icatibant

COMISION DE FARMACIA Y TERAPEUTICA
INFORME TECNICO DE EVALUACIÓN
ICATIBANT
Angioedema hereditario
Junio 2010
Servicio de Farmacia
1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME
Fármaco: acetato de icatibant.
Indicaciones clínicas solicitadas: tratamiento sintomático de crisis agudas de
angioedema hereditario (AEH) en adultos (con deficiencia del inhibidor de la esterasa
C1).
Autores / Revisores: María Muros, Vicente Arocas y Amelia de la Rubia.
Tipo de informe: Original.
Declaración Conflicto de Intereses de los autores: No.
2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN
Facultativo que efectuó la solicitud: xxxxxxxxxx
Servicio: Alergia
Justificación de la solicitud:
• Mayor efectividad
• Mayor seguridad
• Facilita la adherencia/ cumplimiento
• Mejora la administración: al administrarse por vía subcutánea, el tratamiento se
inicia inmediatamente, reduciendo el riesgo elevado de mortalidad que
caracteriza esta patología.
Fecha recepción de la solicitud: Junio 2009.
Petición a título: Jefe de Servicio.
3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO
Nombre genérico: acetato de icatibant.
Nombre comercial: Firazyr® 30 mg solución para inyección en jeringa precargada.
Laboratorio: Shire Pharmaceuticals Ibérica, S.L.
Grupo terapéutico: C01EB19. Otros preparados para terapia cardiaca.
Vía de administración: subcutánea
Tipo de dispensación: Uso Hospitalario.
Vía de registro: procedimiento centralizado. Autorizado por la EMEA el 11/07/2008.
Forma farmacéutica y dosis
Código
Jeringa precargada 30 mg en 3 mL
661526
Coste por jeringa
(PVL + IVA)
1.762 €
4.- AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA
4.1 Mecanismo de acción.
La mayoría de los casos de AEH se deben a mutación hereditaria, autosómica
dominante, del gen C1-inhibidor (C1-INH) del cromosoma 11. Esto conlleva a un
descenso en las concentraciones séricas de la proteína C1-INH (AEH tipo I, 85% de
los casos) o concentraciones normales o elevadas de una proteína C1-INH
disfuncional (AEH tipo II, 15% de los casos). En condiciones fisiológicas el C1-INH
1
COMISION DE FARMACIA Y TERAPEUTICA
actúa como regulador de los sistemas de complemento, de contacto (kalicreínaquinina) y fibrinolítico. Si existe deficiencia de C1-INH se produce actividad
descontrolada del factor XII activado que aumenta la formación de kalicreína y la
liberación excesiva de bradicinina.
El AEH está producido por una carencia de C1-inhibidor, que da lugar a una
hiperproducción de bradicinina. El icatibant es un antagonista competitivo selectivo del
receptor de la bradicinina de tipo 2 (B2). Es un decapéptido sintético que tiene una
estructura similar a la de la bradicinina, pero con 5 aminoácidos no proteinógenos. En
el angioedema hereditario, las concentraciones elevadas de bradicinina son el
mediador clave en la aparición de los síntomas clínicos.
4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas.
EMEA y AEMPS:
Indicado para el tratamiento sintomático de crisis agudas de angioedema hereditario
(AEH) en adultos (con deficiencia del inhibidor de la esterasa C1).
FDA:
No aprobado.
4.3 Posología y administración.
La dosis recomendada para el tratamiento de una crisis de angioedema hereditario es
una inyección subcutánea de 30 mg administrada por un profesional sanitario,
preferiblemente en la zona abdominal.
La inyección debe aplicarse lentamente, dado el gran volumen que hay que
administrar (3 ml).
Dosificación en insuficiencia hepática:
No es necesario ajustar la dosis
Dosificación en insuficiencia renal:
No es necesario ajustar la dosis
Uso en niños y adolescentes (< 18 años):
No hay experiencia en niños.
Pacientes mayores:
No es necesario ajustar la dosis en pacientes mayores de 65 años de edad. Se ha
demostrado que la exposición sistémica al icatibant es mayor en los pacientes de edad
avanzada. Se desconoce la relevancia que pueden tener estos datos para la seguridad
de icatibant.
4.4 Farmacocinética.
Absorción
Tras la administración subcutánea, la biodisponibilidad absoluta del icatibant es del
97%. El tiempo hasta alcanzar la concentración máxima es de aproximadamente 0,5
horas.
