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Inmunoterapia adyuvante con
anticuerpos monoclonales en
esquizofrenia
Brian Miller, MD, PhD, MPH
“El hombre no puede descubrir nuevos océanos, a menos que tenga el valor de alejarse de la costa.”
—André Gide
«Derribando las afirmaciones que
los libros de texto han sostenido
durante décadas, los investigadores han comprobado que
el cerebro está directamente
conectado al sistema inmunológico mediante vasos hasta ahora
desconocidos”1
Un rasgo distintivo del SNC es la ausencia de
unsistema de drenaje linfático tradicional. Si
bien el SNC nunca deja de estar controlado
por el sistema inmunológico, aún no están del
todo claros los mecanismos que rigen la manera como ingresan y egresan de él las células
del sistema inmunológico. Dos estudios independientes, efectuados hace pocoen cerebros
murinos disecados, han demostrado la existencia de vasos linfáticos funcionales a lo largo
de los senos durales de las meninges.2,3 Los
senos durales toman la sangre proveniente de
las venas internas y externas del cerebro y la
llevan hacia las venas yugulares internas. Las
estructuras identificadas manifestaban rasgos
moleculares de células endoteliales linfáticas,
transportaban líquido y células inmunológicas
provenientes del líquido cefalorraquídeo, y estaban conectadas con los ganglios cervicales
profundos.2,3
En uno de los estudios, los autores luego examinaron muestras de autopsias de duramadre
humana. Identificaron allí una estructura linfática posiblemente similar, pero hacen falta más
estudios para evaluar y caracterizar la ubicación y organización de los vasos linfáticos meníngeos en el SNC humano.2
La existencia de un sistema linfático clásico y
funcional en el SNC sugiere la necesidad de reevaluar los supuestos básicos que han regido la
neuroinmunología. Si se confirma la presencia
de vasos linfáticos meníngeos en el ser humano, la conclusión podría ser que la disfunción
de los mismoscontribuye a la fisiopatología de
toda una serie de trastornos del SNC asociados
con una disfunción del sistema inmunológico:
tal es el caso de la esclerosis múltiple, la enfermedad de Alzheimer, la esquizofrenia, y los
trastornos del estado de ánimo.
Este hallazgo, capaz de producir un cambio de
paradigma, podría modificar nuestra percepción de las interacciones entre el cerebro y el
sistema inmunológico, y permitiría aplicar un
abordaje más mecanístico al estudio de la neuroinmunología de estos trastornos.
Anormalidades del sistema inmunológico en la esquizofrenia
Aunque ha estado vigente durante varias décadas, la investigación de las alteraciones
del sistema inmunológico en la esquizofrenia
cobró popularidad hace tan solo pocos años.
Dicho interés ha estado estimulado, al menos
en parte, por el creciente conocimiento de las
interacciones que se dan entre el sistema inmunológico y el cerebro en otros trastornos
crónicos, y por este reciente hallazgo clave del
ámbito de las neurociencias.
La esquizofrenia está asociada a la disfunción
inmunológica a lo largo de toda la vida de
quien la padece (Tabla 1). Los avances en el
campo de la genética han servido para identificar asociaciones entre los genes involucrados
en la regulación del sistema inmunológico y
un mayor riesgo de padecer la enfermedad.4
Las infecciones con ciertos agentes durante
el embarazo agregan un factor de riesgo para
el feto, pues lo exponen a una mayor probabilidad de desarrollar esquizofrenia durante su
vida.5
La asociación entre esquizofrenia e infecciones pareciera ser bidireccional: las infecciones
que derivan en internación durante la niñez o
la adolescencia están vinculadas con un mayor
riesgo de padecer de esquizofrenia en la edad
adulta, y la esquizofrenia es un factor de riesgo
en materia de infecciones.6,7 Algunos pacientes con esquizofrenia presentan en la sangre,
el líquido cefalorraquídeo y el SNC alteraciones inmunológicas en aspectos tales como la
cantidad de células del sistema inmunológico
y los niveles de marcadores inflamatorios y
titulación de anticuerpos.8 La prevalencia de
algunas comorbilidades infecciosas parece
ser mayor en los pacientes agudos enfermos
de esquizofrenia.9 Este trastorno está también
asociado a una mayor mortalidad por infecciones tales como neumonía y gripe.10
2
Posibles tratamientos
Varios ensayos han revelado una relación entre
los medicamentos de la familia de los AINE
y otros agentes con propiedades antiinflamatorias —como por ejemplo la aspirina, el celecoxib, estrógeno, la minociclina y la N-acetilcisteína— como terapia adyuvante a un esquema
con antipsicóticos, y la mejoría significativa
de la psicopatología de los pacientes esquizofrénicos.11,12 En dos estudios, los niveles plasmáticos basales de citoquinas predijeron la
respuesta al tratamiento adyuvante con antiinflamatorios no esteroides.13,14 Básicamente, los
pacientes con más «inflamación» al inicio del
estudio tenían más probabilidades de mejorar
gracias a la incorporación de un AINE. Tomados en conjunto, estos hallazgos sugieren
la necesidad de una evaluación más profunda
de la hipótesis que propone que la disfunción
inmunológica puede estar involucrada en la fisiopatología de la esquizofrenia.
