TFG Tamara Pardo

Facultad de óptica y Optometría
TRABAJO FIN DE GRADO
NEOVASCULARIZACIÓN COROIDEA
EN MIOPÍA MAGNA
Curso 2010-2011
Alumna: Tamara Navarro Pardo
Tutora: Ana María Gómez Ramírez
Itinerario de adaptación al grado
Neovascularización coroidea en miopía magna
Tamara Navarro Pardo
ÍNDICE
1. INTRODUCCIÓN
p.1
2. CONCEPTO
p.2
3. EPIDEMIOLOGÍA
p.3
4. FISIOPATOLOGÍA
p.4
5. HISTORIA NATURAL
p.5
6. CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
p.7
7. TRATAMIENTOS
7.1 Terapia fotodinámica
p.10
7.2 Inyección intravítrea de medicamentos antiangiogénicos
p.13
7.3 Pegaptanib sódico
p.13
7.4 Ranibizumab
p.14
7.5 Bevacizumab
p.16
8. CONCLUSIÓN
p.19
9. REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA
p.21
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Neovascularización coroidea en miopía magna
Tamara Navarro Pardo
NEOVASCULARIZACIÓN COROIDEA EN MIOPÍA MAGNA
1. INTRODUCCIÓN
La miopía magna afecta aproximadamente al 2% de la población, y la mayor causa
de ceguera legal en muchos países desarrollados. La neovascularización coroidea (NVC) es
la complicación más frecuente que amenaza
a la visión de la miopía magna. Se ha
informado que los resultados visuales de los tratamientos usados hasta ahora
(fotocoagulación láser térmica, cirugía y la terapia fotodinámica con verteporfina) han sido
mejores que la evolución natural de la enfermedad.
Sin embargo, la mejoría limitada de la agudeza visual después de la terapia
fotodinámica (TFD) sola y la aparición de fibrosis subretiniana y de atrofia coriorretiniana
llevaron a la asociación de esta técnica con otras terapias. En estos últimos años se ha
logrado un gran avance en el conocimiento de los mecanismos que provocan la NVC
secundaria a miopía magna y a la degeneración macular asociada a la edad,
conduciéndonos a nuevos objetivos terapéuticos, fármacos novedosos y terapias
combinadas. Estas nuevas terapias han sido diseñadas para lograr el cierre selectivo de los
neovasos.
Actualmente, el papel de los fármacos antiangiogénicos
el control de esta
enfermedad parece haber superado los resultados de postratamientos previos. El objetivo de
esta revisión es aumentar el conocimiento de la NVC miópica y exponer los recientes
avances de los nuevos tratamientos que están cambiado el manejo clínico de la misma.
Figura 1.Fotografía color de fondo de ojo de una maculopatía miópica atrófica
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Neovascularización coroidea en miopía magna
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2. CONCEPTO
La miopía magna (MM) es una patología potencialmente discapacitante y una de las
principales causas de ceguera legal, así como la principal causa de neovascularización
coroidea (NVC) entre pacientes menores de 50 años de edad (hasta un 60% de los casos en
Europa Occidental)1.
La miopía es la quinta causa de baja visión, la 7ª causa de ceguera legal en los
EEUU y la primera en Japón2. En Europa, la proporción de ceguera atribuible a MM oscila
entre el 2,6% en Dinamarca al 8.8% en Gales3, y en España es la principal causa de la
afiliación a la Nacional Organización de Ciegos.
La miopía se define anatómicamente por la distensión del segmento posterior del
globo ocular asociada a un adelgazamiento de la coroides y de la esclera y a la desviación
de la inserción del nervio óptico. Estos cambios inducen características propias de la miopía
tales como el creciente peripapilar, la palidez albinoide del polo posterior y la desviación y
ovalización del disco óptico (Figura 1). La historia natural de la MM se complica por la
distensión del polo posterior con la aparición de hemorragias (Figura 2), manchas de Fuchs,
neovascularización coroidea (NVC), agujeros retinianos y desprendimientos de retina.
Biométricamente, la MM se define por un diámetro mayor anteroposterior del ojo4. La
frontera entre la población emétrope y la miope se ha establecido de forma arbitraria como
25mm, 25.5mm o 26.5mm5.
Desde el punto de vista refractivo, la MM se define por un grado de refracción de -6
a -10 dioptrías (D) 6,7 . En la práctica clínica, podemos considerar la MM como un grado de
refracción mayor de -6 D, considerando que el poder refractivo medio de la córnea es de
43.5 D, en ausencia de esferofaquia o catarata nuclear. La definición de MM como un
grado de refracción de -6D es clínicamente útil, aunque puede excluir a un número
determinado de ojos.
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Neovascularización coroidea en miopía magna
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Figura 2. A: Fotografía color de fondo de ojo en que se observa una maculopatía miópica
con hemorragia subretiniana espontánea. B: OCT del mismo ojo. Protrusión subfoveal
correspondiente a la hemorragia. C: Angiografía fluoresceínica que muestra la extensión
de la hemorragia (efecto ventana). D: Angiografía con verde de indocianina que muestra
la no existencia de membrana neovascular.
3. EPIDEMIOLOGÍA
Se considera que la prevalencia de la MM es el 2% de la población general8.