Distribución
El volumen de distribución del icatibant (Vss) es de unos 20-25 litros. La unión a las
proteínas plasmáticas es del 44%.
Metabolismo
El icatibant se elimina principalmente mediante metabolismo y menos del 10% de la
dosis se excreta en la orina como fármaco inalterado. El aclaramiento es de unos 15-
2
COMISION DE FARMACIA Y TERAPEUTICA
20 l/h y es independiente de la dosis. La semivida terminal es de 1-2 horas
aproximadamente.
Eliminación
El icatibant se metaboliza extensamente por enzimas proteolíticas en metabolitos
inactivos que se excretan mayoritariamente en la orina.
Los estudios in vitro han confirmado que el icatibant no se degrada por vías
metabólicas oxidativas. No es inhibidor de las principales isoenzimas del citocromo
P450 (CYP) (CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, y 3A4), ni es tampoco
inductor de CYP 1A2 y 3A4.
5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA
Se dispone de un ensayo en fase II y dos ensayos clínicos pivotales en fase III no
publicados:
• FAST-1: 1:1 icatibant 30 mg sc o placebo como tratamiento de episodios
cutáneos y/o abdominales de intensidad moderada, grave o muy grave.
• FAST-2: 1:1 icatibant 30 mg sc o ácido tranexámico por vía oral, como
tratamiento de ataques cutáneos y/o abdominales de intensidad moderada,
grave o muy grave.
5.1 Ensayos clínicos pivotales.
Bork K et al. Treatment of acute edema attacks in hereditary angioedema with a
bradykinin receptor-2 antagonist (icatibant). J Allergy Clin Immunol. 2007
Jun;119(6):1497-503.
JE049-2101
Nº pacientes: 15 (20 ataques de AEH)
Diseño: estudio piloto Fase 2 no controlado.
Tratamiento grupo activo: una única adminstración de Icatibant en diferentes dosis y vías (iv o sc).
Se incluyeron 4 pacientes en cada grupo de forma secuencial.
• Grupo I: 0,4 mg/Kg iv en 2h
• Grupo II: 0,4 mg/Kg iv en 0,5h
• Grupo III: 0,8 mg/Kg iv en 0,5h
• Grupo IV: 30 mg sc
• Grupo V: 45 mg sc
Criterios de inclusión: pacientes con edad comprendida entre 18-65 años, diagnóstico de AEH y
que presenten ataques cutáneos o abdominales frecuentes, al menos uno cada 3 meses. Deben
asistir al hospital dentro de las 10 horas tras inicio de los síntomas.
Criterios de exclusión: pacientes con historia de alteraciones hematológicas, hepáticas,
respiratorias, cardiovasculares, renales u otras condiciones capaces de alterar el metabolismo y
eliminación del fármaco.
Objetivo: asegurar la efectividad de icatibant en el tratamiento del ataque agudo de AEH.
Variable principal: Mediana de reducción de los síntomas desde la basal hasta 4h tras icatibant,
según escala visual analógica (EVA), medida en cm.
Variables secundarias:
• Tiempo medio hasta aparición de síntomas de alivio (horas).
• Niveles plasmáticos de bradicinina antes y a las 4 horas de la administración de
icatibant.
Variable principal
Mediana de reducción de
los síntomas desde la basal
hasta 4h tras icatibant,
según EVA (cm)
Variables secundarias
Tiempo medio en aparición
de síntomas de alivio (h)
GRUPO
I
5,31
GRUPO
II
1,92
GRUPO
III
5,61
GRUPO
IV
3,15
GRUPO
V
4,31
Todos los grupos
combinados
4.11
(1.72 a 6.07)
(p<0.01)
1,5
1,42
1,13
0,58
0,45
1.16 ± 0.95
3
COMISION DE FARMACIA Y TERAPEUTICA
Grupos administración iv
(N=12)
Inicial: 48.5 pmol/L
4 h tras infusión iv: 18.0 pmol/L
ns
Mediana de niveles de
bradicinina antes y 4 h
después.
