curso mediterráneo multidisciplinar en anemia

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ER
Vol. 1
CURSO
MEDITERRÁNEO
MULTIDISCIPLINAR EN
ANEMIA FERROPÉNICA
Hierro oral liposomado:
un cambio real en Nefrología
17 y 18 de abril de 2015 • Roma (Italia)
ZAMBON, SAU
C/ Maresme, 5
Pol. Industrial Can Bernades Subirà
08130 – Sta. Perpetua de Mogoda (Barcelona)
PHARMANUTRA SRL
Via delle Lenze 216/b
56122 Pisa (PI) - Italy
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mecánico, fotocopias o de otro tipo, sin el permiso por escrito de los propietarios del Copyright.
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ER
Vol. 1
Hierro oral liposomado:
un cambio real en Nefrología
17 y 18 de abril de 2015 • Roma (Italia)
CON EL PATROCINIO DE:
ESPONSORIZADO POR:
Publicado en: Expert Review of Hematology; May 2015; 8 (S1): S1-S32.
ÍNDICE
Hierro oral liposomado: un cambio real en Nefrología
INTRODUCCIÓN
5
1. Metabolismo del hierro y anemia en las enfermedades inflamatorias crónicas:
evaluación del coste-eficacia del tratamiento
Dr. Manuel Muñoz
Coordinador del Grupo Internacional de Estudios Interdisciplinarios sobre Autotransfusión (GIEMSA).
Biología Hemática y Vascular, Facultad de Medicina, Universidad de Málaga (Málaga, España)
7
2. Hierro intravenoso vs. hierro oral en enfermedad renal crónica
Dr. Aleix Cases
Médico Consultor Sénior del Servicio de Nefrología, Hospital Clínic de Barcelona. Profesor Asociado de Medicina,
Universidad de Barcelona (Barcelona, España) 17
3. Problemas prácticos en Nefrología tras las recientes recomendaciones
de la EMA sobre el riesgo de la terapia con hierro intravenoso
Dr. R. Rivera
Departamento de Nefrología y Diálisis, San Gerardo Hospital (Monza, Italia)
23
4. Efectos del hierro oral liposomado vs. hierro intravenoso en el tratamiento
de la anemia ferropénica en pacientes con enfermedad renal crónica.
Un estudio aleatorizado
Dr. Antonio Pisani
Jefe de la Cátedra de Nefrología, Universidad Federico II de Nápoles (Nápoles, Italia)
25
5. Estudio comparativo entre hierro liposomado y hierro intravenoso en enfermedad
renal crónica. La experiencia de nuestra Unidad de Nefrología
Dr. Ennio Duranti
Unidad de Nefrología y Diálisis, Ospedale San Donato (Arenzzo, Italia)
31
6. Reducción de marcadores inflamatorios con hierro liposomado.
Resultados preclínicos y clínicos
Dr. Giulio Giordano
División de Onco-Hematología, Universidad Católica de Campobasso (Campobasso, Italia)
33
3
COMUNICACIONES ORALES SELECCIONADAS
1. Hierro oral liposomado vs. IV en ERC
Dra. Alessia Scatena
Unidad de Nefrología y Diálisis del Versilia Hospital en Lido di Camaiore (Lucca, Italia)
39
2. Hierro oral liposomado en celíacos
Dr. Alessandro Scorsone
Centro para la Diabetes y la Implantación de Bombas de Insulina del Civic Hospital Partinico (Palermo, Italia)
40
ENTREVISTA
Prof. Sandro Barni
Director del Departamento de Oncología, Unidad de Oncología Médica, Azienda Ospedaliera,
Treviglio-Caravaggio (Bérgamo, Italia)
4
41
INTRODUCCIÓN
La tercera edición del Curso Mediterráneo Multidisciplinar
en Anemia Ferropénica congregó en Roma a cerca de 250
especialistas de 18 países, procedentes de áreas tales como
Nefrología, Oncología, Hematología o Medicina Interna.
Esta variedad multidisciplinar revela el carácter transversal
que tiene el problema de la anemia ferropénica y el interés
creciente que despierta en diferentes especialidades.
Además, como novedad significativa respecto a ediciones
previas, se presentaron más de una veintena de pósters y
abstracts, que han sido publicados en “Expert Review of
Hematology; May 2015; 8 (S1): S1-S32”.
En esta ocasión, los coordinadores del encuentro fueron
los Profesores Sandro Barni (Director del Departamento
de Oncología, Unidad de Oncología Médica, Azienda
Ospedaliera,
Treviglio-Caravaggio
-Bérgamo-,
y
Pere Gascón (Jefe de Servicio de Oncología Médica,
Hospital Clínic -Barcelona-), quienes destacaron
la magnífica oportunidad que ofrece este foro para
compartir diferentes opiniones y dar a conocer distintas
experiencias clínicas, principalmente con la utilización
del hierro oral liposomado en el tratamiento de la anemia
ferropénica.
La reunión se estructuró en dos sesiones, presentándose
y debatiéndose los principales avances y retos que
existen actualmente en el manejo de la anemia
ferropénica. En el ámbito de la oncología y de la
Nefrología. En el presente Simposium review se resume
la ponencia inicial del Dr. Muñoz sobre el Metabolismo
del hierro y evaluación del coste del tratamiento de
la anemia en procesos inflamatorios crónicos, y las
ponencias de la segunda sesión del curso centradas en
el déficit de hierro y anemia ferropénica en pacientes
con Insuficiencia Renal Crónica.
Superando expectativas
“Este encuentro se ha convertido ya en un clásico, en un
evento que cada año atrae a un mayor número de expertos”,
afirmó en la inauguración el Dr. Sandro Barni. Sin duda,
comentó, “un hito que solo es posible gracias al empeño
y el interés de Zambón España y PharmaNutra, que han
colaborado activamente para alcanzar este éxito”. En este
sentido, añadió el Dr. Barni, “resulta crucial el compromiso
que tienen estas empresas en la mejora de la formación
de los profesionales que, desde diferentes disciplinas, nos
enfrentamos al problema de la anemia ferropénica, siendo
también esencial su apoyo para la mejora de la investigación
en este campo”.
Como muestra de esta tendencia, el experto italiano
resaltó la destacada aportación que supone el desarrollo
y comercialización del hierro oral liposomado, según sus
palabras “el hierro oral liposomado muestra importantes
diferencias respecto al resto de compuestos de hierro oral
actualmente comercializados, gracias fundamentalmente
a su formulación innovadora que permite, entre otras
ventajas, favorecer una mayor absorción de hierro por parte
del organismo de forma segura y cómoda”.
“El hierro oral liposomado muestra
importantes diferencias respecto al
resto de compuestos de hierro oral
actualmente comercializados, gracias
fundamentalmente a su formulación
innovadora que permite, entre otras
ventajas, favorecer una mayor absorción
de hierro por parte del organismo de
forma segura y cómoda”.
Hierro oral liposomado
Como se puso de manifiesto en las diferentes conferencias
de este encuentro científico, la existencia del hierro
oral liposomado ha abierto nuevas posibilidades en
el tratamiento de la anemia ferropénica. En concreto,
durante este curso se mostraron datos preliminares de
más de una docena de estudios originales llevados a
cabo con este fármaco, incorporando en ellos a una
amplia variedad de pacientes (nefrológicos, oncológicos,
hematológicos, ginecológicos, pediátricos,…).
