Uso seguro de amiodarona

Año 2005, Volumen 21 nº 1
EN ESTE NÚMERO …
Redacción: CADIME
Escuela Andaluza de Salud Pública.
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1 • Utilización de medicamentos
Uso seguro de amiodarona
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1
Utilización de medicamentos
Uso seguro de amiodarona
RESUMEN
ANDALUZ
Boletín Terapéutico
Depósito Legal: GR–356–1984. ISSN 0212–9450. Año XX, n.º 147 Enero-Febrero 2005, Franqueo Concertado 18/30
Las manifestaciones de toxicidad pulmonar constituyen el efecto adverso potencialmente más grave asociado al uso de amiodarona. Se manifiesta con sintomatología
subaguda y disnea progresiva, con signos de infiltrados intersticiales irregulares en la
radiografía de tórax y reducción de la capacidad de difusión en las pruebas de función
pulmonar.
La amiodarona (AM) es un fármaco antiarrítmico, de la clase
III, frecuentemente utilizado en nuestro medio que, a pesar de
su elevada eficacia, no se considera de primera elección, por
la frecuente aparición de reacciones adversas. Éstas son más
frecuentes con la administración de dosis altas de AM; si bien,
también pueden presentarse con dosis bajas. Los efectos
adversos asociados a la administración de AM pueden ser de
carácter idiosincrásico o bien dosis-dependientes; y, pueden
tardar en desaparecer debido a la prolongada vida media de
AM. Las reacciones potencialmente graves, afectan a: pulmón,
tiroides, hígado, corazón, ojos, piel y sistema nervioso; mientras que, suelen ser leves y transitorias cuando afectan al aparato digestivo.
Es importante reconocer precozmente las manifestaciones de
toxicidad de la AM, para lo cual se debería realizar una exploración clínica exhaustiva del paciente previa al inicio del tratamiento seguida de exploraciones periódicas semestrales
durante el mismo.
INTRODUCCIÓN
La amiodarona (AM) es un fármaco antiarrítmico de uso muy
común en nuestro medio que está encuadrado en la clase III de
la clasificación de antiarrítmicos. Pese a haber mostrado una elevada eficacia, la frecuente aparición de reacciones adversas graves hace que no se considere como agente de primera elección
en el tratamiento de las arritmias (1). Siendo sus indicaciones autorizadas el tratamiento de las arritmias graves –taquiarritmias asociadas con el síndrome de Wolf-Parkinson-White; prevención de la
recidiva de la fibrilación y flutter auricular; y todos los tipos de
taquiarrítmias de naturaleza paroxística– que no responden a otros
antiarrítmicos o cuando los fármacos alternativos no se toleran (2).
AM se puede administrar por vía oral para el tratamiento prolongado y la estabilización inicial; y, por vía intravenosa cuando sea
necesaria una respuesta rápida (en unidades con medios adecuados para la monitorización cardiaca y reanimación cardiopulmonar).
Se recomienda utilizar una dosis inicial de 600 a 1000 mg/día
–durante 8-10 días– reduciendo la dosificación paulatinamente en
función de la respuesta del paciente hasta alcanzar la dosis de
mantenimiento que oscila entre 100-400 mg/día. La AM presenta
una vida media de eliminación prolongada (26 a 107 días), debido
a que su principal metabolito –la desetilamiodarona– se acumula
en tejidos periféricos, que se comportan como reservorios (1-4).