Grupos administración sc
(N=8)
Inicial: 75.0 pmol/L
4 h tras administración sc: 30.5 pmol/L
ns
Se trata de un estudio en fase II no controlado, con 15 pacientes que sufren un total de
20 ataques agudos de AEH durante el estudio, que deben acudir al hospital dentro de
las 10 h tras sufrir el ataque y allí son asignados de forma secuencial al grupo de
tratamiento correspondiente. En los grupos I, II y III, se administra icatibant en
perfusión intravenosa a diferentes dosis y velocidades, en los grupos IV y V, se
administra a diferente dosis vía subcutánea. Se trata de demostrar si el uso de
icatibant para el ataque agudo de AEH es efectivo, a través de la mejoría de síntomas
a las 4h tras la administración del fármaco, usando una escala estandarizada y
validada como la escala visual analógica (EVA). También se midió el tiempo medio de
aparición de los síntomas de alivio y la variación de los niveles de bradicinina en
sangre, ya que estos aumentan hasta 30 veces por encima de los valores normales
durante los ataques agudos.
El grupo con una mayor reducción de los síntomas según la escala visual analógica,
fue el de icatibant 30 mg subcutáneo.
El grupo con mejor tiempo medio hasta aparición de los síntomas de alivio fue el de
icatibant 45 mg sc.
La diferencia mediana en la EVA a las 4h fue de 4,11cm en los 15 pacientes.
El tiempo medio de aparición de los síntomas de alivio fue de 1,16h ± 0,95h
considerando todos los pacientes.
Los niveles de bradicinina decrecieron con la administración de icatibant, desde 48,5 a
18 pmol/L en los grupos I, II y III, y desde 75 a 30,5 pmol/L en los grupos IV y V.
Entre los efectos adversos descritos durante el estudio se encuentran reacciones
locales en todos los pacientes, sensación de picazón, hormigueo, urticaria, eritema y
calor, en el lugar de la administración subcutánea. Todos los síntomas se resolvieron
en las primeras 24 horas, sin necesidad de administrar medicación concomitante. En
uno de los pacientes cuya administración fue intravenosa, se registró dolor de cabeza
a las 4 horas de la infusión. No se registraron reacciones dermatológicas ni incremento
de la presión arterial.
FASE-III
Salvo el comparador, los ensayos pivotales fase III tuvieron un diseño idéntico.
Consentimiento informado y cribado
Fase extensión abierta modificada
Primer ataque elegible
Edema abdominal o
cutáneo
Tratamiento doble ciego:
Icatibant 30 mg vs comparador
Edema
Laríngeo
Tratamiento abierto:
Icatibant 30 mg
Ataques posteriores
Fase de extensión abierta:
Icatibant 3 inyecciones por ataque
4
COMISION DE FARMACIA Y TERAPEUTICA
FAST-1 (For Angioedema Subcutaneous Treatment-1).
JE049-2103.
Nº pacientes: 56
Diseño: estudio fase III, multicéntrico, randomizado, doble ciego, controlado y comparado con
placebo. Compuesto por 3 fases:
• Randomizado, doble ciego, controlado: incluye a los pacientes con primer ataque
de angioedema abdominal o cutáneo. Y como fase abierta controlada los pacientes
con angioedema laríngeo potencialmente mortal, recibieron tratamiento abierto con
icatibant.
• Extensión fase abierta: todos los ataques siguientes (abdominales, cutáneos o
laríngeos) a la fase controlada, fueron tratados de forma abierta con icatibant 30mg
sc. En función de la intensidad y la duración del episodio, los pacientes recibieron
tratamiento hasta con 3 inyecciones en 24h.
• Extensión fase abierta modificada: tras finalizar la fase controlada todos los
pacientes que no habían experimentado su primer ataque, continuaron en esta
extensión.
Tratamiento grupo activo: icatibant 30mg sc (3mL)
Tratamiento grupo control: placebo 3 mL sc
Criterios de inclusión: pacientes ≥ 18 años, diagnosticados de AEH tipo I o II, con deficiencia
de C1-INH. Solo se incluyeron en la fase ciega pacientes con síntomas abdominales o
cutáneos, no laríngeos, de tipo moderado y severo.
Criterios de exclusión: pacientes con diagnóstico de angioedema adquirido, diferente al
hereditario, en tratamiento con inhibidores de la ECA, insuficiencia cardíaca congestiva, IR,
embarazo.
Tipo de análisis: por intención de tratar
Variable principal: Tiempo hasta inicio de alivio de los síntomas (h). Para evaluar el alivio de
los síntomas se utilizó una escala visual analógica. La supresión de los síntomas fue definida
como una reducción de la escala de tratamiento entre 21 y 30 mm.
Variables secundarias:
• Tasa de respuesta a las 4 horas después del inicio del tratamiento
• Tiempo para inicio de alivio de cada síntoma presentado antes de la dosis (EVA)
que no sea el síntoma principal.
• Tiempo para completar el alivio de los síntomas.
