INFORME FINAL Proyecto SIP-2008 (20080527) SÍNTESIS, REACTIVIDAD Y APLICACIÓN DE NUEVOS SISTEMAS INSATURADOS Programa: Estructura, Reactividad, Estereoquímica y Aplicaciones de Algunos Sistemas Orgánicos Policíclicos y Heterocíclicos. Responsable: Dr. Joaquín Tamariz Mascarúa 1. Introducción Hemos descrito que alfa-cetoles, alfa-dicetonas y olefinas captodativas han sido de gran valor sintético en la preparación de carbociclos [1] y heterociclos tales como pirazoles, isoxazoles, isoxazolidinas [2], 2oxazolidinonas [3], 4-oxazolin-2-onas [4], dihidropiranos [5], benzofuranos e indoles [6]. Recientemente, hemos extendido esta metodología en la preparación de 2-oxazolidinonas y 4-oxazolin-2-onas quirales [7] y su aplicación en la formación de 2-oxazolidinonas quirales sustituidas con la introducción de un carbono cuaternario. Las 2(3H)-benzoxazolonas polisustituidas son compuestos con amplia actividad biológica [8] y algunas de ellas son de origen natural como el coixol [9]. Por lo mismo, desarrollamos un método eficiente de estos compuestos, mediante la cicloadición de Diels-Alder entre los dienos exo-oxazolidinonas y diversos dienófilos, observándose una elevada regioselectividad y eficiencia [10]. Las 2(3H)-benzoxazolonas polisustituidas obtenidas fueron transformadas fácilmente en una serie amplia de diarilaminas polisustituidas, las cuales permitieron llevar a cabo la ciclación a carbazoles naturales [11]. Hemos demostrado la elevada reactividad de olefinas captodativas frente a anillos aromáticos bajo condiciones de la reacción de Friedel-Crafts [12]. Muy recientemente, hemos descrito la síntesis total de tres productos naturales de estructura furánica 1,5-disustituida de Salvia miltiorrhiza llamados Rhemanonas A, B y C [13]. El proceso de ciclación de enaminonas, obtenidas a partir de fenoles, mediante catálisis ácida o de microondas condujo a la formación de benzofuranos [6a,6b]. Al hacer uso de esta metodología a partir de orto- y metadifenoles fue posible sintetizar furobenzofuranos lineales y angulares, de los cuales estos últimos fueron mayoritarios [7,14]. También fue posible llevar a cabo la síntesis preliminar de 2-metoxi- y etoxicarbonil benzotiofenos [15]. La estructura sesquiterpénica del α-curcumeno nos permitió desarrollar una nueva metodología para su síntesis total [16]. Por otro lado, describimos la síntesis de nuevos compuestos fenoxiacéticos que exhiben una muy elevada actividad hipolipidémica [17]. Esto nos ha permitido la preparación de numerosas series de compuestos análogas y que también han mostrado actividad significativa [18]. 2. Objetivos 2 Por lo anterior, en el presente proyecto se propusieron los siguientes objetivos: (1) Diseñar una nueva metodología para la síntesis de novedosos dienos exocíclicos de 1,3-imidazolidin-2onas y se estudiarán los efectos que controlan su formación. (2) Aplicar la estrategia sintética de carbazoles a partir de dienos exo-heterocíclicos de 1,3-oxazolidin-2-onas, para llevar a cabo la síntesis total de los carbazoles naturales Glicozolicina (10), Mukolina (11) y Mukolidina (12). (3) Estudiar la versatilidad de nuestra metodología de síntesis de benzoheterociclos en la preparación de naftofuranos, 2-cianobenzofuranos y 2-cianoindoles. (4) Optimizar el procedimiento de ciclación de enaminonas a benzotiofenos 2-sustituidos con grupos aroilos. (5) Preparación de alfa-hidroxiácidos mediante funcionalización y oxidación de 4-metilen 2-oxazolidinonas. (6) Sintetizar el sesquiterpeno natural curcufenol, aplicando nuestra ruta sintética de preparación del alfacurcumeno. (7) Preparar una nueva serie de compuestos fenoxiacéticos con hidroxilos y aminos con actividad hipolipemiante potencial. (8) Llevar a cabo la síntesis total del metabolito furánico natural aislado de Morinda citrifolia. (9) Desarrollar una nueva síntesis de cumarinas. 