Su frecuencia en la población miope ha sido estimada entre el 6 y el 18% o hasta el
9
32% . La NVC es la causa más frecuente de pérdida de agudeza visual en ojos con miopía
elevada, con una frecuencia estimada del 5%10.
Se ha observado que la aparición de MM está relacionada con edad. Por lo general,
comienza en la infancia entre los 5 y 10 años de edad y progresa hasta la tercera década o
incluso más tarde. Algunos autores han considerado la MM como defecto de refracción
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mayor de -4D en niños menores de 5 años de edad. Tokoro reportó una prevalencia de 0,1%
de MM en niños pre-escolares, 0,5% en estudiantes de secundaria y 1,5% en estudiantes
universitarios2.
La miopía magna parece guardar relación con el nivel de estudios. Los estudiantes
judíos del Talmud parecen presentar MM con mayor frecuencia (21% frente al 9% de la
población en general en el mismo grupo de edad)11. En un artículo reciente, Jacobsen et al.
realizaron un estudio longitudinal de cohortes en un grupo de estudiantes universitarios y
hallaron que el estudio intensivo a edades bajas está asociado a un cambio miope, mientras
que la actividad física puede jugar un efecto protector sobre el desarrollo y progresión de la
miopía12. La MM también se ha correlacionado con el nivel educativo13.
La distribución geográfica de la MM no es homogénea y se considera más frecuente
en el este de Asia (8% en Japón)14 y en el Mediterráneo (9,6% en España)4. Su prevalencia
parece ser mayor en las mujeres15.
Figura 3. A: Fotografía color de fondo de ojo en la que se observa una estría lacada. B:
Angiografía fluoresceínica del mismo paciente.
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4. FISIOPATOLOGÍA
La fisiopatología de la MM no se conoce completamente y no puede separarse de la
miopía simple. La MM puede ser la vía final de una serie de procesos que causan la
elongación ocular en un intento por alcanzar la emetropia16,17. Sin embargo, se dispone de
varios datos que sugieren que este trastorno parece estar condicionado genéticamente y que
también puede estar influenciado por el medio ambiente.
Según Duke-Elder, la MM puede seguir un patrón autosómico recesivo, aunque
otros autores sugieren un patrón de transmisión multifactorial, no Mendelliano. Se conoce
bien la asociación entre MM y síndromes sistémicos hereditarios, como ocurre con el
síndrome de Marfan18, el síndrome de Stickler19, síndrome de Noonan20, síndrome de
Down21 y el síndrome de Ehler Danlos22.
Parece que la refracción ocular y la longitud axial se encuentran bajo una herencia
poligénica23. Además, la asociación de ciertos genes con la MM, está muy relacionado con
el grupo racial de la población miope24.
Los factores ambientales parecen jugar un papel importante. Esto se ha podido
demostrar por el reciente cambio miópico que se ha producido en la población urbana de
China, donde el aumento de la población miope puede no ser explicado por un único
modelo de herencia mendeliana. Las diferencias entre los niveles económicos y educativos
en las zonas urbanas y rurales muestran que la aparición de la miopía es influenciada tanto
por el medio ambiente como por factores genéticos25.
Los cambios que se producen en el ojo miope pueden conducir a la formación de las
rupturas de la membrana de Bruch (grietas laca), atrofia del epitelio pigmentario de la
retina (EPR) y la posterior formación de NVC. Las grietas lacas (Figura 3) y las áreas de
atrófica coriorretiniana son predictivos de un curso desfavorable en la miopía patológica y
se asocia con atrofia macular y NVP26. Los vasos sanguíneos de la coriocapilar subyacente
pueden crecer a través de la membrana de Bruch rota y debajo de la retina.
La aparición de grietas de laca y la presencia de
altos niveles de factor de
crecimiento vascular endotelial (VEGF) y los bajos niveles de factor derivado del epitelio
pigmentario (PEDF)77 están probablemente implicados en el desarrollo de la NVC miope.
Estos hallazgos han dado paso a nuevas teorías y enfoques para el tratamiento de la NVC
miope.
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Neovascularización coroidea en miopía magna
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5. HISTORIA NATURAL
El análisis de la historia natural de la NVC de pacientes miopes magnos es
contradictorio, aunque, por lo general, muestra que el resultado visual a largo plazo de la
NVC del miope es extremadamente pobre, debido al desarrollo de la atrofia coriorretiniana
alrededor de la NVC en regresión28. Estos hallazgos impulsaron la búsqueda de
tratamientos activos para prevenir a largo plazo la discapacidad visual en pacientes con
NVC miope. Ávila describió resultados favorables espontáneos de NVC miope en casi
todos los casos entre seis meses y nueve años29.
En la serie analizada, la mejor agudeza visual corregida no cambió o mejoró
ligeramente en el 54% de los casos. Por el contrario, Hotchkiss informó un pobre
pronóstico visual de los pacientes MM con NVC con disminución de la MAVC en el 51%
de los casos30. Hampton y Brancato informaron un progresivo deterioro visual: el 60% de
los casos terminaron con una mejora agudeza visual corregida (MAVC) final inferior a
20/20031, y la progresión de la pérdida visual ocurría en el 65% de los casos32. Tabandeh
describió la aparición de cambios espontáneos en un grupo de 22 ojos con MM en pacientes
mayores de 50 años de edad. La MAVC fue inferior a 20/200 en el 50% de los casos al
inicio y en el 73% de los casos después de un año de seguimiento33.