La existencia del hierro oral liposomado
ha abierto nuevas posibilidades en el
tratamiento de la anemia ferropénica.
5
INTRODUCCIÓN
En esta preparación oral de pirofosfato férrico, el hierro
está encapsulado en un liposoma, por lo que queda
cubierto por una doble capa de fosfolípidos y ésteres
azucarados de ácidos grasos, habiendo demostrado
ser un tratamiento eficaz y seguro en la mayor parte
de anemias relacionadas con déficits de hierro. Cuenta
con una tecnología liposomial exclusiva, que logra que
el hierro quede recubierto por una membrana esférica
de naturaleza fosfolipídica similar a las membranas
celulares del cuerpo humano, pudiendo fusionarse con
ellas y ser absorbida más fácilmente por el organismo.
De esta forma, el liposoma permite proteger la mucosa
gastrointestinal de la acción oxidante del hierro y
minimiza la aparición de efectos adversos y molestias
6
típicas del tratamiento con hierro. El hierro, al estar
protegido por el liposoma, no entra en contacto con
la mucosa gástrica y hace posible que sea absorbido
directamente en el intestino; esto permite no solo
aumentar su absorción y biodisponibilidad, sino que
también garantiza una alta tolerabilidad intestinal.
El liposoma permite proteger la mucosa
gastrointestinal de la acción oxidante
del hierro y minimiza la aparición de
efectos adversos y molestias típicas del
tratamiento con hierro.
1. Metabolismo del hierro y anemia en las enfermedades inflamatorias
crónicas: evaluación del coste-eficacia del tratamiento
Dr. Manuel Muñoz
Coordinador del Grupo Internacional de Estudios Interdisciplinarios sobre Autotransfusión (GIEMSA).
Biología Hemática y Vascular, Facultad de Medicina, Universidad de Málaga (Málaga, España)
El hierro es un elemento esencial para la vida. No solo es
determinante para el transporte de oxígeno en el organismo,
sino que también interviene en el metabolismo oxidativo
(respiración celular, enzimas del ciclo de Krebs, transporte
de electrones a los citocromas) y actúa sobre enzimas que
son cruciales para la preservación de la integridad celular
(catalasas, peroxidasas, oxigenasas). Como afirmó el Dr.
Manuel Muñoz, “el hierro es crucial para la formación del
grupo heme y, por tanto, de la hemoglobina contenida en
los glóbulos rojos, y de muchos sistemas enzimáticos. El
hierro es el principal responsable del transporte de oxígeno
a los tejidos, y es esencial para la síntesis del ADN, la
respiración celular y para que se lleven a cabo reacciones
metabólicas claves”.
Pero el hierro también tiene la capacidad de producir
radicales hidroxilo, que generan daño oxidativo (un
exceso de hierro deriva en daño celular por la formación
de radicales libres y causa hemocromatosis); esto puede
provocar importantes consecuencias para el organismo
que, en una situación de normalidad, dispone de un estricto
sistema regulatorio que mantiene perfectamente controlado
el metabolismo de hierro, no contándose con ningún
mecanismo activo que permita la excreción de hierro. Se
estima que, aproximadamente, hay en el cuerpo humano
3-4 g de hierro (40-50 mg/kg).
Metabolismo del hierro
La homeostasis del hierro en mamíferos está regulada
principalmente a nivel de la absorción intestinal. El hierro
(Fe) tiene la capacidad de aceptar y donar electrones,
pudiendo encontrarse por ello en el organismo en su forma
ferrosa (Fe2+, que dona electrones), o en forma férrica (Fe3+,
que los acepta). Esta capacidad del Fe hace que sea un
componente útil en citocromos, moléculas portadoras de
oxígeno (mioglobina y Hb) y muchas enzimas. Sin embargo,
es ésta una reacción que no está exenta de riesgo, ya que
el Fe puede catalizar la conversión de H2O2 a radicales libres
(que son potentes tóxicos, atacando a membranas, proteínas
celulares y al ADN).
En condiciones normales, la cantidad de hierro presente en
el organismo es de 3-4 g (40-50 mg/kg de peso). El 60-70% del
Fe se encuentra en la Hb, un 10% en otras hemoproteínas y
algunos enzimas y citocromos, y el resto en depósitos unido
a la ferritina y en menor cuantía a la hemosiderina. Solamente
un 1% del hierro está unido a la transferrina, aunque éste es
el pool dinámico más importante1.
El hierro se ingiere con los alimentos. Una dieta normal
en nuestro medio contiene unos 6 mg/1.000 calorías, lo
que supone que una ingesta alimentaria adecuada aporte
10-20 mg de hierro elemental. De éstos, se absorbe
aproximadamente el 10%, por lo que el hierro dietético
que se ingresa diariamente en el organismo en condiciones
normales es sólo de 1-2 mg.
Diversos factores a nivel de la luz intestinal permiten que
la proporción de hierro absorbida de la dieta pueda variar,
dentro de éstos se encuentra la cantidad y tipo de hierro
presente en los alimentos (férrico o ferroso, hierro hémico o
no-hémico), la presencia de sustancias que pueden favorecer
la absorción (como el ácido ascórbico) o que actúan como
inhibidores (tales como oxalatos, fitatos, taninos, calcio,
antiácidos y el pH). Igualmente, el estado de los depósitos y
necesidades corporales de hierro, así como de la actividad
de la eritropoyesis, modulan el ingreso de hierro al organismo.
A nivel del enterocito se han identificado varias vías diferentes
a través de los cuales el hierro puede pasar de la luz intestinal
al interior del enterocito. Cada una de estas vías o mecanismos
están relacionadas con los tipos de hierro presentes en los
alimentos y con su estado de óxido-reducción (figura 1).
La regulación de la absorción de hierro depende de las
necesidades del organismo. Así, normalmente se absorbe la
misma cantidad de hierro que se pierde, o sea 1-2 mg/d,
excepto en mujeres jóvenes, niños y embarazadas, en que
los requerimientos fisiológicos son superiores. Cada día
se renueva del 1 al 1,5% de los eritrocitos circulantes. La
eritropoyesis se inicia en la médula ósea y una vez en el
torrente sanguíneo, a los 120 días, los eritrocitos senescentes
son fagocitados por los macrófagos del hígado, bazo y
médula ósea para recuperar el hierro que se almacenará en
forma de ferritina y hemosiderina (figura 2).
7
Figura 1. Absorción intestinal del hierro.
Figura 2. Captación celular y utilización del hierro.
En todo este proceso, como remarcó el ponente, “es
importante que exista dentro de la célula una adecuada
concentración de vitamina C (puesto que así se facilita la
absorción de hierro de la dieta), de ahí la importancia de
que los pacientes no presenten un déficit de esta vitamina”.
Sin embargo, matizó, “no se recomienda coadministrar
vitamina C con preparados de hierro oral, ya que de esta
8
forma lo único que conseguiremos es aumentar los efectos
secundarios”.