FAST-1
Icatibant
Placebo
Nº total de
pacientes
(aleatorizados y
tratamiento
abierto)
64
35
29
Nº pacientes
aleatorizados
Nº pacientes
con ataques
abdominales
56
27
29
29
13
16
Nº
pacientes
con
ataques
cutáneos
27
14
13
Icatibant
(n=27)
Placebo
(n=29)
p
2.5
3.4
2.0
4.6
10.0
3.0
0.142
0.221
0.159
3.1
1.6
2.0
1.1
66.7%
10.2
9.0
3.3
2.3
46.4%
0.039
0.007
0.056
0.080
0.176
Variable principal
Tiempo hasta inicio de alivio
de los síntomas (h):
Todos los ataques
Ataques cutáneos
Ataques abdominales
Variables secundarias
Tiempo hasta inicio de alivio
de cada síntoma (h):
Hinchazón cutánea
Dolor cutáneo
Dolor abdominal
Nauseas
Respuesta a las 4 horas de
inicio del tto.
5
Nº ataques
laríngeos
tratados de
forma
abierta
8
8
-
COMISION DE FARMACIA Y TERAPEUTICA
Tiempo hasta completar
alivio de cada síntoma (h):
Hinchazón cutánea
Dolor cutáneo
Dolor abdominal
Nauseas
3.5
1.6
2.1
1.1
10.0
23.9
10.0
2.3
0.053
0.018
0.046
0.080
La mediana del tiempo hasta el inicio del alivio de los síntomas fue menor en los
pacientes tratados con icatibant (2,5 horas) que en los tratados con placebo (4,6
horas); p=0.142.
Los valores en la escala visual analógica tras la administración de icatibant respecto a
los valores iniciales mejoraron en 21,1 mm más con icatibant que con el placebo.
Limitaciones del estudio:
Un comparador adecuado hubiera sido el inhibidor de C1 utilizado habitualmente en
crisis de AEH.
El estudio aún no ha sido publicado. Solo disponemos de los datos del informe EPAR de la
EMEA.
FAST-2 (For Angioedema Subcutaneous Treatment-2)
JE049-2102
Nº pacientes: 66
Diseño: estudio fase III, multicéntrico, randomizado, doble ciego, controlado y comparado con
placebo. Compuesto por 3 fases:
• Randomizado, doble ciego, controlado: incluye a los pacientes con primer ataque
de angioedema abdominal o cutáneo. Y como fase abierta controlada los
pacientes con angioedema laríngeo potencialmente mortal, recibieron tratamiento
abierto con icatibant.
• Extensión fase abierta: todos los ataques siguientes (abdominales, cutáneos o
laríngeos) a la fase controlada, fueron tratados de forma abierta con icatibant
30mg sc. En función de la intensidad y la duración del episodio, los pacientes
recibieron tratamiento hasta con 3 inyecciones en 24h, separadas como mínimo
6h.
• Extensión fase abierta modificada: tras finalizar la fase controlada todos los
pacientes que no habían experimentado su primer ataque, continuaron en esta
extensión.
Tratamiento grupo activo: icatibant 30mg sc (3mL) más placebo oral.
Tratamiento grupo control: placebo 3 mL sc + ácido tranexámico 3g/día oral durante 2 días.
Criterios de inclusión: pacientes ≥ 18 años, diagnosticados de AEH tipo I o II, con deficiencia
de C1-INH. Solo se incluyeron pacientes con síntomas abdominales o cutáneos, no laríngeos,
de tipo moderado y severo.
Criterios de exclusión: pacientes con diagnóstico de angioedema adquirido, diferente al
hereditario, en tratamiento con inhibidores de la ECA, insuficiencia cardíaca congestiva, IR,
embarazo.
Tipo de análisis: por intención de tratar
Variable principal: Tiempo hasta inicio de alivio de los síntomas (h). Para evaluar el alivio de
los síntomas se utilizó una escala visual analógica. La supresión de los síntomas fue definida
como una reducción de la escala de tratamiento entre 21 y 30 mm.
Variables secundarias:
• Tasa de respuesta a las 4 horas después del inicio del tratamiento
• Tiempo para inicio de alivio de cada síntoma presentado antes de la dosis (EVA)
que no sea el síntoma principal.