La variabilidad de la historia natural puede depender de varios factores, como la
edad y la MAVC inicial; los ojos con MAVC inicial de cerca normal pueden sufrir una
reducción inicial de la agudeza visual seguido por una estabilización relativa durante dos
años debido a la reabsorción de la sangre y de los exudados, seguida de una pérdida
progresiva cuando se desarrolla la cicatriz glial o atrófica34.
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Neovascularización coroidea en miopía magna
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6. CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
La maculopatía miópica puede presentarse bajo diferentes formas, aunque muchas
de ellas no son específicas del MM. Este es el caso de las membranas epirretinianas con
retinosquisis macular y agujero macular35, o afectación macular en el caso del
desprendimiento de retina. Hay otros procesos que resultan más específicos de la alta
miopía, como la aparición de la mancha de Fuchs o la extensión a la mácula de la atrofia
coriorretiniana que rodea a la papila o el estafiloma posterior.
Histopatológicamente, se describen tres cuadros diferentes6:
- Daño macular inicial, que se caracteriza por atenuación pigmentaria.
- Daño macular caracterizado por cambios atróficos coriorretinianos.
- Los diferentes estadios evolutivos de la evolución de la NVC y de la mancha de
Fuchs.
La NVC subfoveal, por lo general, conduce a una disminución de la agudeza visual
central asociada con un escotoma central y metamorfopsia. La NVC miope generalmente
suele aparecer a una edad más temprana que la degeneración macular asociada a la edad
(DMAE) y el diámetro de las lesiones generalmente es más pequeño; sin embargo, la NVC
miope suele ser subfoveal de inicio hasta en un 89% de los casos34. La presencia de
desprendimiento seroso de la retina suele ser más limitado y menos elevado que en la
DMAE, y las hemorragias asociadas son más pequeñas34.
Se ha estimado que entre el 36 al 82% de los ojos con MM muestran estrías laca36, aunque
su frecuencia entre ojos MM sin NVC es considerablemente menor (0,6% para las estrías
lacas y 3,2% para las manchas de Fuchs)10.
El resultado de la NVC miope, tratada o no, es, por lo general, mucho mejor que el
de DMAE28, Curtin demostró la presencia de un defecto mantenido en la membrana de
Bruch en pacientes miopes37, y consideró que estos defectos son necesarios para permitir el
desarrollo de la NVC.
El bajo flujo de la sangre a la coriocapilar adelgazada y la reducción de las
necesidades metabólicas de la retina miope causadas por su reducido volumen no
favorecería la aparición de vasos nuevos, tal como lo demuestra la menor frecuencia de
procesos obstructivos vasculares y vásculo-proliferativos en los ojos miopes37.
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Neovascularización coroidea en miopía magna
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Al derivarse la NVC de la vascularización coroidea, debería esperarse una fuga de
fluoresceína muy baja en las formas más graves de la degeneración miope, como han
informado Ávila et al., quienes describieron la aparición de una hiperfluorescencia que se
limitaba al borde de la atrofia coriorretiniana. En el 91% de los casos con degeneración
severa miópica se encontró un mejor pronóstico visual, con NVC menores, quiescentes y
atróficas, en comparación con la NVC que muestra una gran fuga de fluoresceína de los
casos de escasa atrofia que forman cicatrices fibrovasculares más exudativas29. Se ha
postulado que estos dos tipos de NVC pueden ser de dos etapas diferentes de la misma
condición38, o que pudieran estar relacionadas con la edad: las formas con discreta
neovascularización y fuga de fluoresceína pequeña en los tiempos tardíos aparecen en
pacientes más jóvenes, y los desprendimientos neuroepiteliales extensos con marcada
exudación de la NVC aparecen entre pacientes mayores de 55 años de edad, posiblemente
con un componente similar a la DMAE 39.
La NVC miope se puede clasificar en dos grupos:
Tipo 1, formado por lesiones bien delimitadas con hiperfluorescencia temprana y
fugas pequeñas en fases tardías del angiograma.
Tipo 2, formado por lesiones con hiperfluorescencia temprana y fugas que causan
un desprendimiento neuroepitelial.
Clínicamente, los pacientes presentan metamorfopsia causada por la deformación de
la retina inducida por la presencia de neovasos y del escape de fluido subretiniano, que
aumentara y evolucionará en un escotoma relativo en el campo visual central secundario a
la aparición de un desprendimiento seroso o hemorrágico. A medida que el escotoma
aumenta su intensidad y tamaño, la percepción de metamorfopsia disminuirá debido al daño
progresivo a los fotorreceptores. La disminución de la agudeza visual tiende a ser
progresiva aunque se pueda presentar de forma brusca, sobre todo cuando se asocia con una
hemorragia vítrea.
La angiografía con fluoresceína (AGF) puede mostrar una pequeña área
hiperfluorescente de neovascularización en tiempos precoces y muy raramente se puede
identificar el vaso nutricio. Estas áreas hiperfluorescentes suelen estar rodeadas de un anillo
de pigmento (Figura 4).