3. Resultados 3.1 Síntesis de los novedosos dienos exocíclicos de 1,3-imidazol-2-onas 5-7. Previamente, hemos descrito que alfa-dicetonas (1) han sido de gran valor sintético en la preparación de dienos exo-2-oxazolidinonas (3) mediante la reacción con isocianatos (2) [3] (Esquema 1). Además, estos dienos presentaron elevada regioselectividad en reacciones de cicloadición de Diels-Alder catalizada con ácidos de Lewis [19]. Hemos reportado también la preparación de dienos o-carbodimetilen-2-oxazolidinonas (4) no simétricos mediante la reacción de isocianatos y α-dicetonas no simétricas (Esquema 1) [3]. Los dienos no simétricos fueron preparados de manera estereo- y regio-selectiva. Además, estos dienos presentaron elevada estereoselectividad y regioselectividad en reacciones de cicloadición de Diels-Alder [3]. Esquema 1 O O O + R-NCO R' 2 1 R' CHO O O N R 5 Et3N dioxano 20 °C, 12 h R N O + R' 3, R' = H 4, R' = Me, Et O cat. ac. Lewis 3 Resultados preliminares mostraron que la reacción entre el biacetilo (1) y la urea 6 daba como producto los dienos 3 y los dienos 7 en trazas (Esquema 2). Sin embargo, cuando se llevó a cabo la reacción en presencia del isocianato 2a bajo condiciones estándar para obtener los dienos 3, pero con trazas de humedad, el dieno 7a se obtuvo en buen rendimiento. Esto nos condujo a hacer un estudio detallado de las condiciones óptimas para obtener los dienos novedosos 7. Esquema 2 O O N Ph Ph N Et3 N Ph-NCO + dioxano 20 °C, 12 h 7a O O O Ar + Ar Ar N 6 1a 2a N H N H Et3N dioxano 20 °C, 12 h O 3 El Esquema 3 muestra los resultados obtenidos de la reacción de 1a con cuatro diferentes isocianatos, 2a-2d, para dar los correspondientes dienos 7a-7d en rendimientos de bajos a moderados. Es importante señalar que tanto el disolvente como los reactivos no se utilizaron anhidros. Esquema 3 O O O Ar NCO + 1a Ar N Et3 N, Li2CO 3 N Ar tolueno 20 °C, 24 h 2a, Ar = fenilo 2b, Ar = p-tolilo 2c, Ar = C 6 H 4-p-OMe 2d, Ar = C 6 H 4 -m-cloro 7a, Ar = fenilo (33%) 7b, Ar = p-tolilo (25%) 7c, Ar = C 6 H 4-p-OMe (36%) 7d, Ar = C 6H 4 -m-cloro (51%) Se postuló como posible mecanismo de reacción la formación in situ de la anilina correspondiente, 8, como producto de hidrólisis del isocianato con la humedad presente en el medio (Esquema 4). Esta anilina promueve la formación de la imina 9 por condensación con 1a, la cual se adiciona al isocianato 2 presente, conduciendo al dieno exocíclico de 2-imidazolonas, 7. Esquema 4 O O O + 1a Ar NCO N Ar Ar N Et3N, Li2 CO 3 O tolueno 20 °C, 24 h 2 Ar N HO N Ar 7 H 2O N Ar O Ar NH 2 8 9 2 Ar N O O Ar N + Et3N N Ar O O N Ar 4 Con el fin de probar dicha hipótesis y optimizar el rendimiento de los productos deseados, se preparó la imina 9a (Ar = Ph) en 80% de rendimiento, al tratar 1a con anilina (8a, Ar = Ph) en MeOH a 20 °C por 12 h. Una vez teniendo 9a, se hizo reaccionar con el fenilisocianato (2a) en presencia de trietilamina y carbonato de litio, lográndose aislar el dieno 7a en 75% de rendimiento como un producto cristalino. Este resultado no sólo apoya el mecanismo propuesto, sino que además permite obtener el dieno en buen rendimiento. Asimismo, se evaluó la versatilidad de este método en la preparación de dienos no simétricos. Por lo tanto, se llevó a cabo la reacción de la imina 9a con diferentes isocianatos, 2b-2c (Esquema 5). Así se logró obtener los dienos 7b y 7c en rendimientos aceptables como productos sólidos estables. Esquema 5 O O N Ph + 9a 3.2 Ar NCO 2b, Ar = C 6 H 4-p-Cl 2c, Ar = C 6 H 4 -m-Me Et3 N, Li2CO 3 Ph N N Ar tolueno 20 °C, 24 h 7b, Ar = C 6 H 4 -p-Cl (65%) 7c, Ar = C 6H 4 -m-Me (60%) Síntesis total de los carbazoles naturales Glicozolicina (10), Mukolina (11) y Mukolidina (12). De manera análoga al método de preparación de los carbazoles naturales Mukonina, Murrayanina y Murrayafolina A [11], se llevó a cabo la síntesis total de los carbazoles naturales Glicozolicina (10), Mukolina (11) y Mukolidina (12). La Glicozolicina (10) fue aislada de la raíz de Glycosmis pentaphylla [20] y presenta actividad antifúngica y antibacterial [21]; asimismo, en un estudio posterior, su estructura fue corregida [22]. La mukolidina (10) y mukolina (11) son carbazoles naturales aislados de plantas del genero Murraya [23], los cuales se caracterizan por tener un grupo metoxilo sustituyente en C-8 y un grupo formilo en C-3, para 12, y un grupo hidroximetilo, para 11. Este tipo de alcaloides