• Tiempo para completar el alivio de los síntomas
FAST-2
Icatibant
Tranexámico
Nº total de
pacientes
(aleatorizados y
tratamiento abierto)
77
39
38
Nº pacientes
aleatorizados
Nº pacientes con
ataques
abdominales (%)
Nº pacientes
con ataques
cutáneos
74
36
38
27
12
15
47
24
23
6
Nº ataques
laríngeos
tratados de
forma abierta
3
3
-
COMISION DE FARMACIA Y TERAPEUTICA
Variable principal
Tiempo hasta inicio de alivio
de los síntomas (h):
Todos los ataques
Ataques cutáneos
Ataques abdominales
Variables secundarias
Tiempo hasta inicio de alivio
de cada síntoma (h):
Hinchazón cutánea
Dolor cutáneo
Dolor abdominal
Nauseas
Respuesta a las 4 horas de
inicio del tto.
Tiempo hasta completar
alivio de cada síntoma (h):
Hinchazón cutánea
Dolor cutáneo
Nauseas
Icatibant
(n=36
Ácido tranexámico
(n=38)
p
2.0
2.5
1.6
12.0
18.2
3.5
<0.001
<0.001
0.026
2.6
1.5
1.6
1.3
80.0%
18.1
12.0
3.5
1.5
30.6%
<0.001
0.003
0.026
0.550
<0.001
2.0
1.5
1.3
7.5
12.0
1.5
0.220
0.018
0.550
La mediana del tiempo hasta el inicio del alivio de los síntomas fue menor en los
pacientes tratados con icatibant (2,0 horas) que en los tratados con ácido tranexámico
(12,0 horas).
Los valores de la escala analógica visual también mejoraron en 27 mm con icatibant
respecto a los datos obtenidos con ácido tranexámico.
Limitaciones del estudio:
Un comparador adecuado hubiera sido el inhibidor de C1 utilizado habitualmente en
crisis de AEH.
El estudio aún no ha sido publicado. Solo disponemos de los datos del informe EPAR de la
EMEA.
7
COMISION DE FARMACIA Y TERAPEUTICA
FAST-1 y FAST-2 (Fase abierta)
En el momento del corte se había administrado Icatibant
a 118 pacientes,
correspondientes a 597 ataques de AEH en la fase abierta del estudio.
De los 118 pacientes, 93 fueron inicialmente randomizados (46 a Icatibant, 21 a
tranexámico y 26 a placebo) durante la fase controlada; 5 pacientes con síntomas
laríngeos fueron tratados con icatibant durante la fase controlada y después entraron
en la fase abierta y 20 pacientes que no habían recibido tratamiento durante la fase
controlada fueron tratados solamente en la fase abierta.
La mayoría solo necesitaron una inyección y muy pocos necesitaron medicación de
rescate.
Cincuenta y nueve de los 597 (9.9%) ataques empeoraron tras la administración inicial
de icatibant. En treinta de ellos (50.8%) se trató el empeoramiento solo con icatibant, 7
(11.9%) con icatibant y medicación de rescate, 11 (18.6%) solo con medicación de
rescate y 11 (18.6%) no requirieron medicación adicional.
5.2 Ensayos clínicos de alternativas terapéuticas.
El inhibidor de la esterasa C1 (derivado plasmático) es el tratamiento de elección
actual para los ataques de AEH. Hasta Marzo de 2009 no estaba comercializado en
España y se importaba como medicamento extranjero. Los estudios clínicos de
eficacia publicados son relativamente pequeños y antiguos, pero existe amplia
experiencia de uso.
Timothy J. Craig, et al. Efficacy of human C1 esterase inhibitor concentrate compared
with placebo in acute hereditary angioedema attacks. J ALLERGY CLIN IMMUNOL.
2009;124 (4): 801-8.
Nº de pacientes: 124 pacientes adultos y niños (6-72 años) con déficit del inhibidor de la C1esterasa y que presentan ataque de AEH moderado a severo, abdominal o facial
Diseño: estudio de tres ramas paralelas, randomizado, multinacional, prospectivo, doble ciego,
controlado con placebo
Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control:
- Grupo 1: 40 pacientes:10 U/kg de peso
- Grupo 2: 43 pacientes reciben 20 U/kg de peso
- Grupo 3: 42 pacientes: placebo
Se permite una segunda administración si los síntomas no remiten suficientemente después de
4h:
8
COMISION DE FARMACIA Y TERAPEUTICA
- Grupo 1: 10 U/kg
- Grupo 2: placebo
- Grupo 3: 20 U/kg
Si presentan síntomas laríngeos se administra C1-INH 20U / kg de manera abierta.
