratamiento. Este
fenómeno puede ser explicado parcialmente por el
funcionamiento actual del sistema de salud colombiano, debido a que un cambio de contratación (por
ejemplo) impide un tratamiento integral de la enfermedad y el seguimiento en la misma institución;
se suman también dificultades socioeconómicas y
de orden público que limitan el desplazamiento de
los pacientes que proceden de regiones alejadas del
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