presentan actividad antimicrobiana [24] y por tal motivo el interés en el desarrollo de metodología sintética eficiente para su preparación. Así, el dieno 3b al reaccionar con acroleina (13) proporcionó como aducto mayoritario 14, el cual fue aromatizado con DDQ para dar la benzoxazolona 15 en buen rendimiento global (58%) (Esquema 6). La hidrólisis básica de 15, seguida por metilación con ioduro de metilo, proporcionó la diarilamina 16, en rendimiento global de 90% (Esquema 6). Finalmente, la ciclación de este último promovida por paladio (II) condujo al carbazol 17. El tratamiento de este último con Pd/C (5%) en MeOH a 200 °C por 12 h dio origen a la Glicozolicina (10) en 95% de rendimiento. Aunque la metodología fue eficiente, se investigó la obtención de 10 en una sola etapa a partir de 16. De esta manera, la diarilamina 16 se calentó con acetato de paladio en ácido acético a 160 °C por 24 h para dar la Glicozolicina (10) en 75% de rendimiento. Por lo tanto, esta última metodología fue más corta y más eficiente. 5 Esquema 6 CHO O + O CH 2Cl2 -78 ºC, 2 h 90% N Ar 3b, Ar = C 6H 4-p-Me 1) KOH, EtOH/H 2O BF 3.Et2O O CHO O DDQ O CH 2 Cl2 N Ar 13 N Ar 64% 14 OHC 2) MeI, K 2CO 3, acetona 90% CHO O Me MeO 15 OHC AcOH 140 ºC, 24 h 65% N H 16 Me Pd(OAc)2 N H MeO 17 Pd(OAc)2 AcOH 160 ºC, 24 h Pd/C MeOH 200 ºC 12 h 95% Me 75% N H MeO 10 La síntesis total de los carbazoles naturales Mukolina (11) y Mukolidina (12) se llevó a cabo a través de la transformación del grupo metilo de 10 (Esquema 7). Así, la oxidación de este último mediante tratamiento con DDQ proporcionó la Mukolidina (12) en 70% de rendimiento. Finalmente, la reducción del carbonilo de 12 con borohidruro de sodio dio origen a la Mukolina (11) en 80% de rendimiento. Esquema 7 Me CHO MeO N H 10 CH 2Cl2 70% OH NaBH 4 DDQ MeO N H MeOH 20 ºC, 24 h MeO 80% 12 N H 11 En resumen, se demuestra una vez más el potencial sintético de los dienos exo-heterociclos de 2oxazolidinonas como sintones eficientes para la construcción eficiente de carbazoles naturales. 3.3 Síntesis de naftofuranos, 2-cianobenzofuranos y 2-cianoindoles. Estimulados por la posibilidad de ciclación de enaminonas, catalizada por ácidos de Lewis, para dar origen a los benzoheterociclos: benzofuranos, indoles y benzotiofenos [6,14,15], se investigó la preparación de naftofuranos, 2-cianobenzofuranos y 2-cianoindoles. Para la síntesis de naftofuranos, llevamos a cabo la secuencia descrita en el Esquema 8, donde se hace reaccionar el beta-naftol (18) con el bromoacetato de metilo para dar el éster 19 en excelente rendimiento. Este último se trató con el dimetilacetal de la dimetilformamida (DMADMF) para dar la enaminona 20 en elevado rendimiento, la cual al tratarse con un 6 exceso de cloruro de zinc anhidro proporcionó el naftofurano 21. El proceso fue totalmente regioselectivo, ya que no se observó el otra posible regioisómero 22. Esquema 8 BrCH 2CO 2Me, acetona OH 2 eq DMADMF K 2 CO 3, 50 °C, 12h 91% OMe O O 18 90 °C, 24h 95% 19 N OMe O O O 3 eq ZnCl2, CH 2Cl2 40 °C, 36 h 40% O OMe OMe 20 O O 22 21 Siguiendo una misma secuencia de reacción con el isómero alfa-naftol (23), se obtuvieron los intermediarios 24 y 25 en excelentes rendimientos. Finalmente, la ciclación catalizada con cloruro de zinc de la enaminona 25 proporcionó un rendimiento moderado del naftofurano 26. Esquema 9 BrCH 2CO 2Me, acetona K 2 CO 3, 50 °C, 12h 97% OH 23 2 eq DMADMF 90 °C, 24h 92% O O OMe 24 N O 3 eq ZnCl2, CH 2Cl2 OMe O O 25 O 40 °C, 36 h 36% OMe 26 Con el fin de evaluar esta metodología en la formación de benzoheterociclos funcionarizados con diversos grupos electroatractores en posición C-2, se investigó la síntesis del 2-ciano benzofurano 27a y del indol 27b. Por tratamiento del 3-metoxifenol (28a) y de la 3-metoxianilina (28b) con el cloroacetonitrilo, en presencia de carbonato de potasio a reflujo por 8 h, se obtuvieron los derivados cianometilenos 29a-29b en altos rendimientos (Esquema 10). Las enaminonas 30a-30b se prepararon por reacción de 29a-29b con el DMADMF a 90 °C. La ciclación catalizada con cloruro de zinc proporcionó los compuestos deseados 27a-27b en rendimientos