Una vez absorbido, como ha detallado el Dr. Muñoz en
diferentes estudios2, el hierro pasa a la sangre y se transporta
unido a la transferrina, cuya síntesis hepática parece estar
regulada por la concentración de hierro intracelular de
1. Metabolismo del hierro y la anemia en las enfermedades inflamatorias crónicas
forma que cuando ésta disminuye, la transferrina plasmática
aumenta, y viceversa (figura 3). La transferrina puede fijar hasta
dos átomos de hierro, de modo que el índice de saturación
de la transferrina se sitúa normalmente en un 30-35%. La
transferrina lleva el Fe hasta las células, especialmente a los
precursores eritropoyéticos de la médula ósea, donde es
utilizado. Allí entra en la mitocondria y participa en la síntesis
del hemo, componente fundamental de la Hb. También se
utiliza en la síntesis de la mioglobina y de algunas enzimas
como las catalasas y las peroxidasas. Por ello, el índice de
saturación de transferrina constituye un factor que regula la
intensidad de la eritropoyesis. Esta vía de reciclaje del hierro
es indispensable, ya que las necesidades de los precursores
eritroides son de 20 a 30 mg/d de hierro, y solamente una
pequeña proporción proviene del hierro alimentario.
El índice de saturación de transferrina
constituye un factor que regula la
intensidad de la eritropoyesis.
El hierro de los depósitos se utiliza y reemplaza con lentitud y
es el principal factor limitante de la eritropoyesis. Impide que
esté disponible para la síntesis rápida de Hb en situaciones
de urgencia (hemorragias agudas) o ante la demanda
excesiva de hierro durante una terapia con eritropoyetina
(EPO), lo que puede conducir a la respuesta insuficiente al
tratamiento (déficit funcional de Fe).
Papel de la hepcidina
En los procesos inflamatorios, tanto la absorción como
la movilización de hierro se encuentran gravemente
comprometidas por acción de las citocinas (TNF-α, IFN-γ,
etc.) y por la hepcidina, una proteína reguladora que inhibe la
absorción intestinal, el reciclaje de hierro por los macrófagos
y la movilización de los almacenes de hierro del hígado. Este
péptido de 25 aminoácidos es producido principalmente
por los hepatocitos en respuesta a los niveles de IL-6,
desempeñando un papel esencial en la desregulación de la
homeostasis del hierro durante la inflamación.
En los procesos inflamatorios, tanto
la absorción como la movilización de
hierro se encuentran gravemente
comprometidas por acción de las
citocinas (TNF-α, IFN-γ, etc.) y por la
hepcidina, una proteína reguladora que
inhibe la absorción intestinal, el reciclaje
de hierro por los macrófagos y la
movilización de los almacenes de hierro
del hígado.
Figura 3. Almacenaje y reutilización del hierro.
9
La síntesis de este péptido ocurre principalmente en el
hígado y una parte en el riñón, por lo que es el hígado quien
juega un papel regulador angular en la homeostasis del
hierro por producir a la hepcidina, considerada actualmente
como la hormona reguladora del metabolismo del hierro, ya
que establece el enlace entre los depósitos y la absorción.
Además, la hepcidina forma también parte del sistema
inmune innato y posee actividad antimicrobiana.
Una vez sintetizada, la hepcidina es secretada al torrente
sanguíneo e interactúa con la ferroportina 1 en la membrana
basolateral enterocítica, los hepatocitos y los macrófagos
(figura 4). A nivel molecular3, la hepcidina se une a la ferroportina (única proteína transportadora de hierro intracelular)
e induce su internalización y degradación, lo que inhibe la
absorción intestinal y la recirculación del hierro corporal.
Además, la hepcidina regula la tasa de absorción de hierro
por parte de los enterocitos intestinales y la tasa de hierro
recirculante de los macrófagos y los hepatocitos, pudiendo dar
lugar a una hipoferremia. Por ello, se considera que el exceso
de hepcidina podría jugar un papel fundamental en la anemia.
El conocimiento sobre el mecanismo de acción de
este péptido se inició en modelos experimentales de
hemocromatosis, donde niveles inapropiadamente bajos
de hepcidina permitían la absorción aumentada de hierro,
mientras que la sobre-expresión de la misma conllevaba una
deficiencia de hierro y el desarrollo de anemia ferropénica. En
los últimos años se han logrado sustanciales progresos en
el conocimiento del mecanismo de acción de la hepcidina,
confirmándose que niveles elevados de hepcidina conllevan
una disminución de la absorción del hierro, debido a que
éste péptido por unión directa a la ferroportina 1 disminuye
su actividad funcional y su posterior internalización y
degradación en el citoplasma celular lo que implica, al no
disponer de proteínas transportadoras, que el hierro quede
atrapado en el interior del enterocito.
Se ha demostrado, a su vez, que en presencia de niveles
elevados de hepcidina existe una retro-alimentación
negativa sobre el DMT-1 intestinal. La hepcidina igualmente
bloquea a los transportadores de ferroportina presentes en el
hígado (depósito de hierro) y en el sistema retículo endotelial
(reutilización de hierro) por lo que la liberación de hierro hacia
la sangre se ve totalmente interrumpida en presencia de
niveles elevados de hepcidina. “Se sabe que una inadecuada
secreción de hepcidina puede causar un déficit o un exceso
de hierro en el organismo, con las consecuencias que esto
acarrea”, apuntó el Dr. Muñoz.
10
Figura 4. Producción y acciones de la hepcidina.
“Una inadecuada secreción de hepcidina
puede causar un déficit o un exceso
de hierro en el organismo, con las
consecuencias que esto acarrea”.
El descubrimiento de las acciones de la hepcidina, así
como de su mecanismo de acción y de los factores
relacionados con la expresión o supresión de su ARNm,
han motivado una renovación completa en el conocimiento
del metabolismo del hierro, considerándose que la misma
actúa como una hormona de producción hepática,
teniendo como grandes dianas al enterocito, al hepatocito
y al macrófago.
Además, recientemente se ha descrito5 un nuevo mecanismo
implicado en este proceso, mediado por los conocidos
como toll-like receptors. Se trata de receptores de proteínas
que participan en la primera línea de defensa del organismo.
A través de estos receptores, según se ha sugerido,
componentes de las membranas de las bacterias son capaces
de disminuir la ferroportina, de manera independiente de
la hepcidina. Por lo tanto, aclaró el ponente, “en procesos
inflamatorios de origen infeccioso, podría ser que antes de
producirse la liberación de hepcidina ya se está iniciando
un proceso de secuestro de hierro para impedir que las
bacterias puedan crecer”.
1. Metabolismo del hierro y la anemia en las enfermedades inflamatorias crónicas
Inflamación y anemia
En este contexto, es evidente el impacto que tiene la
existencia de inflamación sobre el proceso de eritropoyesis
(figura 5). La existencia de inflamación va a provocar:
• un incremento de la síntesis de hepcidina,
• un aumento de la fagocitosis de eritrocitos,
• un descenso en la proliferación eritroide, y
• una reducción de la síntesis de EPO por parte del riñón.
Además, a su vez, el aumento de hepcidina va a provocar:
• una disminución de la liberación de hierro desde donde se
encuentra depositado en el organismo,
• una reducción de la concentración de hierro circulante
(menor movilización vía ferroportina),
• una disminución de la difusión del hierro hacia la médula
ósea.
Como consecuencia de todo ello, se reduce la disponibilidad
de hierro en el organismo y desciende la acción de la Epo en
la médula ósea.
Durante una anemia de enfermedad
crónica (AEC) la inhibición de la
absorción intestinal y del secuestro
retículoendotelial de hierro da lugar a un
descenso acusado de la disponibilidad
de este elemento en la médula ósea,
dando lugar a una eritropoyesis
restringida de hierro o a una deficiencia
funcional de hierro.