Como ya se ha señalado, el principal inconveniente para su
empleo viene dado por su perfil de toxicidad, pudiendo causar
reacciones adversas de carácter idiosincrásico o bien dosis-dependientes, relacionadas con la exposición total al fármaco: dosis
administrada y duración del tratamiento. En diversos ensayos clínicos la incidencia de efectos adversos tras la administración de
dosis de mantenimiento ≤400 mg/día fue mucho menor que cuando se emplean dosis mayores (5); no obstante, la utilización de
REACCIONES ADVERSAS ASOCIADAS CON AMIODARONA (*)
Reacción adversa
Método de diagnóstico
Tratamiento
Toxicidad pulmonar
Radiografía de tórax, pruebas de función pulmonar,
DLCO
Suspender amiodarona; iniciar tratamiento con
corticoesteroides
Hipertiroidismo
Nivel de T4 libre y de TSH
Considerar suspender amiodarona, si no es
posible, asociar tratamiento antitiroideo
Hipotiroidismo
Nivel de T4 libre y de TSH
Considerar suspender amiodarona, si no es
posible, asociar suplementos de hormona tiroidea
Toxicidad hepática
Elevación de enzimas hepáticas tres veces
por encima del límite superior normal
Considerar suspender amiodarona
Neuropatía óptica
Examen oftalmológico
Considerar suspender amiodarona
Proarritmia
ECG
Suspender amiodarona
Bradicardia
Examen físico y ECG
Si es grave suspender amiodarona o implantar
marcapasos
Náuseas, anorexia
Historia clínica, examen físico
Reducir la dosis
Microdepósitos corneales
Biomicroscopía (Examen con lámpara de hendidura)
Ninguno
Fotosensibilidad
Historia clínica, examen físico
Utilizar protector solar total
Color azulado de la piel
Examen físico
Reducir la dosis
Reacciones adversas graves
Reacciones adversas leves
(*) Para evitar la aparición de reacciones adversas se recomienda realizar una exploración clínica exhaustiva del paciente previa al inicio del tratamiento
seguida de exploraciones periódicas semestrales durante el mismo.
DLCO: capacidad de difusión del monóxido de carbono
T4: tiroxina
TSH: hormona estimulante del tiroides
ECG: electrocardiograma.
Tabla 1. Modificada de (1)
dosis bajas de AM no está libre de efectos adversos (6). En la medida de lo
posible se recomienda administrarla a
dosis bajas y suspender el tratamiento
en caso de que aparezcan efectos adversos (1). Estas reacciones, que en ocasiones pueden ser potencialmente graves, afectan a: pulmón, tiroides, hígado,
corazón, ojos, piel y sistema nervioso;
mientras que, suelen ser leves y transitorias cuando afectan al aparato digestivo (Ver tabla 1) (1,5,7).
REACCIONES ADVERSAS
PULMONARES
Dentro del perfil de toxicidad de la
AM, las reacciones adversas pulmonares
son las más graves (1,8,9). De los 31
casos de sospecha de muerte asociados
a AM que se notificaron al ADRAC
(Adverse Drug Reactions Advisory Committee) en Australia desde 1981, 17 fueron por toxicidad pulmonar (7). Las reacciones adversas pulmonares aparecen
como resultado de una fosfolipidosis
directamente inducida por el fármaco o
como una reacción inmune de hipersensibilidad (8,10). Se ha observado que la
edad avanzada de los pacientes y los
antecedentes de alteraciones pulmonares pueden ser factores de riesgo para
el desarrollo de la misma (5).
Asimismo, a pesar de que su aparición se relaciona con el grado de exposición al fármaco (dosis y duración del
2 Bol Ter ANDAL
2005; 21 (1)
tratamiento) (11), también se han descrito manifestaciones de toxicidad pulmonar
en pacientes tratados con dosis bajas de
AM (6,12). En un meta-análisis que
incluía cuatro ensayos clínicos, realizados en un total de 1465 pacientes, tratados con AM a dosis bajas (152 a 330
mg/día) durante 12 a 54 meses, se han
descrito reacciones adversas pulmonares
con una incidencia de 1,9% (frente a
0,7% con placebo, p=0,073) (6).
La toxicidad pulmonar suele presentar un inicio lento, aunque también
puede aparecer rápidamente en los primeros meses de tratamiento (5,7,13).
Asimismo, también puede aparecer unas
semanas o incluso meses después de
interrumpir el tratamiento, lo que viene
motivado por la larga vida media de la
AM en los tejidos pulmonares (11).
El diagnóstico de toxicidad pulmonar
se realiza a partir de las manifestaciones
clínicas y radiológicas y mediante la
exclusión de otras causas. Resulta de
importancia su diagnóstico precoz, ya
que si se retira pronto el fármaco, las
lesiones pueden ser reversibles. No obstante, en ocasiones, y en pacientes con
insuficiencia cardiaca, el diagnóstico
puede retrasarse al enmascararse los
síntomas (5). Frecuentemente se manifiesta, como: neumonitis crónica intersticial, bronquiolitis obliterante y neumonía;
y, con menor frecuencia, como un síndrome de distress respiratorio agudo del
adulto. La neumonitis intersticial constituye probablemente el efecto adverso más
grave asociado a AM. Los síntomas que
aparecen son tos subaguda y disnea
progresiva, asociadas a infiltrados intersticiales irregulares en la radiografía de
tórax y a la reducción de la capacidad
de difusión en las pruebas de función
pulmonar. Tras la retirada de AM, la sintomatología desaparece en 3 o 4 semanas, mientras que las alteraciones radiológicas y funcionales pueden permanecer varios meses más (1,2,5,8-10).