de moderados a buenos. Esquema 10 7 ClCH 2CN, acetona MeO 2 eq DMADMF K 2 CO 3, 50 °C, 8 h Y MeO 28a, Y = OH 28b, Y = NH 2 Y 90 °C, 8-16 h CN 29a, Y = O (85%) 29b, Y = NH (87%) N 3 eq ZnCl2, CH 2Cl2 MeO Y CN CN Y MeO 40 °C, 36 h 30a, Y = O (90%) 30b, Y = NH (60%) 27a, Y = O (50%) 27b, Y = NH (80%) 3.4 Síntesis de benzotiofenos 2-sustituidos con grupos benzoilos. Resultados preliminares mostraron que la metodología descrita en el inciso anterior fue igualmente eficiente para la preparación de benzotiofenos sustituidos [15]. Sin embargo, la reactividad de las correspondientes enaminonas en el proceso de ciclación fue comparativamente menor a aquella de las enaminonas que conducen a benzofuranos e indoles. Por lo mismo, nos dimos a la tarea de evaluar otros grupos funcionales, como se muestra en el Esquema 11. Estos resultados muestran que la ciclación de las enaminonas 33 a los benzotiofenos correspondientes 34 y la consecuente funcionalización de la posición C-2 con aroilos es eficiente tanto por su regioselectividad como por sus rendimientos. Esquema 11 ClCH 2COAr, acetona MeO SH K 2 CO 3, 50 °C, 8 h 2 eq DMADMF MeO Ar S 90 °C, 5 h O 31 32a, Ar = C 6H 4 -p-Me (41%) 32b, Ar = C 6 H 4 -m-OMe (62%) N MeO S Ar Ar 3 eq ZnCl2, CH 2Cl2 40 °C, 36 h O 33a, Ar = C 6 H 4-p-Me (67%) 33b, Ar = C 6 H 4 -m-OMe (70%) MeO S O 34a, Ar = C 6H 4 -p-Me (64%) 34b, Ar = C 6 H 4-m-OMe (60%) 3.5 Preparación de alfa-hidroxiácidos mediante funcionalización y oxidación de 4-metilen 2-oxazolidinonas. En reportes previos [4,7,25], hemos demostrado la viabilidad en la construcción de 4-oxazolin-2-onas y 4oxazolin-2-tionas sustituidas en posiciones N-3, C-4 y C-5, a través de una metodología corta y eficiente. En el presente trabajo describimos la aplicación sintética de estos heterociclos en la preparación de alfahidroxiamidas con carbonos cuaternarios, que son precursores directos de alfa-hidroxiácidos los cuales son compuestos de gran importancia biológica [26]. 8 El esquema retrosintético propuesto contempla la preparación de alfa-hidroxiamidas, 35, mediante hidrólisis de oxazolidin-2,4-dionas, 36, las cuales se obtienen por fragmentación oxidativa de las 4-metilen-2-oxazolidinonas 37 que llevan consigo el carbono cuaternario en posición C-5. Estas últimas son preparadas en una etapa por reacción de alfa-cetoles, 38, con isocianatos, 2 (Esquema 12). Esquema 12 HO O R'' NH OH R O R' OH R R' O R'' N O R R' O 35 36 O O R' 38 OH + R'' NCO R R'' N O R R' 2 37 Así, la condensación del alfa-cetol 38a con los isocianatos 2a-2d llevó a la formación de las transformación de 4-metilen-2-oxazolidinonas 37a-37d en elevados rendimientos (Esquema 13). La oxidación del metileno exocíclico conduce a la obtención de las dionas 36a-36d en buenos rendimientos. Finalmente, por hidrólisis de estas últimas llevó a la preparación de las amidas deseadas 35a-35d en rendimientos moderados a buenos. Esquema 13 O O O OH 38a + R NCO H 2 O/EtOH 7:3 20 ºC, 3 h O 24 h 2a, R = C 6 H 5 2b, R = C 6H 4-p-OMe 2c, R = C 6 H 4-m-OMe 2d, R = C 6H 4-p-Cl KOH R N 130 ºC MCPBA R N CH 2 Cl2 20 ºC O 37a, R = C 6H 5 (86%) 37b, R = C 6H 4 -p-OMe (93%) 37c, R = C 6H 4-m-OMe (83%) 37d, R = C 6H 4 -p-Cl (88%) O 36a, R = C 6H 5 (92%) 36b, R = C 6H 4-p-OMe (95%) 36c, R = C 6H 4 -m-OMe (92%) 36d, R = C 6H 4-p-Cl (97%) R NH OH O 35a, R = C 6H 5 (56%) 35b, R = C 6H 4-p-OMe (70%) 35c, R = C 6H 4 -m-OMe (92%) 35d, R = C 6H 4-p-Cl (95%) 3.6 Sintesis del sesquiterpeno natural curcufenol (39). Previamente, hemos descrito la síntesis total del alfa-curcumeno a través de una nueva y eficiente ruta sintética [16]. Con el objeto de hacer extensiva esta ruta y demostrar su versatilidad, ahora describimos la síntesis total del sesquiterpeno natural curcufenol (39). El Esquema 14 resume dicha síntesis: (1) El grupo hidroxilo de la acetofenona 40a se protegió con un grupo metilo mediante metilación con ioduro de metilo para dar el éter correspondiente 40b en 90% de rendimiento (Esquema 14). (2) La acetofenona se activó al introducir el 9 etoxicarbonilo con carbonato de etilo para dar 41, el cual se alquiló con bromuro de prenilo para dar la cetona 42a; sin