Criterios de inclusión: > 6 años, deficiencia C1-inhibidor (AEH tipo I o II) con ataque
moderado a grave abdominal o facial.
Criterios de exclusión: angioedema adquirido, tratamiento con cualquier C1-inhibidor
concentrado o cualquier otro fármaco para tratar el angiodema en los 7 días previos.
Variable principal: Tiempo hasta inicio de alivio de los síntomas (h).
Variables secundarias: Tiempo hasta resolución completa de los síntomas, proporción de
pacientes con empeoramiento entre 2 y 4 horas después del tratamiento, episodios de vómitos
dentro de las 4 h tras tratamiento.
Tipo de análisis: por intención de tratar.
Resultados de eficacia
Variable principal
Tiempo hasta inicio de alivio de los
síntomas (h)
Variables secundarias
Tiempo hasta resolución completa
de los síntomas (h)
Proporción de pacientes con
empeoramiento de 2 a 4 horas
después
Inhibidor C1
20u/kg
(n=43)
0.5
Placebo
(n=42)
Diferencia
p
1.5
1
0,0025
4.92
7.79
2.87
0.0237
4.7%
31%
26.3%
(11 a 41.6)
0.0014
Los resultados según la gravedad y localización fueron los siguientes:
Conclusiones: Icatibant, a 20 UI/kg es efectivo y seguro en el tratamiento de los
ataques abdominal y facial de AEH, con un rápido inicio de acción.
5.3. Comparación indirecta con alternativas terapéuticas
Icatibant
®
(Fyrazir )
Placebo
p
C1-inhibidor
®
(Berinert-P )
Placebo
p
Tiempo hasta aparición
de síntomas de alivio (h)
2,5
4,6
0,142
0,5
1,5
0,0025
Tiempo hasta el
completo alivio de
síntomas (h)
8,5
23,3
0,069
4,92
7,79
0,0237
9
COMISION DE FARMACIA Y TERAPEUTICA
Como se aprecia por los resultados con placebo, los dos grupos de pacientes no son
uniformes, por lo que esta comparativa indirecta no parece útil para la toma de
decisiones.
5.2. Revisiones sistemáticas.
Zuraw B. et al. Hereditary angioedema. N Engl J Med 2008;359:1027-36
Revisión de la etiología y fisiopatología del AEH, además de los subtipos y las
alternativas terapéuticas disponibles para el tratamiento del ataque agudo, y la
profilaxis a corto y largo plazo del AEH.
Como tratamiento del ataque agudo se propone la terapia sustitutiva con C1-inhibidor
purificado y el uso de plasma fresco congelado, aunque este último con cierta
controversia, ya que puede contener proteínas que aporten sustrato para la formación
de más bradicinina. Además, recomienda la terapia de soporte con analgésicos para el
dolor abdominal y una rápida intubación en el ataque laríngeo. Tampoco considera
efectivos en el ataque agudo el uso de corticoides, antihistamínicos, los inhibidores de
la gonadotrofina hipofisaria y los antifibrinolíticos.
Considera la profilaxis a corto plazo útil en pacientes que van a estar expuestos a un
riesgo (dentista, cirugías, etc); recomienda usar el tratamiento sustitutivo con C1inhibidor y si este no es posible, usar inhibidores de la gonadotrofina hipofisaria como
el danazol.
La profilaxis a largo plazo parece útil en pacientes con AEH con ataques graves y
frecuentes. Los ensayos clínicos han demostrado que los inhibidores de la
gonadotrofina hipofisaria y los antifibrinolíticos reducen significativamente la frecuencia
de ataques. Además, estos pacientes deben evitar el tratamiento con IECAS, el uso de
anticonceptivos orales y el estrés, puesto que pueden precipitar la aparición de AEH.
Por último, queda la duda de si las nuevas terapias que actúan sobre la bradicinina
como (ecallantine e icatibant) todavía en investigación en ese momento, serán mejores
en el tratamiento a corto plazo que la terapia sustitutiva con C1-inhibidor.
Deeks E. Icatibant. Adis drug profile 2010; 70 (1):73-81.
Revisión del perfil farmacodinámico y farmacocinético de Icatibant, además de la
eficacia terapéutica demostrada en los ensayos en fase II y III (FAST-1 y 2) y sus
correspondientes extensiones, la seguridad y los consejos de administración, dosis y
pauta. Considera el fármaco eficaz en el tratamiento en los episodios agudos
cutáneos, abdominales y laríngeos, y generalmente bien tolerado, aunque serían
interesantes estudios comparativos frente al concentrado de C1-inhibidor.