REACCIONES ADVERSAS
TIROIDEAS
La AM, que contiene dos átomos
de yodo en su molécula, se ha asociado a manifestaciones de toxicidad tiroidea (hipertiroidismo o hipotiroidismo) en
más del 10% de los pacientes tratados
durante periodos prolongados de tiempo;
constituyendo la reacción adversa asociada a AM que precisa con más frecuencia de atención médica (1,5,9).
Se han descrito manifestaciones de
hipotiroismo hasta en un 32% de los
pacientes, considerándose factores de
riesgo para su desarrollo la existencia de
alteraciones tiroideas preexistentes,
edad avanzada y género femenino. La
interrupción del tratamiento con AM
suele originar el cese de los síntomas y
la normalización de las pruebas de laboratorio. En los casos en los que no se
considere indicada la retirada del fármaco, puede reducirse la dosis y/o admi-
nistrar un tratamiento con suplementos
de tiroxina, de acuerdo con la sintomatología y los niveles de T3, T4 y TSH
(1,4,5).
Se han descrito manifestaciones de
hipertiroidismo, hasta en el 23% de los
pacientes tratados con AM. Suele tener
un inicio brusco, pudiendo aparecer en
cualquier momento del tratamiento o
incluso meses después de retirarlo. Su
aparición obliga a suspender el tratamiento con AM; si bien, su resolución
resulta más difícil que en el caso del
hipotiroidismo (4,5), provocando a menudo la interrupción del tratamiento (5).
Se han descrito dos posibles mecanismos fisiopatológicos para explicar el
desarrollo de tiroiditis. Así, el tipo I, aparecería en pacientes con alteraciones
tiroideas previas como consecuencia de
un aumento de la síntesis hormonal,
inducido por la exposición a dosis altas
de yodo; mientras que el tipo II está causado por una tiroiditis destructiva, con
liberación de grandes cantidades de hormonas presintetizadas (14,15). El tipo I
suele tratarse con carbimazol o propiltiouracilo; y, el tipo II con corticoesteroides (prednisolona, 40-60 mg/día). En la
práctica, resulta difícil su diferenciación,
siendo necesario en algunos pacientes
administrar fármacos antitiroideos junto
a los corticoesteroides (4,5,14,15).
REACCIONES ADVERSAS
HEPÁTICAS
La hepatotoxicidad por AM puede
manifestarse en forma de hepatitis
aguda, hepatitis crónica o hepatopatía
crónica (hepatitis pseudoalcohólica) (16).
La elevación persistente de los niveles
de transaminasas hepáticas resulta frecuente entre los pacientes (hasta un
40%) tratados crónicamente con AM.
Aunque normalmente no es sintomática
(1,4), se han descrito algunos casos de
fallo hepático fulminante (17). La hepatitis aguda puede ser precoz, apareciendo antes del tercer mes tras el inicio del
tratamiento (16).
La hepatotoxicidad de la AM puede
variar en función de la vía de administración. Siendo las alteraciones de la
bioquímica hepática más frecuentes
cuando se administra por vía oral que
cuando se administra por vía intravenosa. El mecanismo de la hepatotoxicidad
de la AM intravenosa no está claro; si
bien, parece ser distinto al de la toxicidad por vía oral. Al parecer, el hígado
es más sensible al fármaco cuando presenta una afectación hemodinámica o
hipoxia, habiéndose atribuido su toxicidad a distintos mecanismos, como: citotoxicidad directa, colestasis, inmunoalérgicos e incluso al disolvente que se utiliza para la administración intravenosa.
Así, no se puede excluir que la toxicidad
se deba al disolvente que vehiculiza la
AM en su forma intravenosa para man-
tenerla estable en lugar de al propio
medicamento, ya que han sido descritos
casos similares con preparados de vitamina E, que utilizan el mismo disolvente
(polisorbato 80) (16).
En caso de que las alteraciones de
la función hepática sean graves, persistentes o que las enzimas hepáticas se
eleven tres veces por encima del límite
superior normal, se recomienda, en la
medida de lo posible, suspender el tratamiento (1).