embargo, si la reacción procede en ligero exceso de bromuro de prenilo se observa el compuesto de dialquilación 42b en rendimientos elevados. Por lo tanto, al llevar a cabo la reacción en presencia de 0.8 equiv molares del prenilo, se obtuvo el compuesto deseado 42a en 85% de rendimiento. (3) La hidrólisis de este último con KOH condujo a la cetona 43 en elevado rendimiento. (4) La adición del reactivo de Grignard procedió eficientemente para dar el alcohol terciario 44. (5) Hidrogenólisis con eterato de trifluoruro de boro llevó a la formación del hidrocarburo 45. (6) Finalmente, por tratamiento de 45 con el mercapturo de sodio permitió desproteger el fenol para dar el Curcufenol (39) en 83%. En resumen, esta síntesis consistió de 7 etapas en rendimiento global de 43%. Esquema 14 RO O MeO O CO 2 Et NaH, Et2CO 3 40a, R = H 40b, R = Me MeO + tiofeno, DMF 50 ºC, 30 min 87% 41 NaH, Et2 CO 3 0-50 ºC, 15-30 min PhH, DMF MeO O O MeO CO 2Et + MeOH/H 2O 80 ºC, 45 min 92% 42a 43 MeO O CO 2 Et KOH MeMgBr THF Br 42b 0 ºC 45 min MeO OH 44 (94%) HO Et 3 SiH EtSH BF 3 Et2 O CH 2Cl2 91% NaH 83% 45 39 3.7 Síntesis de nuevos compuestos fenoxiacéticos con actividad hipocolesterolemiante. Como producto de la evaluación de un gran número de compuestos fenoxiacéticos como agentes hipocolesterolemiantes potenciales [17][18], los cuales contienen una cadena lateral de tres miembros insaturada, se planteó la síntesis de nuevos compuestos con la estructura base fenoxiacética, conteniendo grupos polares y la cadena lateral saturada. El año pasado reportamos el derivado aminado 46a, el cual tuvo 10 muy elevada actividad hipolipemiante [27]. Ahora presentamos la síntesis del derivado hidroxilado 46b, el cual se preparó de acuerdo al Esquema 15: en su primera etapa, la reacción de la isovainillina (47) con el bromoacetato de metilo condujo al fenoxiacético 48 en alto rendimiento. Por tratamiento de este último con ácido m-cloroperbenzóico (MCPBA) se obtuvo 49 vía una transposición de Baeyer-Villiger. Hidrólisis de 49 condujo al fenol 50, seguido por alilación del fenol con bromuro de alilo en medio básico llevó al compuesto 51 en buen rendimiento. Por transposición de Claisen, haciendo uso de alta temperatura, 5a se convirtió al derivado arílico 52, el cual por hidrogenación de la cadena lateral proporcionó el compuesto deseado 46b (Esquema 15). Finalmente, por hidrólisis ácida de éste último, se obtuvo el ácido fenoxiacético correspondiente 53. Esquema 15 RO BrCH 2 CO 2Me, acetona K 2CO 3, 50 °C, 12 h 91% MeO OCHO CHO O MCPBA MeO O OMe O 47 48 CH 2Cl2 20 °C, 6 h 67% MeO O 49 HCl MeOH/H 2 O OH OMe O 80 ºC, 45 min 89% O OH Br decalina MeO O OMe O 220 °C, 6 h 83% K 2CO 3 MeO O OMe O 52 H2 Pd/C 51 O OMe O 50 OH HCl O OMe O MeO EtOH 85% Y MeO acetona 50 °C, 8 h 87% 46a, Y = NH 2 46a, Y = OH MeOH/H 2 O 80 ºC, 45 min ?% HO O OMe O 53 La evaluación in vivo del compuesto 46b del contenido de colesterol en suero sanguíneo de ratones machos ICR, así como de la concentración de lipoproteínas de alta densidad (HDL), de baja densidad (LDL) y de triglicéridos, reportó un decremento significativo muy importante del colesterol de hasta 74%. Entre tanto, los parámetros LDL y triglicéridos decrecen también aunque en menor proporción (52 y 56%, respectivamente). En contraste, los niveles de HDL decrecen en lugar de incrementarse, no obstante con valores pequeños y no significativos. 11 3.8 Síntesis total del metabolito furánico natural aislado de Morinda citrifolia. El fruto del noni (Morinda citrifolia) ha sido ampliamente estudiado, tanto química como biológicamente, encontrándose diversos productos naturales y muy variadas propiedades curativas potenciales [28]. Entre los metabolitos aislados, se encuentra el derivado furánico 54. Su actividad farmacológica potencial nos motivó al diseño de su síntesis total. Para ello, se plantearon tres rutas sintéticas. Primera ruta sintética (Esquema 16): La esterificación del alcohol furfurílico (55) con el anhídrido succínico (56) en medio básico llevó a la formación del ácido 57 en alto rendimiento. Formilación de este último bajo condiciones de Vilsmeier condujo al