Combinada con los avances realizados en el
campo de la biología molecular, esta evidencia ha brindado una oportunidad única para
explorar esta hipótesis, y para avanzar hacia
la identificación de nuevos tratamientos que
podrían aliviar los síntomas y mejorar la calidad de vida de los pacientes esquizofrénicos:
tal es el caso concreto de la inmunoterapia con
anticuerpos monoclonales. En la actualidad,
varios anticuerpos monoclonales humanizados
cuentan con la aprobación de la FDA para el
tratamiento del cáncer y de algunos trastornos
autoinmunes. Dichos anticuerpos actúan neutralizando las citoquinas en forma directa, o
Quizás lo más importante sea que los AINE
tienen importantes efectos en aspectos ajenos
al blanco (o sea, efectos no inmunológicos).
Por ejemplo, la aspirina es capaz de modular
los receptores de N-metil-D-aspartato, mientras que el celecoxib tiene el potencial de
afectar a los receptores glucocorticoides.15,16
En cambio, los anticuerpos monoclonales no
producen efectos fuera del blanco, actuando
exclusivamente sobre las citoquinas inflamatorias específicas. Por consiguiente, las mejorías en materia psicopatológica como consecuencia de la inmunoterapia con anticuerpos
monoclonales señalarían, de manera aún más
robusta y directa, la existencia de vías inflamatorias en la fisiopatología del trastorno.Dicho
de otro modo, los anticuerpos monoclonales
permiten poner a prueba, en forma directa, la
hipótesis de que la inflamación desempeña un
papel causal en la sintomatología de la esquizofrenia. adyuvante con anticuerpos
TABLA 2 - Ventajas y desventajas de la inmunoterapia
Los anticuerpos monoclonales también tienen
monoclonales esquizofrenia.
propiedades antiinflamatorias más potentes
que otros agentes antiinflamatorios. Los AINE
bien
uniéndose a los receptores de las mismas.
VENTAJAS
son menos efectivos en los trastornos que curLas• citoquinas,
clave
endel
lablanco
señalizaAusencia demoléculas
efectos relevantes
fuera
(es decir, no inmunológicos).
san con mucha inflamación (v. gr., los autoin• celular
Propiedades
antiinflamatorias
más potentesejercen
que las de otros agentes.
ción
del sistema
inmunológico,
que con
frecuencia
• Vía
de administración
endovenosa,
problemas demunes),
adherencia,ycapaces
de producir
hallazgosrequieren
confusos en una
efectos
tanto
en el cerebro
como que
en evita
su perifeterapia
inmunosupresora.
En
la
esquizofrenia,
ensayos clínicos.
ria. Sonlosproducidas
por células inmunológicas
el tratamiento adyuvante con agentes antiinflay no inmunológicas, y actúan uniéndose a rematorios ha estado asociado a una mejoría de
DESVENTAJAS
ceptores
específicos en una variedad de células
leve a moderadade
psicopatología.
• Posibles efectos adversos serios por una profunda inmunosupresión,
como por ejemplolainfecciones
con riesgo deSi bien
blanco. Las citoquinas regulan la inflamación
muerte, trastornos desmielinizantes, úlceras y cáncer. esto podría implicar que el compromiso del
crónica y aguda, la cual es, a su vez, una res• El elevado costo (potencialmente más de USD 1000 por dosis)
podría limitar
un uso más masivo.
sistema
inmunológico
ocurre en sólo un subpuesta
biológica
complejaendovenosa
y vital que
afecta
a
• La
vía de administración
plantea
un sinnúmero
de problemas
logísticos tanto
para pacientes comootra pogrupo
de pacientes
esquizofrénicos,
todos los
paraórganos
médicos. y sistemas. Estas sustancias sibilidad es que hacen falta antiinflamatorios
también ayudan a coordinar el funcionamiento
más poderosos y demayor efecto. También
del sistema inmunológico innato y sus compodría servir para explicar por qué los estudios
ponentes, además de toda una serie de otros
destinados a tratar la inflamación en la esquiprocesos fisiológicos del organismo.
zofrenia han arrojado resultados mixtos.