Como paciente estándar, el Dr. Manuel Muñoz expuso
un caso paradigmático y representativo de lo que se
considera anemia de inflamación crónica. Un paciente
representativo puede ser una mujer de 35 años, con
enfermedad intestinal inflamatoria, tratada con prednosina
y azatiorpina, con dolor abdominal, diarrea (a veces
sanguinolienta), con depresión, dolor de cabeza, dolor
articular, pérdida de peso y cansancio. En unas primeras
pruebas de laboratorio, se refleja una Hb de 10,3 g/dL,
una tasa de leucocitos de 7.600/µL, reticulocitos 1%,
ferritina 480 ng/mL, hierro 18 µ/dL, tasa de transferrina
12% y PCR 24 mg/L. Tras un segundo análisis, a los
6 meses, se aprecian ya ligeros cambios que advierten
sobre la existencia de anemia: Hb 8,5 g/dL, leucocitos
6.500/µL, reticulocitos 2%, ferritina 90 ng/mL, hierro
15 µL, saturación de transferrina 10% y PCR 12 mg/L.
Según el experto de la Universidad de Málaga, “se ha
pasado de una anemia de inflamación crónica pura a tener
una anemia de inflamación crónica con déficit de hierro”.
Tratamiento
La anemia en procesos inflamatorios crónicos resulta de
la activación del sistema inmune, debido a la existencia de
diferentes procesos subyacentes, y por la acción de ciertas
citoquinas inflamatorias, como el TNF-alfa, el interferongamma o las interleucinas 1, 6, 8 y 10. Se trata de importantes
mediadores inflamatorios que participan en destacados
procesos fisiopatológicos.
Ante esta situación clínica, ¿qué abordaje se debe
seguir? A juicio del Dr. Manuel Muñoz, “la primera
intervención debe ir encaminada a tratar la enfermedad
de base”. Seguidamente, recomendó, “debemos valorar
las diferentes opciones de tratamiento de la anemia
ferropénica actualmente disponibles, entre los que
destaca el uso de agentes estimulantes de la eritropoyesis
y/o la suplementación con hierro”. También se están
investigando los efectos que se pueden obtener con
la modulación de la síntesis de hepcidina (vitamina D,
heparina) o la intervención directa sobre la acción de la
hepcidina (fármacos anti-hepcidina).
Durante una anemia de enfermedad crónica (AEC) la
inhibición de la absorción intestinal y del secuestro
retículoendotelial de hierro da lugar a un descenso acusado
de la disponibilidad de este elemento en la médula ósea,
dando lugar a una eritropoyesis restringida de hierro o a una
deficiencia funcional de hierro.
En una situación de normalidad, los depósitos de hierro
que hay en el organismo liberan unos 20-30 mg de
hierro/día, posibilitando una saturación de transferrina
adecuada; sin embargo, en situación de inflamación, este
mecanismo de liberación de hierro del organismo se bloquea,
dando lugar a una saturación de transferrina baja, por lo que
Figura 5. Inflamación y eritropoyesis.
11
se produce un déficit de hierro disponible (figura 6). Ante esta
situación, la ferroterapia trata de compensar este problema,
sobrecargando de hierro al macrófago; éste responde
aumentando la síntesis de ferroportina, consiguiéndose una
mayor cantidad de hierro dirigida a normalizar los niveles de
TSAT y reestablecer la disponibilidad necesaria de hierro en
el organismo.
Figura 6. Efectos de la suplementación de hierro en el nivel de
saturación de transferrina.
Entre los recursos actualmente disponibles para conseguir
una eficaz suplementación de hierro, el Dr. Muñoz se centró
especialmente en las preparaciones intravenosas, dado
que “los suplementos orales convencionales plantean
importantes limitaciones y, de hecho, no van a funcionar
adecuadamente en anemias de enfermedad crónica debido
al mecanismo particular por el que éstas se desarrollan”.
“Los suplementos orales convencionales
plantean importantes limitaciones y, de
hecho, no van a funcionar adecuadamente en anemias de enfermedad
crónica debido al mecanismo particular
por el que éstas se desarrollan”.
La alternativa habitual, por lo tanto, es el empleo de
formulaciones endovenosas. Entre las formulaciones IV
disponibles, se distinguen cuatro diferentes que se suelen
utilizar en la práctica diaria de España: el hierro sacarosa, el
hierro dextrano de bajo peso molecular, la carboximaltosa
férrica y la isomaltosa férrica (no está disponible en España
el hierro gluconato). El hierro sacarosa es el más utilizado,
tanto en ensayos clínicos como en la práctica clínica. Con
el hierro dextrano de bajo peso molecular el tratamiento se
facilita, ya que permite administrar todo el déficit de hierro
calculado en una única dosis, aunque se requieren varias
12
horas de infusión. La carboximaltosa férrica y isomaltosa
férrica son los preparados intravenosos de incorporación
más reciente al arsenal terapéutico, permitiendo administrar
de forma rápida dosis altas con seguridad.
Sin embargo, en opinión del Dr. Manuel Muñoz, “todas estas
opciones de tratamiento endovenoso plantean un problema
estructural importante, puesto que precisan necesariamente
que el paciente se desplace al hospital. Además, ahora
la Agencia Europea del Medicamento obliga a que la
administración de este tipo de preparados se realice siempre
en un lugar perfectamente acondicionado para realizar
tratamientos intravenosos, y preparado con recursos de
resucitación cardiopulmonar avanzada”.
“Todas estas opciones de tratamiento
endovenoso plantean un problema
estructural importante, puesto que
precisan necesariamente que el paciente
se desplace al hospital. Además, ahora
la Agencia Europea del Medicamento
obliga a que la administración de este
tipo de preparados se realice siempre en
un lugar perfectamente acondicionado
para realizar tratamientos intravenosos, y
preparado con recursos de resucitación
cardiopulmonar avanzada”.
Nuevas esperanzas: hierro oral liposomado
Superando estas limitaciones propias de cualquier tratamiento
intravenoso, así como las dificultades de absorción del hierro
administrado por vía oral con los preparados tradicionales, el
ponente destacó las grandes expectativas que se han creado
con la comercialización del hierro oral liposomado.
Entre otros rasgos característicos, resaltó que “el hierro oral
liposomado no se absorbe por la vía habitual que siguen
los preparados de hierro oral convencionales, sino que en
este caso las partículas de hierro administradas en el interior
de liposomas son fagocitadas por las células M del tracto
intestinal y liberadas a la linfa. En definitiva, con el hierro oral
liposomal se consigue un mecanismo de absorción similar al
que se alcanza con la administración intravenosa de hierro”.
“Con el hierro oral liposomal se consigue
un mecanismo de absorción similar al
que se alcanza con la administración
intravenosa de hierro”.
1. Metabolismo del hierro y la anemia en las enfermedades inflamatorias crónicas
Para tratar de poner en valor este sugerente mecanismo
de acción y su traslación a la clínica y a los costes
relacionados con la atención de la anemia ferropénica, el Dr.
Muñoz presentó en este foro los resultados de un estudio
comparativo llevado a cabo en pacientes con enfermedad
inflamatoria intestinal y en el que se han evaluado diferentes
preparados de hierro IV y el hierro oral liposomado. Para ello,
se han comparado los hallazgos derivados de varios estudios
en los que se han empleado diferentes formulaciones de
hierro6-11, considerándose como variable primaria de eficacia
del tratamiento con hierro la diferencia registrada en los
valores de Hb entre el momento basal y las 8-12 semanas de
iniciarse el tratamiento (figura 7).