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Neovascularización coroidea en miopía magna
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Figura 4. Angiografía fluoresceínica de una neovascularización coroidea en paciente MM
La angiografía con verde indocianina (ICG) (Figura2) permite la identificación de la
NVC a través de áreas hemorrágicas, aunque es menos sensible que la AGF en la detección
de NVC miope. La hiperfluorescencia de la NVC detectada por ICG es menos evidente y
más corta que la de AGF. Se han descrito cuatro modelos diferentes. Las lesiones de tipo I
muestran una hiperfluorescencia temprana que se reduce en los tiempos tardíos. Las
lesiones tipo II muestran una hiperfluorescencia precoz moderada con tinción de la NVC en
las últimas fases. Las lesiones Tipo III y Tipo IV son menos frecuentes y mal definidas en
la ICG, aunque las lesiones de tipo III pueden identificarse en tiempos tardíos.
Este patrón de ICG es causado por la anatomía de la NVC miope, especialmente por
su pequeño tamaño con gran pigmentación y la pobre perfusión de la coriocapilar, aunque
se podrían considerar como etapas diferentes en la evolución de la lesión.
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Neovascularización coroidea en miopía magna
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La mancha de Förster-Fuchs es una mancha oscura en la mácula que puede
asociarse a una hemorragia coroidea. Su color, tamaño y forma pueden ser muy variables y
estar relacionados con la cantidad de sangre, exudados y pigmento. La AGF puede mostrar
un patrón seroso o hemorrágico con una red neovascular subretiniana, que en última
instancia va a evolucionar a un cicatriz macular. El tamaño de la mancha, por lo general,
aumenta con la edad del paciente.
7. TRATAMIENTO
En términos generales, el tratamiento para la miopía CNV ha seguido los avances de
la terapia para la degeneración macular relacionada con la edad (DMAE).
La fotocoagulación con láser térmico fue una de las primeras opciones y todavía sigue
siendo una alternativa en NVC extrafoveal. La vitrectomía se propuso como una forma de
eliminar el tejido neovascular y mantener sano el EPR debajo de la fóvea.
Los
procedimientos selectivos, como la terapia fotodinámica con verteporfina (7FD) y la
inyección intravítrea de antiangiogénicos, se encuentran entre las medidas más recientes.
7.1 Terapia fotodinámica
La terapia fotodinámica (TFD) ha sido un gran avance en el manejo de NVC miope
según los buenos resultados obtenidos por el estudio VIP 140 , que llegó a la conclusión de
que la TFD aumenta las posibilidades de estabilización o mejoría de la agudeza visual en
comparación con tratamiento simulado durante un año40. La respuesta de la NVC miope a
la TFD es considerablemente mejor que la de la DMAE, requiriendo menos sesiones de
TFD y resultando una mejoría de la agudeza visual final41.
La diferencia entre los resultados de la TFD en DMAE y la MM se debe
probablemente a la actividad más reducida de la coriocapilar y el menor grado de
inflamación en la NVC miope. Se ha demostrado que la edad y el equivalente esférico (EE)
desempeñan un papel en el resultado de la NVC miope tratados con TFD, tanto como parte
de la historia natural de la enfermedad42 después de la TFD43. Hemos encontrado
resultados similares en series anteriores, con un seguimiento corto41.La mejoría de MAVC
fue significativamente mayor en pacientes más jóvenes entre 6 y 24 meses, aunque la
diferencia ya no fue significativa para un seguimiento más largo. No se encontró
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correlación entre MAVC y EE, sexo, número de sesiones de TFD o atrofia coriocapilar
(análisis de regresión múltiple).
La MAVC final para los pacientes más jóvenes y aquellos con mejor MAVC inicial
puede estar asociado con un mejor estado de la coriocapilar inicial. La edad puede jugar un
papel induciendo esclerosis de la coriocapilar y defectos en el EPR que inducirían atrofia de
la coriocapilar, como ya hemos descrito disminuyendo las posibilidades de mejorar la
MAVC final44.
En una serie publicada recientemente hemos informado del resultado de treinta y
nueve ojos de 36 pacientes con alta miopía con NVC subfoveal clásica tratados con TFD,
que han completado cuatro años de seguimiento. Dieciocho ojos ganaron de dos a siete
líneas (46%), diez ojos (26%) se mantuvieron estables dentro de una línea basal de la
MAVC, y 11 ojos (28%) perdieron de dos a seis líneas al final del período de seguimiento.
La NVC fue completamente inactivada a finales del mes 48 en 38 ojos (97%). Una
correlación estadísticamente significativa entre el aumento de la MAVC final y la MAVC
inicial (p< 0,002) se encontró en todos los intervalos de tiempo, una correlación similar se
observó para el aumento de MAVC y el diámetro de la lesión (p<0,04) y para la mejoría de
MAVC y la edad entre 6 y 24 meses (p<0.04)45.
Sin embargo, la aparición de efectos adversos parece ser menos frecuente que en
pacientes con DMAE46.