compuesto furánico 58 también en buen rendimiento. Finalmente, esterificación con n-bromobutano dio origen al compuesto natural 54 en rendimiento global de 65%. Esquema 16 O O NaH + OH O THF 20 °C, 24 h 90% O O 55 O 56 O 57 DMF POCl3 OnBu O O H O Et3 N O CH 2Cl2 80 ºC, 45 min 85% Br O O OH O 54 O O OH O CH 2 Cl2 20 °C, 24 h 85% O H 58 Segunda ruta sintética (Esquema 17): Hemos descrito previamente la síntesis total de Rehmanonas A-C haciendo uso del hidroximetilfurfural 59, el cual se obtiene de la fructosa por tratamiento ácido en rendimiento de 68% [29]. Por lo tanto, haciendo la esterificación de 59 con el anhídrido succínico (56) en medio básico llevó a la formación del ácido 60 en alto rendimiento (95%). Finalmente, esterificación con n-bromobutano proporcionó el metabolito natural 54 en rendimiento global de 81%. Esquema 17 O O O H OH + O O 59 56 O NaH THF 20 °C, 24 h 90% O O O OH O H 60 Br Et3N CH 2Cl2 20 °C, 24 h 85% O O O O OnBu O H 54 12 Tercera ruta sintética (Esquema 18): Considerando una optimización de la segunda ruta sintética, se llevó a cabo la síntesis de 54 en una sola etapa a partir del hidroximetilfurfural 59. Cuando se lleva a cabo la esterificación de 59 con el anhídrido succínico (56) en medio básico se forma in situ el ácido 60, al cual, sin aislarlo se adiciona el n-bromobutano, lográndose obtener el metabolito natural 54 en una sola etapa en rendimiento de 85%. Esquema 18 O O O H OH + O O 59 O NaH THF 20 °C, 24 h O O O OH O H 60 56 Br Et3N CH 2Cl2 20 °C, 24 h 85% O O O O OnBu O H 54 3.9 Desarrollo de una nueva síntesis de cumarinas. Aplicación en la síntesis de cumarinas naturales. Las cumarinas son probablemente los metabolitos más comunes derivados de la ruta biosintética shikimatocorismato [30], encontrándose en los extractos de las familias de Leguminoceae, Rutaceae, Euphorbiaceae, Compositae, entre otras [31], y en cualquiera de las partes de la planta [32]. Además son de interés farmacológico, por sus propiedades de inhibición plaquetaria, antibacterial, antipsoriasis, antitumoral y anti-VIH [33]. Hemos diseñado una nueva síntesis de estos compuestos haciendo uso de la metodología de ciclación de enaminonas (Esquemas 8-11). Estas últimas se prepararon como derivados de ésteres mediante reacción con el reactivo de Bredereck, que sustituye al DMADMF, en virtud de que este último promueve la hidrólisis de los ésteres (Esquema 19). 13 Esquema 19 (CH 3CO)2O, DMAP R 2 eq Bredereck R reflujo, 12 h 95-97% OH O 90 °C, 5 h 72-78% O 62 61 NMe2 3 eq ZnCl2, dioxano R O O R 101 °C, 8 días 30-70% O O 64 63 De esta manera, se llevó a cabo no sólo una estrategia sintética general de cumarinas, sino que se aplicó en la síntesis total de cumarinas naturales, tales como: Escopoletina (64a), Isoescopoletina (64b), Escoparona (64c), Herniarina (64d), Citropteno (64e) y Ayapina (64f). OMe R R' O O O MeO 64a, R = OMe, R' = OH 64b, R = OH, R' = OMe 64c, R = OMe, R' = OMe 64d, R = H, R' = OMe O O O 64e O O 64f 4. Conclusiones. 4.1 Se desarrolló una metodología eficiente para la preparación de los novedosos dienos exocíclicos de 2imidazolin-2-onas 7, estableciéndose el mecanismo de reacción. 4.2 Se llevó a cabo la síntesis total de los carbazoles naturales Glicozolicina (10), Mukolina (11) y Mukolidina (12), a partir de los dienos exocíclicos de 2-oxazolidinonas 4.3 Se describió la síntesis de naftofuranos, 2-cianobenzofuranos y 2-cianoindoles, haciendo uso del cierre de enaminonas promovido por ácidos de Lewis. 4.4 Se demostró la factibilidad en la ciclación de enaminonas para la generación regioselectiva de benzotiofenos 2-sustituidos con grupos aroilo. 4.5 Se describió una nueva síntesis eficiente de alfa-hidroxiamidas mediante funcionalización y oxidación de 4-metilen 2-oxazolidinonas. 4.6 Se describió una nueva sintesis del sesquiterpeno natural curcufenol (39), demostrándose la eficiencia de la metodología para este tipo de sesquiterpenos. 4.7 Se preparó un nuevo compuesto fenoxiacético con actividad hipolipemiante. 4.8 Se llevaron a cabo tres rutas sintéticas para la preparación del metabolito natural furánico 54, aislado de Morinda citrifolia, a partir de alcoholes furfurílicos. 