Resumiendo los principales resultados, el ponente indicó
que “todas las preparaciones de hierro analizadas resultan
efectivas, mejorando la hemoglobina en un periodo de 8-12
semanas, aunque las dosis de hierro que se administraron
fueron distintas (unos 1.000 mg en las preparaciones IV y
unos 2.500 mg con hierro oral liposomado)”.
Esto significa que el incremento de Hb por miligramo de hierro
administrado es superior con los suplementos intravenosos
que con el hierro liposomado, “pero es un hallazgo esperado
y lógico”: mientras que el primero se infunde directamente
dentro del organismo, el otro debe sufrir una serie de procesos
metabólicos para transformarse en hierro disponible dentro
del organismo. De todas formas, el efecto que se logra
con el hierro oral liposomado sobre la Hb es comparable al
que se obtiene con cualquier preparación de hierro IV y es
significativamente superior a la que se obtiene con cualquier
formulación de hierro oral convencional” (∆Hb 2,40 g/dL con
hierro sacarosa, ∆Hb 2,70 g/dL con carboximaltosa férrica,
∆Hb 2,50 g/dL isomaltosa férrica-1000, ∆Hb 2,01 g/dL con
hierro dextrano de bajo peso molecular y ∆ Hb 1,90 g/dL con
hierro oral liposomado).
“El efecto que se logra con el hierro
oral liposomado sobre la Hb es
comparable al que se obtiene con
cualquier preparación de hierro IV y es
significativamente superior a la que se
obtiene con cualquier formulación de
hierro oral convencional”.
Pero, además, la necesidad de utilizar dosis más elevadas
de hierro oral liposomado para alcanzar resultados
equiparables a los obtenidos con hierro IV no supone un
incremento significativo del coste. De hecho, según explicó
el conferenciante, “el coste del tratamiento con hierro oral
liposomado es inferior al que se registra con cualquiera de
las preparaciones evaluadas de hierro IV”.
“El coste del tratamiento con hierro oral
liposomado es inferior al que se registra
con cualquiera de las preparaciones
evaluadas de hierro IV”.
Figura 7. Comparación de la eficacia de 5 formulaciones de hierro.
13
Para estimar el coste de cada uno de los tratamientos se optó
por seguir los cálculos efectuados en un trabajo de Calvet y
cols12., un análisis de minimización de costes desarrollado
en el contexto de un hospital de día de la especialidad de
Gastroenterología, que comparó el impacto del coste del
tratamiento IV con carboximaltosa férrica o hierro sacarosa
(figura 8).
En línea con la literatura existente, una de las principales
asunciones es que la efectividad de los tratamientos de los
distintos fármacos es equivalente por lo que, únicamente,
se evaluaron costes asumiendo que la dosis de hierro
requerida por paciente es de 1.000 mg. En concreto, se
calculó el coste de incrementar 1 g de hierro intravenoso,
teniendo en cuenta el precio del producto y de la infusión
(incluyendo en este concepto los costes tanto directos
como indirectos). Los costes de los medicamentos de
hierro por vía intravenosa se obtuvieron de las agencias
reguladoras españolas, mientras que el departamento de
contabilidad del hospital fue el encargado de determinar
costes directos e indirectos (calculados en base a
entrevistas a pacientes) para la infusión de hierro para
pacientes ambulatorios.
Bajo esta hipótesis de referencia, el coste estimado de
la infusión de hierro por paciente y año fue de 304€ para
el hierro sacarosa y de 274€ para carboximaltosa férrica,
una diferencia de 30€ en favor del segundo; al añadir los
costes no hospitalarios, la diferencia se incrementó a 67€
(354€ vs. 287€).
Siguiendo este planteamiento, el análisis presentado por el
Dr. Muñoz muestra claras diferencias de coste entre los 5
preparados de hierro evaluados. Aunque se administran dosis
más elevadas y se precisan más sesiones/dosis por paciente,
el coste final del tratamiento con hierro oral liposomado es
sustancialmente inferior en comparación con las preparaciones
de hierro IV: una media de 72€ vs. 371€ con hierro sacarosa,
349€ con carboximaltosa férrica, 218€ con isomaltosa férrica
y 161-303€ con hierro dextrano de bajo peso molecular. Si
se evalúa específicamente el coste que supone aumentar
1 g/dL la hemoglobina en comparación con el momento
basal, las amplias diferencias de coste se mantienen: 38€ con
hierro oral liposomado, 161€ con hierro sacarosa, 125€ con
carboximaltosa férrica, 87€ con isomaltosa férrica y 80-151€
con hierro dextrano de bajo peso molecular.
Aunque se administran dosis más
elevadas y se precisan más sesiones/
dosis por paciente, el coste final del
tratamiento con hierro oral liposomado
es
sustancialmente
inferior
en
comparación con las preparaciones
de hierro IV: una media de 72€ vs.
371€ con hierro sacarosa, 349€ con
carboximaltosa férrica, 218€ con
isomaltosa férrica y 161-303€ con hierro
dextrano de bajo peso molecular.
Figura 8. Resultados de coste-eficacia de 5 suplementos de hierro.
14
1. Metabolismo del hierro y la anemia en las enfermedades inflamatorias crónicas
Como mensaje principal de este estudio, el ponente reiteró
que “con hierro oral liposomado tan solo cuesta 38€
aumentar 1 g/dL la hemoglobina, un gasto sensiblemente
inferior al que se hace para obtener el mismo resultado
utilizando una preparación de hierro IV”. A su juicio, y
asumiendo que estos hallazgos son tan solo producto de
estudios observacionales, “si estos resultados se confirman
en ensayos controlados y más amplios, estaríamos en
disposición de asegurar que el hierro oral liposomado es
una alternativa coste-efectiva al hierro intravenoso en el
tratamiento de la anemia ferropénica”.
Finalmente, el ponente quiso destacar las recientes
evidencias derivadas de un estudio de Pisani y cols.13,
llevado a cabo en pacientes con enfermedad renal crónica
estadio 3-5 no dializados y con anemia secundaria a un
déficit absoluto o funcional de hierro (figura 9). Los pacientes
candidatos fueron reclutados y aleatorizados en un ratio 1:2
para recibir, respectivamente, hierro oral intravenoso (n=33;
una dosis total de 1.000 mg de gluconato de hierro dividido
en administraciones semanales de 125 mg diluidos en
250 mL de salino normal) o hierro oral (n=66; 30 mg/día de
hierro liposomado). En ambos grupos se apreció un incremento
significativo de las concentraciones de hemoglobina en
los meses 1, 2 y 3 después de iniciarse la terapia, aunque
éstas fueron ligeramente más elevadas en cada uno de los
puntos temporales de estudio en el grupo sometido a terapia
endovenosa. Los autores concluyen que la administración de
hierro oral liposomado es una alternativa segura y eficaz al
gluconato de hierro para corregir la anemia en pacientes con
enfermedad renal crónica, a pesar de que sus efectos sobre el
llenado de los depósitos de hierro y la estabilidad de la Hb tras
las discontinuación del tratamiento sea inferior.