Micromedex 2.0.
Aprobación de la FDA: Adulto, no; Pediatría, no.
Lo considera un medicamento en investigación clínica.
5.3. Opiniones de fuentes independientes.
NHS Scotland no recomienda el uso de icatibant para el ataque agudo de AEH, puesto
que considera que los estudios publicados tienen unos objetivos basados en unos
síntomas que no se asemejan a la realidad del paciente con AEH. También critica el
hecho de que se permita el uso de medicación concomitante, ya que no se puede
determinar si la efectividad de icatibant se debe a esa medicación o no. Además el
10
COMISION DE FARMACIA Y TERAPEUTICA
estudio no evalúa aspectos como mortalidad, supervivencia, calidad de vida, etc. Por
otro lado, tampoco hay datos controlados en pacientes con ataques laríngeos. El
comparador ideal habría sido el C1-inhibidor, auque no está autorizado en el Reino
Unido.
6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD
6.1 Descripción de los efectos secundarios más significativos en los EC.
Casi todos los sujetos que recibieron tratamiento con icatibant subcutáneo en ensayos
clínicos sufrieron reacciones en el lugar de la inyección, como eritema, hinchazón,
sensación de calor, ardor, prurito y/o dolor cutáneo. Esas reacciones fueron en general
leves y transitorias, y remitieron sin necesidad de intervención.
La frecuencia de las reacciones adversas enumeradas en la siguiente tabla se define
utilizando la siguiente convención: Muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100, <1/10);
poco frecuentes (≥1/1.000, <1/100); raras (≥1/10,000, <1/1.000); muy raras
(<1/10.000).
11
COMISION DE FARMACIA Y TERAPEUTICA
6.2. Comparación con las alternativas terapéuticas
Fármaco nuevo
frente a placebo
Alternativa actual
frente a placebo
®
Trastornos generales y
en la zona de
administración
®
Icatibant (Fyrazir )
C1-inhibidor (Berinert-P )
Muy frecuentes:
Eritema, enrojecimiento, sensación de
calor, quemazón, picor, dolor cutáneo
Raras:
Incremento de la temperatura corporal,
reacción en el punto de inyección
Frecuentes:
Náuseas, dolor abdominal
Raras:
Mareos, náuseas
Frecuentes:
Exantema
Raras:
Enrojecimiento, ronchas
Trastornos
gastrointestinales
Trastornos de la piel y
del tejido subcutáneo
Muy frecuentes: ≥ 1/10
Frecuentes: ≥ 1/100 y < 1/10
Poco frecuentes: ≥ 1/1.000 y < 1/100
Raras: ≥ 1/10.000 y < 1/1.000
Muy raras: < 1/10.000
6.2 Precauciones de empleo en casos especiales.
1. Mayores de 65 años: Los datos sugieren una reducción del aclaramiento
dependiente de la edad, que produce una exposición de, aproximadamente,
más del 50-60% en los ancianos (75-80 años) que en un paciente de 40 años.
2. Insuficiencia renal: no es necesario ajustar dosis.
3. Insuficiencia hepática: no es necesario ajustar dosis.
4. Cardiopatía isquémica: En condiciones isquémicas, teóricamente puede
producirse un deterioro de la función cardiaca y una disminución del flujo
sanguíneo coronario debido al antagonismo del receptor de la bradicinina de
tipo 2. Por consiguiente, icatibant debe administrarse con precaución a los
pacientes con cardiopatía isquémica aguda o angina de pecho inestable
5. Ictus: Aunque existen datos que avalan un efecto beneficioso del bloqueo de
los receptores B2 inmediatamente después de un ictus, existe la posibilidad
teórica de que el icatibant pueda atenuar los efectos neuroprotectores positivos
de fase retardada de la bradicinina. En consecuencia, se extremará la
precaución cuando se administre el icatibant a pacientes que hayan sufrido un
ictus en las semanas anteriores.
6.3 Interacción con otros medicamentos.
No se espera que se produzcan interacciones farmacocinéticas relacionadas con el
CYP450.
No se ha estudiado la administración conjunta de icatibant con inhibidores de la
enzima convertidora de la angiotensina (IECA). Los IECA están contraindicados en
pacientes con AEH debido al posible aumento de las concentraciones de bradicinina.