La inmunoterapia con anticuerpos monoclonaOtro aspecto importante de la inmunoterapia
les encierra varias posibles ventajas por sobre
con anticuerpos monoclonales es la vía de adlos AINE y otros agentes antiinflamatorios
ministración. En la actualidad, la mayoría de
(Tabla 2).
estos agentes se administran por vía endove-
3
nosa y generalmente una vez por mes, si bien
algunos pueden ser de administración subcutánea u oral. Desde la perspectiva exclusiva
de la labor de investigación, esto conlleva una
ventaja porque evita problemas de falta de adherencia al tratamiento, que podrían arrojar
hallazgos confusos. Sin embargo, este tipo de
terapia plantea un sinnúmero de problemas logísticos tanto para lospacientes como para los
médicos.
A pesar de las posibles ventajas mencionadas,
hay otras consideraciones de importancia respecto de la utilidad clínica de la inmunoterapia con anticuerpos monoclonales (Tabla 2).
La inmunosupresión profunda puede producir
efectos adversos serios tales como las infecciones con riesgo de muerte, los trastornos
desmielinizantes, las úlceras y el cáncer. Aunque los AINE suelen presentar efectos adversos más benignos, también encierran, con el
uso prolongado, un mayor riesgo de hemorragia gastrointestinal y mortalidad cardiovascular. El elevado costo de la inmunoterapia con
anticuerpos monoclonales (que puede superar
los USD 1000 por dosis) es otro factor de peso
que podría limitar un uso más masivo.
En un estudio que demostró ser clave, Raison
et al17 tomaron 60 pacientes con depresión resistente al tratamiento y compararon en ellos
el uso de placebo con la terapia adyuvante
con infliximab, un anticuerpo monoclonal
que combate la citoquina inflamatoria conocida como factor de necrosis tumoral alfa. Si
bien no encontraron una diferencia general
en la modificación de los puntajes de depresión entre las dos ramas del estudio, sí hubo
una importante interacción entre los grupos y
la variable tiempo, la cual fue a favor de los
pacientes tratados con infliximab que tenían
niveles iniciales elevados de la proteína C-reactiva, que actúa como marcador inflamatorio.
A la fecha, se han publicado los resultados
arrojados por dos estudios de pequeño porte
sobre la inmunoterapia de la esquizofrenia
basada en citoquinas pero hay muchos otros
ensayos aún en curso. El primero es un estudio
de serie de casos de dos pacientes con esquizofrenia resistente al tratamiento, que en general
manifestaron una mejoría significativa de su
psicopatología durante la terapia adyuvante
con interferón gamma-1b18. El segundo, publicado recientemente por nuestro grupo, fue un
ensayo abierto de ocho semanas de duración y
un total de seis pacientes esquizofrénicos. El
tratamiento utilizado fue la terapia adyuvante
con tocilizumab (un anticuerpo monoclonal
que se une al receptor de la interleuquina -6),
la cual estuvo asociada a una mejoría significativa de la cognición.19
En la actualidad, todos los antipsicóticos apro-
bados por la FDA para el tratamiento de la esquizofrenia son agentes antidopaminérgicos.
Aunque estas drogas son eficaces en muchos
pacientes, en particular los que exhiben síntomas positivos, hay muchos otros que presentan
diferentes grados de resistencia al tratamiento.
Por eso existe una firme voluntad de identificar otros tratamientos farmacológicos eficaces, especialmente cuando el trastorno cursa
con síntomas negativos y disfunción cognitiva. Este esfuerzo seguramente exija tener«el
valor de alejarse de la costa».
En general hay fundamentos contundentes a
favor de encarar ensayos de sólido diseño y
realización que exploren la inmunoterapia con
anticuerpos monoclonales para el tratamiento de la esquizofrenia. Otras consideraciones
importantes incluyen la determinación del
momento adecuado del tratamiento durante
la evolución de la enfermedad, además de su
duración y la selección de los pacientes. Cabe
destacar que debería realizarse un ensayo de
inmunoterapia con anticuerpos monoclonales
exclusivamente en pacientes«con inflamación», pues este grupo sea quizás más proclive a responder al tratamiento. Al margen de
cuál sea su resultado, estos estudios habrán
de aportar mucho al conocimiento del rol que
desempeña el sistema inmunológico en la esquizofrenia.
El Dr. Miller es Profesor Adjunto del
Departamento de Psiquiatría de la
Universidad de Georgia Regentes, Augusta,
Georgia, y editor de la sección de
esquizofrenia de la revista Psychiatric Times.
Manifiesta que no tiene conflictos de interés
con respecto a la temática de este artículo.
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