En este mismo estudio, si se evalúan los resultados
atendiendo a los costes y asumiendo la misma metodología
defendida por el Dr. Muñoz en su conferencia, se aprecia
una diferencia muy significativa entre el gasto que supone
el tratamiento con gluconato de hierro y con hierro oral
liposomado. El coste medio del tratamiento/paciente alcanza
los 517€ con el preparado intravenoso, mientras que se
queda en 72€ cuando se opta por el hierro oral liposomado.
En la misma línea, se observa que el coste medio de
aumentar 1 g/dL la tasa de hemoglobina por enfermo es de
517€ en el grupo de gluconato de hierro y de tan solo 120€
en el grupo que recibió hierro oral liposomado.
La administración de hierro oral
liposomado es una alternativa segura
y eficaz al gluconato de hierro para
corregir la anemia en pacientes con
enfermedad renal crónica.
En palabras del Dr. Muñoz, “aunque por término medio el
hierro oral liposomado aumente menos la ∆Hb (g/dL) en
comparación con el gluconato de hierro, los costes que
generan ambos tratamientos son tremendamente distintos”.
Por eso, como primera recomendación, “si se opta por
emplear un suplemento de hierro IV, que no sea el gluconato
de hierro: no compensa que el paciente tenga que acudir
hasta 8 veces al hospital para poner un 1 g de hierro, sobre
todo porque ya disponemos de otras preparaciones que
logran prácticamente los mismo resultados y a un coste muy
inferior”, afirmó el Dr. Muñoz.
Figura 9. Análisis comparativo del coste-eficacia de gluconato de hierro y del hierro oral liposomado.
15
1. Metabolismo del hierro y la anemia en las enfermedades inflamatorias crónicas
Ya como segunda reflexión, aseguró que “todos estos
hallazgos están indicando que el hierro oral liposomado,
al menos, sería una excelente terapia de mantenimiento
para estos pacientes: personalmente, optaría por corregir
inicialmente el desajuste de Hb de este paciente con hierro
intravenoso (descartando el gluconato de hierro) y luego
establecería una terapia de mantenimiento con hierro oral
liposomado, que resulta eficaz, más barata y mucho más
cómoda”.
Conclusiones
• Recientemente, se han identificado y descrito gran cantidad de genes y proteínas que están involucradas en la
homeóstasis del hierro, conllevando a replantear los mecanismos y modelos de control hasta ahora formulados y, por
tanto, permitiendo una mejor compresión de cómo ante la ausencia de mecanismos que regulan la excreción de este
mineral en el organismo es posible un adecuado balance, influyendo positivamente sobre la absorción del hierro.
• La disposición de nuevos suplementos de hierro, administrados por vía oral en una presentación liposomada, pueden
ayudar a mejorar el manejo de la anemia de enfermedad crónica.
Referencias bibliográficas
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12. Calvet X et al. Cost-Minimization Analysis Favours
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PLOSone September 21, 2012. DOI: 10.1371/journal.
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13. Pisani A et al Effect of oral liposomal iron versus
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in CKD patients: a randomized trial. Nephrol Dial
Transplant. 2015 Apr;30(4):645-52.
2. Hierro intravenoso vs. hierro oral en enfermedad renal crónica
Dr. Aleix Cases
Médico Consultor Sénior del Servicio de Nefrología, Hospital Clínic de Barcelona. Profesor Asociado de
Medicina, Universidad de Barcelona (Barcelona, España)
La anemia es un trastorno común en los pacientes con
enfermedad renal crónica (ERC), siendo ésta más frecuente
cuanto más avanzado es el estadio de evolución de la
enfermedad renal. Así, mientras que en los estadios iniciales
(1-2) una cuarta parte de los pacientes presentan Hb
≤12 g/dL, en la ERC estadio 3-4 la anemia existe en
prácticamente la mitad de ellos y en el estadio final afecta al
75% de los enfermos1 (figura 1). Tal y como lo resumió el Dr.
Aleix Cases, “la anemia afecta al 27-75% de los pacientes
con ERC y su prevalencia aumenta con la severidad de la
enfermedad renal”; además, añadió, “la anemia se asocia con
una mayor mortalidad (duplicado el riesgo), superior riesgo
de hospitalización y de progresión a estadios más avanzados
de ERC” 2,3. Aproximadamente un 60% de los pacientes con
ERC tiene déficit de hierro4, habiéndose demostrado que
niveles bajos de hierro se asocian estrechamente con la
presencia de anemia en ERC5. A pesar de esto, la deficiencia
de hierro suele ser infratratada en la ERC3.
Causas
La anemia de la enfermedad renal es de origen multifactorial.
La anemia asociada a la ERC está causada, principalmente,
por una reducción en la producción de eritropoyetina como
consecuencia del daño renal, aunque hay otros muchos
factores relacionados, como una significativa disminución
del ciclo vital de los glóbulos rojos circulantes secundaria
a uremia, además de una disminución de la respuesta
de la médula ósea derivada de una reducción de la
eritropoyetina en circulación. Junto al déficit relativo de
Epo, también la inhibición de la eritropoyesis por la toxina
urémica, la presencia de inflamación, la reducción de la
semivida de los glóbulos rojos o el déficit de vitamina B12
y de folatos están en el origen de este problema (figura 2).
Pero, básicamente, en el paciente con ERC la aparición
de anemia se debe especialmente al desarrollo de una
alteración significativa en la homeostasis del hierro, donde
desempeña un papel clave la hepcidina.
En el paciente con ERC la aparición
de anemia se debe especialmente al
desarrollo de una alteración significativa
en la homeostasis del hierro, donde
desempeña un papel clave la hepcidina.
Figura 1. Anemia, un trastorno frecuente en la ERC: pacientes con
Hb ≤12 g/dL en función del grado de ERC.
“La anemia afecta al 27-75% de los
pacientes con ERC y su prevalencia
aumenta con la severidad de la
enfermedad renal”.
Figura 2. Mecanismos de la anemia en ERC.
17
El déficit de hierro es un problema común y frecuente en
los pacientes con ERC y, particularmente, en aquellos
sometidos a hemodiálisis. Se calcula que más de un 50% de
los pacientes con enfermedad renal crónica presentan algún
grado de déficit de hierro, algo especialmente importante
si se tiene en cuenta que el hierro es fundamental para
optimizar la eritropoyesis y reducir el consumo de agentes
estimuladores de la eritropoyesis en pacientes con ERC.
En general, como resaltó el Dr. Aleix Cases, “la suplementación
de hierro ofrece múltiples beneficios en el paciente con ERC
que presenta deficiencia de hierro”. El hierro es esencial
para optimizar la eritropoyesis y para reducir las dosis de
AEE en pacientes con ERC anémicos y reduce los niveles de
HbA1c en pacientes diabéticos y con ERC; además, mejora
la función inmune, el rendimiento físico, la termorregulación,
la capacidad cognitiva, el síndrome de piernas inquietas,…
El incremento de la utilización de hierro (debido a las
terapias con agentes estimulantes de la eritropoyesis),
las pérdidas sanguíneas (analíticas frecuentes, sangrado
gastrointestinal y de otro tipo, pérdidas recurrentes de
sangre a través del dializador), la mala absorción intestinal
(antiácidos, quelantes del fósforo, aumento de los niveles de
hepcidina), la disminución de la liberación de hierro desde
los depósitos de hierro en el hígado o una dieta inadecuada
son factores que suelen justificar el déficit de hierro en los
pacientes con ERC.