La falta de satisfacción después de la TFD en pacientes con NVC secundaria a la
alta miopía y DMAE llevó a la asociación de la TFD con esteroides intravítreos47. Los
mejores resultados se registraron para la terapia combinada en el subgrupo de pacientes con
mayor diámetro de la NVC y peor agudeza visual inicial. Sin embargo, el efecto de la
terapia combinada fue similar a la TFD sola en el subgrupo de pacientes con mejor MAVC
inicial y menor tamaño de lesión y para el grupo total. Estos resultados relativamente
positivos fueron asociados con un riesgo considerable de presión intraocular elevada y las
cataratas. No hay consenso sobre la dosis (1 a 24 mg), el momento (antes o después de la
TFD) ni en el procedimiento para la concentración y eliminación del alcohol bencílico de
la triamcinolona comercial en ninguna de las indicaciones mencionadas47. Tampoco existe
consenso sobre la necesidad o frecuencia de las re-inyecciones, o si se debe realizar
siempre asociado a nuevas sesiones de TFD, en casos de reactivación de la NVC o antes de
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la cirugía intraocular. La mayoría de los autores están de acuerdo sobre los riesgos
potenciales de esta terapia adyuvante: la formación de cataratas (21 a 50% durante el
primer año)48 que pueden ser la principal complicación entre los pacientes jóvenes, como en
casos de NVC miope o inflamatoria; el aumento transitorio de presión intraocular alta (20 a
83% durante el primer año)47, puede ocasionalmente precisar tratamiento quirúrgico, o
desaparecer durante el primer o segundo año, dependiendo de la cantidad de fármaco
inyectada; con menos frecuencia, y en función de la técnica de inyección, pueden aparecer
cataratas, desprendimiento de retina vítreo, hemorragias y endoftalmitis infecciosa o
estéril49. Sin embargo, la tendencia a asociar triamcinolona intravítrea con TFD ha ido
aumento50.
La TFD asociada con triamcinolona intravítrea para la NVC miope ha sido
analizada en varias series47. Sin embargo, el uso de triamcinolona adyuvante para el
tratamiento de la NVC miope puede mostrar varias desventajas. La aparición de cataratas
después de la inyección de triamcinolona en un grupo de pacientes jóvenes implica la
necesidad de realizar una cirugía con cese de la capacidad de acomodación y un mayor
riesgo de desprendimiento de retina. Se sabe que los ojos miopes son más sensibles a los
daños causados por la presión intraocular alta, y el daño glaucomatoso es más difícil de
controlarse. Nosotros también debemos considerar un mayor riesgo de desprendimiento de
retina asociado al procedimiento de la inyección, debido a la presencia más frecuente de
lesiones degenerativas y adherencias vítreo-retiniana periféricas51.
Chan et al. han analizado sus resultados tras el tratamiento de la NVC miope con
TFD asociada a triamcinolona intravítrea, demostrando que el subgrupo de pacientes con
mayor diámetro de la CNV y peor agudeza visual inicial es el que muestra más beneficio
con la asociación de la TFD con triamcinolona intravítrea.
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Neovascularización coroidea en miopía magna
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7.2 Inyección intravítrea de medicamentos antiangiogénicos
Los buenos resultados obtenidos por la inyección intravítrea de antiangiogénicos
para el tratamiento de la NVC secundaria a DMAE52, la confirmación del aumento de los
niveles de VEGF y los niveles bajos de PEDF en la NVC miope27,53 han puesto en marcha
estudios clínicos con el fin de analizar los resultados obtenidos de la inyección intravítrea
de antiangiogénicos para tratar la NVC en el miope magno. Chan et al. analizaron muestras
de humor acuoso de 17 pacientes con NVC miope en el momento basal y 1 y 2 meses
después de haber recibido tratamiento de tres inyecciones mensuales de bevacizumab
intravítreo. Sus resultados demostraron que el VEGF en el humor acuoso disminuye de 20,l
pg/ml a 3,8 pg/ml en el segundo mes, mientras que el PEDF aumenta de 20,0 ng/ml al
inicio del estudio a 126,0 ng/ml en dos meses53.
En la actualidad existen tres fármacos antiangiogénicos diferentes que se puede utilizar
como inyecciones intravítreas para tratar la NVC miope: pegaptanib sódico, ranibizumab y
bevacizumab.
7.3 Pegaptanib sódico
El pegaptanib sódico, Maculen® (Eyetech-OSI, Pfizer, NuevaYork) es un aptámero
anti VEGF que bloquea exclusivamente y con alta afinidad el VEGF165, que es la isoforma
más frecuente en patología retiniana54. El Macugen se inyecta por vía intravítrea y por vía
intravítrea para el tratamiento de la NVC asociada a la DMAE.
El estudio V.I.S.I.O.N.54 comparó tres diferentes dosis (0,3 mg, 1 mg y 3 mg) cada
seis semanas con el placebo para tratar cualquier tipo de NVC asociada a la DMAE. Las
tres dosis fueron eficaces de forma significativa frente al placebo, aunque no se encontraron
diferencias significativas entre ellas.
El setenta por ciento de los pacientes tratados con 0,3 mg (la dosis más baja)
perdieron menos de tres líneas del Early Treatment Diabethic Retinopathy Study (ETDRS)
en comparación con el 55% de los pacientes del grupo control (p<0,001). El riesgo de grave
pérdida de visión se redujo de 22% en el grupo placebo al 10% en el grupo de pacientes
tratados.