REACCIONES ADVERSAS
CARDIACAS
La AM se asocia muy raramente a
la aparición de alteraciones del ritmo,
siendo la frecuencia de aparición de torsade de pointes inferior a 1,0%; no obstante casi todos los pacientes presentan
un alargamiento del espacio QT (18).
Según los resultados de un metaanálisis,
la AM (a dosis de 100-400 mg/día) produjo bradicardia y alteraciones de la conducción cardiaca en el 3,3% de los
pacientes, (frente a un 1,4% con placebo) (6). Su uso está contraindicado en
pacientes con alteraciones graves de la
conducción cardiaca que no tengan
implantado marcapasos. Administrada
por vía intravenosa, causa bloqueo cardiaco o bradicardia en el 4,9% de los
pacientes, e hipotensión en el 16% (1).
REACCIONES ADVERSAS
OCULARES
La aparición de microdepósitos cornéales ocurre en prácticamente todos
(70-100%) los pacientes y normalmente
se desarrolla en el primer mes tras iniciar
el tratamiento con AM. Suelen remitir tras
la interrupción del fármaco; si bien, solamente se precisa la retirada de AM en
pacientes que han presentado síntomas
visuales molestos tales como visión de
halos o visión borrosa (1,5% de los
pacientes tratados con 100-400 mg/d de
AM frente a un 0,1% con placebo) (5). La
neuropatía y neuritis óptica en ocasiones
pueden evolucionar hacia la ceguera
total, habiéndose descrito en un reducido
número de pacientes, aunque no se ha
establecido la relación causal. Se reco-
mienda remitir al oftalmólogo a los
pacientes tratados con AM en los que se
perciban cambios en la agudeza visual
y/o en la visión periférica (1,5,8,9,19).
REACCIONES ADVERSAS
NEUROLÓGICAS
La aparición de temblor, ataxia y el
desarrollo de neuropatía periférica constituyen efectos adversos asociados al tratamiento con dosis elevadas de AM (5).
El índice de abandono del tratamiento por
esta causa en pacientes tratados durante largos periodos de tiempo con este
fármaco (dosis de 100-400 mg/día) es de
un 4’6%, frente a un 1,9% en los pacientes tratados con placebo (6). Al ser generalmente dependientes de la dosis administrada, mejoran cuando se reduce ésta
(1,5).
REACCIONES ADVERSAS
DERMATOLÓGICAS
Entre los pacientes tratados con AM
a dosis bajas, se han presentado reacciones cutáneas (fotosensibilidad, coloración azulada de la piel) en el 2,3% de los
pacientes, frente a un 0,7% en los que
recibieron placebo (6). Se recomienda
que los pacientes tratados con este fármaco utilicen, siempre que sea posible,
protectores solares y se cubran las partes expuestas al sol. La fotosensibilidad
puede persistir meses después de suspender el tratamiento; mientras que, la
coloración azulada de la piel suele resolverse tras la suspensión del mismo, aunque en ocasiones no desaparece completamente (1,5,9).
INTERACCIONES
La AM puede interaccionar con
abundantes fármacos, al metabolizarse
en el hígado a través del isoenzima 3A4
del citocromo P450, puede ocasionar
interacciones con los fármacos que inhiben o inducen esta enzima. Las interacciones pueden manifestarse clínicamente
varias semanas tras iniciar el tratamiento
y desaparecer tras la suspensión del
mismo (1,4,5).
PRINCIPALES INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS DE AMIODARONA
Medicamento
Digoxina
Warfarina
Simvastatina
Sildenafilo
Ciclosporina
Antiarrímicos
Quinolonas
Antidepresivos
Tabla 2.
Resultado de la interacción
Elevación de los niveles plasmáticos de digoxina
Elevación del tiempo de protrombina
Incremento de la incidencia de miopatía cuando la dosis de simvastatina es >20
mg/día
Incremento de los niveles plasmáticos de sildenafilo
Incremento de los niveles plasmáticos de ciclosporina
Efectos aditivos: posible elevación de los niveles plasmáticos de disopiramida,
flecainida, propafenona
Efecto aditivo QT: posible incremento del riesgo de proarritmia
Incremento de los niveles plasmáticos de los medicamentos que presentan metabolización hepática: posible incremento del riego
de proarritmia
Tomada de (1).