Las guías europeas recogen una serie de recomendaciones
para la repleción de los niveles de hierro en pacientes con
ERC no dializados. Se fija como objetivo alcanzar niveles de
ferritina superiores a los 100 ng/mL y un índice de saturación
de la transferrina superior al 20% (siendo el óptimo un nivel
aproximado al 30%). Según estas guías, puede plantearse el
empleo de una tanda de suplementos de hierro en pacientes
con una ERC no dializados y sin tratamiento con AEEs si
la ferritina es >200 ng/mL y el índice de saturación de la
transferrina es <25%, así como en pacientes que precisen
AEEs por un aumento de la movilización del hierro. No se
aconsejan en ferritinas >500 ng/mL, especialmente si el
índice de saturación de la transferrina es ≥30%.
Suplementación con hierro
Un depósito adecuado de hierro es esencial para maximizar
la eritropoyesis y para lograr el beneficio máximo que se
puede alcanzar en estos pacientes con el empleo de
agentes estimulantes de la eritropoyesis. El déficit de hierro
(ya sea absoluto o funcional) es la causa más común de
fracaso a los agentes estimulantes de la eritropoyesis en
pacientes con ERC.
El déficit de hierro (ya sea absoluto o
funcional) es la causa más común de
fracaso a los agentes estimulantes de la
eritropoyesis en pacientes con ERC.
Figura 3. IST mejor predictor de respuesta a epoetina alfa que la ferritina.
18
2. Hierro IV vs. hierro oral en la enfermedad renal crónica
Recientemente se ha publicado un interesante estudio6,
citado por el Dr. Cases en su conferencia, que ha demostrado
que el índice de saturación de transferrina es mejor que la
ferritina como predictor de la respuesta a epoetina alfa en
pacientes dializados (figura 3).
El índice de saturación de transferrina es
mejor que la ferritina como predictor de
la respuesta a epoetina alfa en pacientes
dializados.
La suplementación con hierro en la ERC puede hacerse por
medio de la vía oral o intravenosa. La vía oral en estos casos,
a juicio del Dr. Cases, “plantea algunos inconvenientes,
motivados principalmente por la frecuente aparición de
intolerancia gastrointestinal al hierro oral convencional,
la reducida absorción intestinal del hierro (aumento de la
hepcidina) y el mal cumplimiento; además, es frecuente la
aparición de estreñimiento asociado a esta suplementación
oral de hierro (especialmente importante en pacientes
sometidos a diálisis peritoneal)”.
Limitaciones del hierro oral convencional
En la mala absorción de la sales de hierro oral influyen,
entre otros, tres factores importantes:
1. Los alimentos concomitantes (el hierro oral a menudo
se toma con las comidas para minimizar eventos
gastrointestinales; la absorción mejora con el estómago
vacío);
2. La medicación concomitante (los quelantes de
fosfato restringen la absorción de hierro; además,
los medicamentos gastrointestinales -como los
bloqueadores H2, omeprazol- reducen la acidez, que es
importante para la absorción de hierro;
3. El aumento de los niveles de hepcidina impacta
negativamente en la absorción de hierro.
La intolerancia y el pobre cumplimiento son dos importantes
limitaciones que tienen actualmente los preparados de
hierro oral convencionales. Así, se producen con frecuencia
efectos adversos gastrointestinales relacionados con la
dosis, en particular con el sulfato ferroso (afecta a un 20%
de los pacientes7). Todo ello empeora también la ingesta
nutricional de estos pacientes, quienes frecuentemente
presentan ya importantes problemas nutricionales. La
tolerancia gastrointestinal mejora si se toman estos
preparados junto con alimentos, pero esto reduce la
absorción de hierro. Además, se precisan una media de
2-3 tomas diarias, lo cual reduce significativamente el
cumplimiento. En definitiva, según explicó el ponente, “la
intolerancia gastrointestinal y el exceso de pastillas son
factores que limitan mucho el correcto cumplimiento de
las medidas de suplementación con hierro oral”.
En relación con este tema, el Dr. Cases destacó algunas
evidencias recientes que arrojan más luz sobre las
particularidades y dificultades que tiene el manejo del hierro
en pacientes con ERC. Así, se ha comprobado que muchas
de las toxinas urémicas que estos enfermos acumulan en su
organismo sin poder eliminarlas (debido a la existencia de
una insuficiencia renal), se generan a partir del metabolismo
de la microflora intestinal y se asocian con un aumento del
riesgo cardiovascular. En esta misma línea, se ha descubierto8
la importante alteración de la microflora intestinal en los
pacientes con ERC, que es más “patógena” y con una mayor
presencia de toxinas; entre otros trastornos, se aprecia:
• incremento de la urea intestinal,
• sobrecrecimiento de los “pathobionts”,
• disminución de la integridad de la barrera intestinal y
• aumento de la inflamación (figura 4).
La intolerancia y el pobre cumplimiento
son dos importantes limitaciones que
tienen actualmente los preparados de
hierro oral convencionales.
Las circunstancias son, por ello, especialmente relevantes,
ya que “estamos ante un paciente que acumula toxinas que
no puede eliminar renalmente y que presenta un exceso
de flora patógena; de ahí la importancia de no causarles
más deterioro con suplementos orales de hierro”, afirmó el
Dr. Cases, quien aseguró que “es una gran noticia poder
disponer de un hierro oral liposomado que no se absorbe
por vía de la hepcidina, que tiene una alta biodisponibilidad
y que precisa de dosis más bajas para conseguir los mismos
niveles de hierro en nuestros pacientes”.
“Es una gran noticia poder disponer
de un hierro oral liposomado que no
se absorbe por vía de la hepcidina,
que tiene una alta biodisponibilidad y
que precisa de dosis más bajas para
conseguir los mismos niveles de hierro
en nuestros pacientes”.
19
Figura 4. Papel de la microflora intestinal en la ERC.
Profundizando en esta reflexión, el Dr. Cases detalló
algunos aspectos que justifican la decisión de no optar
por sales de hierro convencionales en pacientes con ERC
que presentan anemia ferropénica. La biodisponibilidad
de las sales de hierro por vía oral es pobre en la ERC, por
lo que se suelen prescribir altas dosis (200 mg/día). Esto
permite que se incremente la cantidad de hierro que llega
a la microflora intestinal (el depósito de hierro intestinal
es un hallazgo frecuente en la ERC, presumiblemente
debido a la reducida captación del mismo). El aumento
de la disponibilidad de hierro intestinal puede estimular
la proliferación de las bacterias intestinales y aumentar la
producción de toxinas urémicas derivadas del intestino y
la translocación bacteriana; además, el hierro no absorbido
también puede actuar como un catalizador de la producción
de radicales hidroxilo. También se ha comprobado como
dietas fortalecidas en hierro dan lugar a una expansión
significativa de enterobacterias patógenas, tales como E.
coli, Shigella o Clostridia 9.
20
Hierro oral vs. hierro IV
La comparación entre el hierro oral y el hierro IV en pacientes
con ERC también deja evidencias para la reflexión. Estudios
comparativos de hierro IV vs. hierro oral en pacientes en
hemodiálisis y dialisis peritoneal muestran superioridad
del hierro intravenoso en lo que respecta a su capacidad
para alcanzar los objetivos terapéuticos (aumento de la Hb,
reducción dosis de AEEs,…) (figura 5).