En una búsqueda en PubMed Medline (NVC miope y pegaptanib), sólo se obtuvo
un documento que informa sobre el uso de Macugen para tratar la NVC miope. Bennett et
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Neovascularización coroidea en miopía magna
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al. analizaron el uso de pegagtanib intravítreo para el tratamiento de la NVC miope una
mujer de 36 años de edad refractivo con la fotocoagulación con láser, la TFD y la inyección
de triamcinolona intravítrea. La agudeza visual mejoró de cuenta dedos a 20/40 en el ojo
derecho después de cinco inyecciones intravitreas55.
7.4 Ranibizumab
Lucentis® (Co Genentech, San Francisco, CA) es el nombre comercial del
ranibizumab, y apareció como un enfoque más eficaz y específico para el tratamiento de la
NVC asociada a la DMAE a través de la inhibición de la neovascularización mediada por
VEGF.
Ranibizumab es un factor antiangiogénico desarrollado por Genentech Co. en forma
de fragmento humanizado de un anticuerpo anti-VEGF, más concretamente del fragmento
Fab (el fragmento que se une al antígeno) de un anticuerpo monoclonal de tipo murino.
Con 48kD de peso molecular, que es mucho más pequeño que el anticuerpo monoclonal
completo (149 kD) facilita su penetración a través de la membrana limitante interna en el
espacio subretiniano después de ser inyectado en la cavidad vítrea56. En teoría, su menor
peso molecular debe proporcionar una mejor distribución coroidea y retiniana y un mejor
efecto terapéutico que la molécula completa de anticuerpo. A diferencia del pegaptanib, el
ranibizuman tiene afinidad para todas las isoformas del VEGF56.
Lucentis esta aprobado por la FDA, el PMDA y la EMEA para el tratamiento de la
NVC secundaria a DMAE.
La eficacia y seguridad del ranibizumab fue primeramente evaluado por los ensayos
clínicos MARINA y ANCHOR56 durante dos años en la NVC asociada a la DMAE. En
ambos estudios, el 95% de los pacientes tratados no tuvieron pérdida moderada de visión
(al menos tres líneas ETDRS o 15 letras), comparado con el 62% de los pacientes del grupo
control.
Esta situación se mantuvo estable después de dos años. Por primera vez en la
historia del tratamiento de la DMAE exudativa subfoveal se encontró que la MAVC media
de los pacientes tratados era de mejoría de más de una línea ETDRS y la diferencia con el
grupo control fue de aproximadamente cuatro líneas (20 letras).
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Neovascularización coroidea en miopía magna
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La búsqueda de trabajos publicados sobre la utilización de ranibizumab para tratar
la NVC miope (PubMed, Medline búsqueda: NVC miope y ranibizumab) ha revelado
cuatro artículos sobre el tema. En uno de ellos, Figurska et al. trataron dos casos de NVC
miope. Uno de ellos era un paciente de 55 años que ganó dos líneas ETDRS después de dos
inyecciones, y la segunda fue un paciente de 25 años de edad, que ganó tres líneas después
de tres inyecciones57. El segundo artículo, de Konstantinidis et al. informaron sobre 14
pacientes con NVC miope tratados con una media de 2,3 inyecciones intravítreas. La
agudeza visual mejoró una media de 3,8 líneas y la reducción media del espesor macular
central (EMC) fue de 170 micras58. En ninguno de estos artículos se describen
complicaciones en relación al tratamiento.
En los otros dos artículos, Silva, Ruiz-Moreno et al. publicaron en el primero de
ellos los resultados obtenidos en cinco centros de dos países que trataron a 26 pacientes con
NVC asociada a MM mediante inyección intravítrea de 0,5 mg de ranibizumab59. Todos los
pacientes recibieron una inyección intravítrea. La necesidad de re-tratamiento se determinó
por la presencia de líquido subretiniano o intrarretiniano en el estudio con OCT, la
presencia de metamorfopsia y/o la fuga subfoveal o yuxtafoveal, determinado por AGF.
Veintiséis ojos completaron tres meses y nueve ojos completaron seis meses de
seguimiento. La MAVC mejoró significativamente de 20/100 en el momento basal a 20/80
en 1 mes, a 20/63 a los 3 meses y 20/50 a los 6 meses. Se observó, además, una
disminución significativa del grosor en el espesor central medido por OCT a 1, 3, y 6
meses. No hubo casos de pérdida severa de MAVC, y no se registraron efectos secundarios
sistémicos u oculares durante el seguimiento.
Los autores concluyeron que los resultados a corto plazo del ranibizumab intravítreo
para la NVC miópica son alentadores, indicando la necesidad de estudios prospectivos a
largo plazo para evaluar la seguridad y la eficacia de ranibizumab intravítreo en el
tratamiento de la NVC miope59.