7. AREA ECONÓMICA
7.1 Coste tratamiento/día y coste del tratamiento completo. Coste
incremental
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COMISION DE FARMACIA Y TERAPEUTICA
Comparación de costes del tratamiento evaluado frente a otra/s alternativa/s
Icatibant (Fyrazir®)
30 mg sc jer prec
1.762 €
C1-inhibidor (Berinert-P®)
500 UI vial
582 €
30-90 mg
20 UI/kg
1.762 € (1 jeringa) [89.9%]
3.524 € (2 jerigas) [9.4%]
5.286 € (3 jeringas) [0.7%]
1.164 € (50 kg)
1.746 € (75 kg)
2.328 € (100 kg)
Precio unitario PVL + IVA
Posología de un ataque
Coste de un ataque
El número de ataques de angioedema hereditario registrados en el HUVA durante
2009 han sido 3. En total se han gastado 9 viales de 500 UI. Las dosis administradas
varían al tener una posología por kg de peso.
8.- AREA DE CONCLUSIONES
8.1 Resumen de los aspectos más significativos.
1. Icatibant es un antagonista competitivo selectivo del receptor de la bradicinina
de tipo 2 (B2). En el AEH, las concentraciones elevadas de bradicinina son el
mediador clave en la aparición de los síntomas clínicos. Hasta ahora se
dispone del propio inhibidor C1 (Berinert®) como aporte en los pacientes
carentes o deficientes del mismo. A diferencia de Berinert®, Icatibant no es un
derivado sanguíneo
2. En España y Europa está indicado para el tratamiento sintomático de crisis
agudas de AEH en adultos (con deficiencia del inhibidor de la esterasa C1).
No tiene indicación en niños, sin embargo esta si la tiene Berinert®. No está
autorizado por la FDA. En América se considera fármaco de investigación.
3. Los ensayos clínicos contra placebo y ácido tranexámico han demostrado
superioridad en la velocidad de respuesta según la escala analógica visual
(EVA) y en la mejoría de los síntomas del ataque, sin embargo no hay estudios
comparativos frente a Berinert®, fármaco utilizado actualmente en el
tratamiento de las crisis aguda de AEH.
4. Aporta una cierta facilidad en la administración frente a la alternativa
disponible en el hospital pero aunque su administración es por vía sc, dado el
gran volumen de la presentación (3mL) hay que administrarlo lentamente y en
un centro hospitalario.
8.3 Conclusiones.
El angioedema hereditario es una enfermedad de escasa incidencia, pero los
tratamientos disponibles son de elevado valor económico. Actualmente el tratamiento
de esta patología se administra por via IV directa lenta.
Icatibant es un fármaco que ha ofrecido buenos resultados en los ensayos clínicos
frente a placebo o tranexámico, además de aportar cierta facilidad a la hora de la
administración. Debido a la baja incidencia de esta patología, el consumo de este
fármaco no es de un gran impacto económico, salvo que se utilice a dosis máximas,
en cuyo caso la alternativa existente actualmente sería más recomendable.
13
COMISION DE FARMACIA Y TERAPEUTICA
8.4 Decisión de la CFT.
Se decide clasificar la solicitud de ICATIBANT con criterio B1: NO SE INCLUYE EN
LA GFT por insuficiente evidencia de que exista una mejor relación eficacia/seguridad
comparada con el tratamiento actual que se realiza en el hospital.
9.- BIBLIOGRAFÍA
Ficha técnica Firazyr® (icatibant)
Micromedex® 2.0.
EMEA: scientific discussion. (www.emea.europa.eu/index).
Bork K et al. Treatment of acute edema attacks in hereditary angioedema with a
bradykinin receptor-2 antagonist (icatibant). J Allergy Clin Immunol. 2007
Jun;119(6):1497-503.
5. Reshef MD et al. Hereditary angioedema: new hopes for an Orphan Disease.
Isr Med Assoc J. 2008 Dec;10(12):850-5.
6. Gras J et al. Icatibant for hereditary angioedema. Drugs of today 2009;45(2):
855-864.
7. Zuraw B. et al. Hereditary angioedema. N Engl J Med 2008;359:1027-36
8. Deeks E. Icatibant. Adis drug profile 2010;70 (1):73-81.
9. Krause K et al. Successful treatment of hereditary angioedema with bradykinin
b2-receptor antagonist icatibant. J Dtsch Dermatol Ges 2010 Apr;8(4):272-4.
10. Timothy J. Craig, et al. Efficacy of human C1 esterase inhibitor concentrate
compared with placebo in acute hereditary angioedema attacks. J ALLERGY
CLIN IMMUNOL. 2009;124 (4): 801-8.
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