4.9 Se llevó a cabo una nueva síntesis de cumarinas mediante ciclación de enaminonas, lo cual demuestra la amplia versatilidad y eficiencia de la estrategia metodológica. 14 4.10 Se llevó a cabo la síntesis total de seis cumarinas naturales. 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Maestría en Ciencias Quimicobiológicas, E.N.C.B., IPN (30 Octubre 2007). [28] Wang, M.-Y. West, B. J.; Jensen, J. C.; Nowicki, D.; Su, C.; Palu, A. K.; Anderson, G. Acta Pharmacol. Sin. 2002, 23, 1127-1141. [29] Quiroz, H.; Aguilar, R.; Santoyo, B. M.; Díaz, F.; Tamariz, J. Synthesis 2008, 1023-1028. [30] Domínguez, X. A. Métodos de Investigación Fitoquímica, Limusa: México, 1973. [31] Palacios, R. S.; Rojo, A. A.; Coussion, J. D.; De Kimpe, N.; Debenedetti, S. L. Planta Med. 1999, 65, 294. [32] Yang, C. H.; Nakawa, Y.; Wender, S. H. J. Nat. Prod. 1957, 23, 2904-2905. [33] (a) Roma, G.; Braccio, M. D.; Carrieri, A.; Grossi, G.; Leoncini, G.; Grazia-Signorello, M.; Carotti, A. Bioorg. Med. Chem. 2003, 11, 123. (b) Laurin, P.; Klich, M.; Dupis-Hamelin, C.; Mauvais, P.; Lassaigne, P.; Bonnefoy, A.; Musicki, B. Bioorg. Med. Rev. 1990, 22, 503. (c) Kawaii, S.; Tomono, Y.; Ogawa, K.; Sugiura, M.; Yano, M.; Yoshizawa, Y.; Anticancer Res. 2001, 21, 917. (d) Huang, L.; Yuan, X.; Yu, D.; Chen, C. H. Virology 2005, 332, 623-628. 5. PRODUCTOS DE LA INVESTIGACION 5.1 Congreso Nacional: 5.1.1 “Actividad Antifúngica de Fenoles contra Hongos Fitopatógenos”. Aarón Mendieta, Jaquelinne Flores, Minerva Rosas, Fabiola Jiménez, Joaquín Tamariz, María del Carmen Cruz. 4ª Reunión de la Academia Mexicana de Química Orgánica. Pátzcuaro, Mich. (10-11 Abril 2008). 16 5.1.2 “Estudio Sintético del Sesquiterpeno Natural Curcufenol”. Luisa E. Montiel, Eleuterio Bargueño, Joaquín Tamariz. 4ª Reunión de la Academia Mexicana de Química Orgánica. Pátzcuaro, Mich. (10-11 Abril 2008). 5.1.3 “Nueva Síntesis de benzo[b]tiofenos 2-Sustituidos”. Ehecatl Labarrios, Fabiola Jiménez, Carmen Cruz, Francisco Díaz, Joaquín Tamariz. 4ª Reunión de la Academia Mexicana de Química Orgánica. Pátzcuaro, Mich. (10-11 Abril 2008). 5.1.4 “Estudio de la Reactividad de bis-(Z)-3-Dimetilaminoacrilatos de Metilo en Procesos de Ciclización Catalizada con Ácidos de Lewis”. Fabiola Jiménez, María del Carmen Cruz, Joaquín Tamariz. 4ª Reunión de la Academia Mexicana de Química Orgánica. Pátzcuaro, Mich. (10-11 Abril 2008). 5.1.5 “Síntesis de Tetrahidro-2-(6H)-benzoxazol-2-onas N-Sustituidas via Cicloadición Formal de Diels-Alder”. Blanca M. Santoyo, Carlos González-Romero, Francisco Delgado, Joaquín Tamariz. 4ª Reunión de la Academia Mexicana de Química Orgánica. Pátzcuaro, Mich. (10-11 Abril 2008). 5.1.6 “Reacciones de Cicloadición de la Olefina Captodativa 1-Acetilvinil-p-nitrobenzoato con Dienos exoHeterociclos. Un Estudio Computacional”. Alejandra Zempoalteca, Joaquín Tamariz, Hugo A. Jiménez. 4ª Reunión de la Academia Mexicana de Química Orgánica. Pátzcuaro, Mich. (10-11 Abril 2008). 5.1.7 “Síntesis Total de los Carbazoles Naturales Mukolina y Mukolidina”. Rafael Bautista, Pablo Bernal, Blanca Santoyo, Francisco Delgado, Joaquín Tamariz. 43 Congreso Mexicano de Química, Tijuana, B.C. (27 Septiembre-1 Octubre 2008). 5.1.8 “Síntesis y Aplicación de 4-Metilen-2-oxazolidinonas en la Preparación de alfa-Hidroxiamidas”. Omar Merino, Blanca Santoyo, Luisa E. Montiel, Francisco Díaz, Joaquín Tamariz. 43 Congreso Mexicano de Química, Tijuana, B.C. (27 Septiembre-1 Octubre 2008). 5.1.9 “Nuevo Método de Preparación de Cumarinas y su Aplicación en la Síntesis de Productos Naturales”. Alberto V. Jerezano, Fabiola Jiménez, Carmen Cruz, Luisa Montiel, Francisco Delgado, Joaquín Tamariz. 43 Congreso Mexicano de Química, Tijuana, B.C. (27 Septiembre-1 Octubre 2008). 5.1.10 “Síntesis y Estudio de Complejos Organometálicos de Iridio con N-Aril-4,5-dimetilen-1,3-Oxazolidin-2onas”. Rosa M. Padilla, Verónica Salazar, Oscar R. Suárez, Joaquín Tamariz. 13ª Jornada de Química, Centro de Investigaciones Químicas, Universidad Autónoma del Estado de Morelos, Cuernavaca, Mor. (7-11 Julio 2008). 