Bol Ter ANDAL 2004; 21 (1)
3
SEGUIMIENTO DE LOS PACIENTES TRATADOS CON AMIODARONA
Evaluación inicial
Historia clínica completa y examen físico con
especial atención en cuanto a insuficiencia cardiaca congestiva, síntomas de arritmia, y medicamentos concomitantes.
Radiografía de tórax.
Estudio del tiroides y niveles de enzimas hepáticas.
Niveles de digoxina, INR y tiempo de protrombina, cuando sean apropiados.
Pruebas de función pulmonar, incluyendo DLCO.
Examen oftalmológico (si hay alteración visual
preexistente).
Paciente ambulatorio
Control de la frecuencia cardiaca, especialmente
durante la primera semana de tratamiento
Historia clínica completa y examen físico dirigidos a la detección precoz de efectos adversos
Cada seis meses:
– Estudio del tiroides y niveles de enzimas
hepáticas.
– Nivel de digoxina, cuando sea apropiado.
– Historia clínica completa y examen físico dirigida a la detección precoz de efectos adversos.
Sospecha de toxicidad pulmonar
Radiografía de tórax.
Pruebas de función pulmonar.
Síntomas visuales
Examen oftalmológico
En caso de terapia anticoagulante oral (acenocumarol, Warfarina).
Control del INR y tiempo de protrombina (al
menos 1 vez por semana durante las primeras 6
semanas de tratamiento).
Sospecha de toxicidad de digoxina
Nivel de digoxina
INR=International normalized ratio (valor normalizado internacional de coagulación) DLCO: Capacidad de difusión pulmonar para el monóxido de carbono.
Tabla 3
(Tomada de 1).
En los pacientes en tratamiento crónico con un fármaco inductor del enzima
(carbamazepina, rifampicina), la dosis de
AM debe incrementarse. A su vez, la AM
inhibe al isoenzima 3A4 del citocromo
P450, aumentando los niveles plasmáticos de medicamentos, como: ciclosporina, fenitoina, verapamilo y warfarina. AM
también incrementa las concentraciones
plasmáticas de digoxina; por lo que, en
pacientes tratados con ambos medicamentos, se precisa reducir la dosis de
digoxina. En pacientes tratados con AM,
el especialista sería el indicado para
prescribirla junto a fármacos que prolongan el espacio QT (p. ej.: sotalol) (4,5).
En la tabla 2 se relacionan los principales medicamentos que pueden interaccionar con AM y el resultado de la
misma.
CONTROL DE LA TOXICIDAD
Resulta de importancia informar a
los pacientes sobre los posibles efectos
adversos que pueden asociarse a AM,
advirtiéndoles acerca de los síntomas
que se pueden presentar, animándoles a
que lo comuniquen a su médico lo más
precozmente posible. Antes de iniciar el
tratamiento se recomienda realizar una
exploración clínica completa: determinaciones de la función tiroidea (T3, T4 y
TSH), enzimas hepáticas, niveles plasmáticos de potasio; una radiografía de
tórax y un ECG (5).
Una vez que el tratamiento se ha iniciado, se recomienda controlar la función
tiroidea y la hepática cada seis meses;
asimismo, se controlarán deçeses en
pacientes tratados con diuréticos); y, se
realizará pruebas de función pulmonar,
radiografía de tórax, y ECG, si aparece sintomatología o hay empeoramiento. Realizándose una revisión oftalmológica si aparecen alteraciones visuales (1,5).
CONCLUSIÓN
AM es utilizada con frecuencia para
el mantenimiento del ritmo sinusal en
pacientes con fibrilación atrial o paroxística; si bien, su valor está mejor establecido en la prevención de las arritmias
ventriculares.
Los efectos adversos que puede
ocasionar la AM pueden ser graves y, en
ocasiones, mortales. Aparecen con
menor frecuencia con dosis bajas del fármaco (100-200 mg/día) que con dosis
altas (400 mg/día). Es importante reconocer precozmente las manifestaciones
de toxicidad de la AM, ya que suelen
resolverse tras la supresión del fármaco;
si bien, debido su la larga vida media, los
efectos adversos pueden tardar en desaparecer. Es importante –antes de iniciar
el tratamiento con AM y cada seis
meses– realizar una exhaustiva exploración clínica del paciente, incluyendo:
determinaciones de la función tiroidea, de
la función hepática y de los niveles plasmáticos de potasio; así como una radiografía de tórax y un ECG. Debiendo realizar revisiones oftalmológicas en los
pacientes que presenten alteraciones
visuales.
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