17
Neovascularización coroidea en miopía magna
Tamara Navarro Pardo
7.5 Bevacizumab
El bevacizumab (Avastin® , Inc Genetech, San Francisco, CA) es un anticuerpo anti
VEGF monoclonal humanizado que se une a todas las isoformas biológicamente activas de
manera similar a Lucentis®. En la actualidad, ambos anticuerpos comparten una línea
molecular común, ya que son proteínas genéticamente modificadas derivadas de los
mismos anticuerpos monoclonales murinos anti VEGF(95). El ranibizumab es un
fragmento Fab, mientras que el bevacizumab es el anticuerpo entero. El Avastin® ha sido
aprobado por la FDA para el tratamiento intravenoso del cáncer colorrectal metastásico, no
escamoso, cáncer de pulmón de células pequeñas, el cáncer de mama metastásico y
glioblastoma. No ha sido aprobado para ser utilizado por vía intravítrea para el tratamiento
de la NVC de cualquier origen, aunque se está utilizando actualmente off-label para el
tratamiento de diferentes enfermedades oculares, tales como el edema macular diabético y
la NVC60,61.
El bevacizumab fue utilizado inicialmente como un tratamiento sistémico para la
NVC asociada a la DMAE (estudio SANA). La MAVC mejoró en estos primeros nueve
pacientes después de dos o tres dosis (5 mg/kg), y se asoció con aumentos moderados en la
presión arterial como efecto secundario. Una segunda serie de pacientes revelaron
resultados similares. Sin embargo, esta dosis puede implicar un mayor riesgo de accidentes
tromboembólicos. Para evitar estos efectos secundarios, se inyectó por vía intravítrea. A
pesar de que inicialmente se pensó que penetración en la retina podría ser pobre debido a su
larga estructura molecular, se vio favorecido por la inflamación con la DAMAE exudativa.
Tras esto, se publicaron los resultados a corto plazo sobre la eficacia y seguridad del
tratamiento con inyecciones de 1,25 mg de bevacizumab off-labe1 cada cuatro semanas en
53 ojos de 50 pacientes con DMAE exudativa, como tratamiento primario o después de
tratamientos previos sin éxito54. Estos pacientes fueron tratados con un promedio de 2,3
inyecciones (hasta cuatro) y no se observaron efectos secundarios sistémicos ni oculares. El
promedio de MAVC mejoró una semana después de la inyección y se mantuvo estable a los
tres meses (a partir de 20/160 a 20/125). El espesor central de la retina medio disminuyó
significativamente desde el inicio hasta tres meses después del primer tratamiento (351
micras vs 261)54.
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Neovascularización coroidea en miopía magna
Tamara Navarro Pardo
Una búsqueda en PubMed Medline (NVC miópica y bevacizumab) dio muchos más
resultados, aunque ninguno de ellos con respecto a un mayor riesgo cardiovascular del
bevacizumab intravítreo.
Ruiz-Moreno et al. publicó sus resultados en pacientes miopes tratados con
bevacizumab intravítreo, seguidos durante seis meses donde se les realizó tres inyecciones
mensuales de bevacizumab intravítreo seguidas de otras inyecciones mensuales en los casos
en los que la NVC no se cerrara. Ruiz-Moreno publicó una mejoría en la agudeza visual,
con 12 letras ganadas, la MAVC final mejor que 20/40 en 15/24 ojos con más de seis meses
de seguimiento y una reducción significativa en el grosor macula (Figura 5). No informó
sobre efectos adversos asociados con bevacizumab intravitreo 62.
Figura 5.-A: Fotografía color de fondo de ojo de una membrana neovascular miope situada junto a
una placa de atrofia. B: Fotografía color de fondo de ojo del mismo paciente tras una inyección
intravítrea de Bezacizumab. C: Angiografía fluoresceínica del paciente en la que se observa signos
de neovascularización coroidea. D: OCT de la neovascularización coroidea previa al tratamiento
con bevacizumab. E: OCT tras el tratamiento con bevacizumab. Fíjese la desaparición del líquido
subretiano
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Neovascularización coroidea en miopía magna
Tamara Navarro Pardo
Recientemente una encuesta intensiva sobre 14 pacientes hipertensos tratados con
Bevacizumab intravítreo reveló que la presión arterial y frecuencia cardiaca no aumentaron
después de la inyección y que los cambios observados se atribuyeron al estrés previo a la
inyección63.
Un análisis de cinco artículos con un año de seguimiento60,61,64-66 revela en tres de
ellos que los autores están de acuerdo con un calendario de tres inyecciones intravítreas
mensuales consecutivas de 1.25 mg de bevacizumab61,64,66.
Gharbiya et al.64 publican los resultados sobre 20 ojos miopes, con un EE medio de
-9.8D, y una edad media de 53 años con tres inyecciones intravítreas programadas y sin
recurrencia de la NVC en 12 meses de seguimiento. Chan et al. Presentan los resultados de
29 ojos miopes, con un EE medio de -10,0 D, con una edad media de 48,9 año y cuatro
recidivas en el primer año66. Ruiz-Moreno et al.publican los resultados de 29 ojos miopes
con un EE medio de -13.6D, una edad media de 50 años con tres inyecciones intravítreas
programadas y seis recidivas de la NVC tratada con inyecciones intravitreas adicionales de
bevacizumab durante el primer año de seguimiento61. los resultados visuales son muy
similares en los tres estudios: Gharbiya informó un mejoría de visión de un promedio de
24.8 letras ETDRS basal hasta 43 letras a 1 año, sin una reducción estadísticamente
significativa en el espesor foveal central (EFC) (223 vs 206 micras)64. Chan informó una
ganancia LogMAR de 0,62 a 0,38 con una mejoría media de 2,4 líneas E-TDRS y una
reducción significativa del EFC66. En nuestra serie la agudeza visual LogMAR basal media
fue de 0,55 a 0,38 a un año61. El EFC disminuyó significativamente, de un promedio de 282
micras a 224 micras en el mes 12. Un análisis secundario realizado por Chan y RuizMoreno61,66 de los ojos tratados previamente con TFD reveló que los ojos sin TFD previa
eran más propensos a ganar más visión. No fueron descritas reacciones adversas oculares ni
sistémicas por los autores durante el seguirniento61,64,66.