5.1.11 “Reactividad de Carbenos de Fischer y exo-Heterodienos en la Reacción de Diels-Alder”. Fernando Ortega, Ines Flores, Leonor Reyes, Joaquín Tamariz, Francisco Delgado. 43 Congreso Mexicano de Química, Tijuana, B.C. (27 Septiembre-1 Octubre 2008). 5.3 Publicaciones Internacionales: 5.3.1 “Total Syntheses of Natural Furan Derivatives Rehmanones A, B, and C”. Quiroz, H.; Aguilar, R.; Santoyo, B. M.; Díaz, F.; Tamariz, J. Synthesis 2008, [7], 1023-1028. 17 5.3.2 “Reactivity and Selectivity of Captodative Olefins as Dienes in Hetero-Diels-Alder Reactions”. Sanabria, R.; Herrera, R.; Aguilar, R.; González-Romero, C.; Jiménez-Vázquez, H. A.; Delgado, F.; Söderberg, B. C. G.; Tamariz, J. Helvetica Chimica Acta 2008, 91, [10], 1807-1827. 5.3.3 “Synthesis of new polycyclic oxazol-2-one cycloaddition/cyclopentannulation/1,5-sigmatropic derivatives rearrangement by a process tandem of [4+2] Fischer (arylalkynyl)(alkoxy)carbenes and exo-2-oxazolidinone dienes”. Reyes, L.; Mendoza, H.; Vázquez, M. A.; Ortega-Jiménez, F.; Fuentes-Benítes, A.; Jiménez-Vázquez, H.; Flores-Conde, M. I.; Miranda, R.; Tamariz, J.; Delgado, F. Organometallics 2008, 27, [17], 4334-4345. 5.3.4 “A New Synthetic Route of 2-Aroyl- and 2-Benzyl-Benzofurans and their Application in the Total Synthesis of a Metabolite Isolated from Dorstenia gigas”. Correa, C.; Cruz, M. C.; Jiménez, F.; Zepeda, L. G.; Tamariz, J. Australian Journal of Chemistry 2008, 61, [12], 991-999. 5.4 Publicación Padrón CONACYT: 5.4.1 “New Captodative Olefins: 3-(2-Furoyloxy)-3-buten-2-one and Alkyl 2-(2-Furoyloxy)-2-propenoates, and their Reactivity in Addition Reactions”. Santoyo, B. M.; Herrera, R.; Aguilar, R.; Fuentes-Benites, A.; Jiménez, F.; Tamariz, J. Journal of the Mexican Chemical Society (Publ. Padrón CONACYT) 2007, 51, [4], 198-208. 5.5 Formación de Recursos Humanos. 5.5.1 Alumnos PIFI. 1. Luisa Montiel Sánchez. “Síntesis, Reactividad y Aplicación de Nuevos Sistemas Insaturados” (SIP20080527). Períodos: Febrero 2008-Enero 2009; Agosto 2008 a Diciembre 2008. 2. Blanca Miriam Santoyo Tepole. “Síntesis, Reactividad y Aplicación de Nuevos Sistemas Insaturados” (SIP-20080527). Períodos: Febrero 2008-Enero 2009; Agosto 2008 a Diciembre 2008. 3. Héctor Quiroz Florentino. “Síntesis, Reactividad y Aplicación de Nuevos Sistemas Insaturados” (SIP20080527). Períodos: Febrero 2008-Enero 2009; Agosto 2008 a Diciembre 2008. 5.5.2 Dirección de Tesis Sustentadas 5.5.2.1 Nivel Licenciatura. 18 1. María Eugenia Sánchez Sandoval. “Efecto de Compuestos Sintéticos Inhibidores de la Síntesis de Esteroles, Utilizando como Modelo la HMG CoAR (3-hidroxi-3-metilglutaril CoA reductasa) de Schizosaccharomyces pombe”. Químico Bateriólogo Parasitólogo, ENCB, IPN (23 Abril 2008). 2. Ehecatl Miguel Labarrios Morán. “Síntesis de Benzotiofenos 2-Sustituidos”. Químico, Facultad de Química, UNAM (22 Agosto 2008). 5.5.2.2 Nivel Maestría. 1. Rafael Bautista de la Cruz. “Síntesis Total de Carbazoles Naturales y de Nuevos Dienos exoImidazolidin-2-onas”. Maestría en Ciencias Quimicobiológicas, E.N.C.B., IPN (5 Diciembre 2008). 2. Alberto Vinicio Jerezano Domínguez. “Nuevo Método de Preparación de Cumarinas y su Aplicación en la Síntesis Total de Productos Naturales”. Maestría en Ciencias Quimicobiológicas, E.N.C.B., IPN (9 Diciembre 2008). 3. Omar Merino López. “Síntesis y Aplicación de 4-Metilen-2-oxazolidinonas en la Preparación de - Hidroxiamidas”. Maestría en Ciencias Quimicobiológicas, E.N.C.B., IPN (10 Diciembre 2008). 5.5.2.3 Nivel Doctorado. 1. Fabiola Eloisa Jiménez Montejo. “Síntesis y Ciclización de Enaminonas para la Obtención de Indoles 2Sustituidos y bis-Heterociclos”. Doctorado en Ciencias Quimicobiológicas, E.N.C.B., IPN (16 Enero 2009). 5.6 Conferencias Dictadas 5.6.1 “Reacciones de Cicloadición de Diels-Alder y Bipolares-1,3 de Dienos y Olefinas Polisustituidos”. Dentro del curso: Temas Selectos en Síntesis Orgánica. Sociedad Química de México, Facultad de Química, UNAM, Ciudad Universitaria, D.F. (23 Enero 2008). 5.6.2 “Diseño de Nuevos Semioquímicos”. Ciclo de Conferencias: La Ciencia más allá del Aula, Facultad de Química de la UNAM, Ciudad Universitaria, D.F. (9 Mayo 2008).