Wu et a1.60 trataron ocho ojos miopes con una inyección intravítrea de 2,5 mg de
bevacizumab. La visión mejoró en todos los ojos tres o más líneas ETDRS. El EFC
disminuyó 59 micras con respecto al valor pre-tratamiento y el número medio de
inyecciones requeridas fue de 1,4. No se han observado efectos secundarios oculares ni
sistémicos.
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Neovascularización coroidea en miopía magna
Tamara Navarro Pardo
De acuerdo a los buenos resultados y a la gran mejoría en la agudeza visual
observada en todos los artículos analizados del tratamiento de la NVC miope por
inyecciones intravítreas de fármacos antiangiogénicos, especialmente con bevacizumab, la
elección tratamiento para esta patología debe ser la inyección de un fármaco
antiangiogénico. Sin embargo, debemos tener en cuenta la principal limitación de todos
estos estudios, la falta de un grupo control formado por los ojos tratados con la terapia
admitida en la actualidad para NVC miope: la TFD40. Además, el tratamiento de la NVC
miope con inyecciones intravítreas de medicamentos antiangiogénicos no ha sido aceptada
hasta ahora. Por esta razón se debería advertir al paciente sobre la condición off-label de
este tratamiento.
El estudio multicéntrico, aleatorizado, enmascarado y comparativo financiado por el
Instituto de Salud Carlos III ha comenzado en España en 2008 para evaluar la eficacia y
seguridad del bezacizumab intravítreo vs la TFD para el tratamiento de la NVC miope. Se
espera que en función de los resultados de este estudio será posible preguntar por la
aprobación de este tratamiento.
8. CONCLUSIÓN
La NVC miope puede causar una gran pérdida de agudeza visual causando
importantes limitaciones e incapacidad funcional, especialmente entre los pacientes jóvenes
con edad de trabajar. En la actualidad, ningún tratamiento ha demostrado ser eficaz en la
prevención del desarrollo de la NVC en ojos con MM. Los avances terapéuticos recientes,
especialmente los fármacos anti VEGF, han mejorado la disponibilidad de tratamiento que
permite un mejor pronóstico visual para estos pacientes. Sin embargo, debido a la menor
frecuencia de la NVC miope frente a la NVC de la DMAE y a las limitaciones de llevar a
cabo estos ensayos clínicos, especialmente entre los pacientes de sexo femenino fértil, la
evidencia científica de la terapia antiVEGF en NVC miope está aún limitada y su uso es
aún off-label.
El consentimiento informado por escrito debe atender a la situación off-label de la
terapia antiVEGF y los posibles riesgos del embarazo y en la exposición intrauterina. Debe
prestarse especial atención al uso de estos fármacos con potencial teratogénico de pacientes
fértiles y deben utilizarse procedimientos anticonceptivos todo el tiempo de tratamiento y
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Neovascularización coroidea en miopía magna
Tamara Navarro Pardo
durante los meses siguientes.
El desarrollo de nuevos tratamientos para hacer frente a la NVC en DMAE
probablemente será seguida por su aplicación off-label en NVC miopes.
Sin embargo, la terapia ideal para maculopatía miópica sigue sin estar disponible,
como ocurre con la DMAE. No somos capaces de parar la progresión del deterioro
coriorretiniano y del EPR y la aparición de estrías lacas que parecen estar implicados en la
aparición de la NVC y la pérdida de visión, así como prevenir la aparición de fibrosis
subretiniana6,27,34 (Figura 6). Al menos, estamos razonablemente bien preparados para hacer
frente a la NVC. La NVC miope suele ser más sensible y menos recurrentes que la
DMAE60, lo que hace el tratamiento más manejable usualmente con una a tres inyecciones.
Desde que se está tratando a uno sólo de los mediadores de la neovascularización, todavía
nos enfrentamos a la aparición de no respondedores, así como al aumento del riesgo de
efectos teratógenos y daños derivados del procedimiento de inyección, como el
desprendimiento de retina y la endoftalmitis.
Entre las opciones terapéuticas actuales para las inyecciones intravítreas, el
bevacizumab es probablemente la mejor opción, ya que las evidencias sugieren su coste
eficacia67. Con suerte, ensayos clínicos aleatorios prospectivos pondrán de manifiesto cuál
es la terapia ideal para la neovascularización coroidea.
Figura 6.- Fotografía color de fondo de ojo de ambos ojos tratados con bevacizumab en
los que se observa en los que se observa cambios atróficos maculares tras el cierre de la
membrana neovascular coroidea miópica.
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Neovascularización coroidea en miopía magna
Tamara Navarro Pardo
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