En un reciente metanálisis de la Cochrane Library, de
2012, se ha comparado el efecto de la terapia con hierro
oral vs. hierro intravenoso en pacientes (adultos y niños)
con enfermedad renal crónica. Los niveles medios de Hb,
de ferritina y de índice de saturación de la transferrina se
elevan más entre los pacientes tratados con hierro IV que
en los que reciben hierro por vía oral, siendo especialmente
relevante este mayor beneficio de la terapia intravenosa en
aquellos pacientes sometidos a diálisis (se minimizan las
diferencias en pacientes con ERC no dializados).
2. Hierro IV vs. hierro oral en la enfermedad renal crónica
Con la ferroterapia endovenosa también se objetiva una
mayor reducción de las dosis requeridas de AEE. No hubo
diferencias entre ambos grupos en la mortalidad total o de
tipo cardiovascular. Además, los efectos adversos son más
frecuentes entre los pacientes que reciben suplementos
orales de hierro, pero son más habituales los fenómenos de
hipotensión y las reacciones alérgicas entre los enfermos
tratados con Fe intravenoso.
Sin embargo, la suplementación con hierro IV tampoco
está exenta de ciertas limitaciones. Según el Dr. Cases son
muchos los riesgos potenciales del hierro IV: incremento del
riesgo de reacciones de hipersensibilidad, aumento del riesgo
de sobrecarga de hierro, aumento del estrés oxidativo y la
inflamación, puede causar disfunción endotelial y enfermedad
cardiovascular, puede provocar efectos negativos sobre
el sistema inmunológico y la fagocitosis, eleva el riesgo de
aparición de infecciones,… Incluso, se está investigando la
posibilidad de que los preparados de hierro IV podrían estar
implicados en el aumento del riesgo de neurotoxicidad, de
enfermedades neurodegenerativas, de diabetes y/o de cáncer.
Actualmente se está evaluando en un estudio aleatorizado la
seguridad a largo plazo del hierro IV (estudio FIND-CKD)”.
Haciendo una comparación de los riesgos-beneficios de
las terapias de hierro IV vs. orales, el ponente indicó que “la
suplementación con hierro oral es más económica y cómoda,
presenta una eficacia limitada, preserva el árbol vascular,
no se asocia con riesgo de sobrecarga de hierro, tiene una
baja disponibilidad, causa intolerancia gastrointestinal, en
pacientes con ERC la absorción del hierro está empeorada,
el cumplimiento es bajo y se eleva la proliferación bacteriana
en el estómago (y podría favorecer el estrés oxidativo)”. En
comparación, añadió, “la terapia con hierro IV es más cara,
tiene una mayor eficacia, la biodisponibilidad es mayor,
requiere canulación venosa, debe administrarse a nivel
hospitalario, no provoca intolerancia gastrointestinal, el
riesgo de aparición de efectos adversos graves es superior
(reacciones de hipersensibilidad), el riesgo de sobrecarga de
hierro es mayor, aumenta el estrés oxidativo sistémico y su
seguridad a largo plazo aún está por determinar”.
El hierro oral liposomado ofrece nuevas
posibilidades de tratamiento en pacientes con anemia ferropénica y ERC.
Para el Dr. Cases, “la administración de hierro IV en pacientes
con ERC sometidos a hemodiálisis es una espada de doble
filo: por un lado, ayuda a alcanzar y mantener los niveles
adecuados de Hb y a reducir los requerimientos de AEE; por
otro, eleva el estrés oxidativo y la inflamación, la sobrecarga
de hierro, el riesgo cardiovascular, el riesgo de infección y la
mortalidad”. Por lo tanto, sentenció, “se puede administrar
hierro IV en pacientes dializados, pero debemos saber que
no es inocuo y que no hay evidencias de su seguridad a largo
plazo (especialmente en pacientes dializados que reciben
altas dosis de hierro)”.
Figura 5. Comparación riesgos-beneficios hierro oral vs. hierro IV.
21
2. Hierro IV vs. hierro oral en la enfermedad renal crónica
Conclusiones
• La deficiencia de hierro es habitual en pacientes con ERC.
• La terapia con hierro es esencial para optimizar la eritropoyesis y mejorar la respuesta a los AEE.
• El tratamiento con hierro oral es la primera opción en la deficiencia de hierro para pacientes con ERC no dializados,
aunque tiene limitaciones importantes en esta población.
• Nuevos compuestos orales con mayor biodisponibilidad, con una absorción intestinal independiente de hepcidina y
mejor tolerancia gastrointestinal pueden ser una alternativa atractiva en la ERC. El hierro oral liposomado ofrece nuevas
posibilidades de tratamiento en pacientes con anemia ferropénica y ERC.
• Terapia de hierro IV ha demostrado su eficacia y seguridad, sobre todo en pacientes en diálisis. Sin embargo, se asocia
con un riesgo de reacciones de hipersensibilidad y la seguridad a largo plazo de estos compuestos apenas es conocida.
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10.The Cochrane Library 2012, Issue 1.
22
3. Problemas prácticos en Nefrología tras las recientes
recomendaciones de la EMA sobre el riesgo de la terapia con
hierro intravenoso
Dr. R. Rivera
Departamento de Nefrología y Diálisis, San Gerardo Hospital (Monza, Italia)
Recientemente, la Agencia Europea del Medicamento ha
indicado en una nota informativa que todos los preparados
de hierro por vía intravenosa pueden causar reacciones de
hipersensibilidad graves, que incluso pueden ser fatales.
Por eso, ha establecido una serie de medidas para tratar
de manejar y de minimizar este riesgo.
La Red de Diálisis de Lombardía incluye 117 centros de
diálisis, 48 de los cuales están ubicados en el interior de un
hospital general (HC) y 69 son centros periféricos de diálisis
destinados a los pacientes dializados clínicamente estables
(CAL). En esta amplia red se atiende a 6.400 pacientes en
diálisis.
Las reacciones alérgicas pueden ocurrir en pacientes que
no han reaccionado a una dosis de prueba, por lo que
se recomienda precaución en todas las dosis de hierro
IV administradas. Se apunta que el hierro endovenoso
solo se debe administrar cuando haya disponible de
inmediato personal capacitado para evaluar y manejar
posibles reacciones anafilácticas y anafilactoides, así
como un equipo de reanimación. Los pacientes deben
ser observados durante (y por lo menos) 30 minutos
después de cada administración de un hierro IV. En
presencia de una reacción de hipersensibilidad, se debe
detener inmediatamente la infusión de hierro IV. Se señala
que el hierro IV está contraindicado en pacientes con
hipersensibilidad al principio activo o excipientes, no
debiendo utilizarse en pacientes con hipersensibilidad
grave a otros productos de hierro parenteral.
En los centros de hemodiálisis de la región de Lombardía se
ha llevado a cabo un estudio para analizar los efectos que ha
tenido en el manejo clínico del Fe IV la introducción de las
recomendaciones de la EMA.
El hierro endovenoso solo se debe
administrar cuando haya disponible de
inmediato personal capacitado para
evaluar y manejar posibles reacciones
anafilácticas y anafilactoides, así como
un equipo de reanimación.
Consecuencias en Italia
Se remitió un cuestionario a todos los directores de
esta Red para participar en el estudio. En esta encuesta
se incorporaban algunos ítems básicos que deberían
ser adecuadamente respondidos: características y
organización del centro de hemodiálisis, presencia de UCI,
organización de la atención de emergencias, presencia de
nefrólogos, disponibilidad de servicios de reanimación,
recursos instrumentales, tipos de moléculas de hierro IV
que emplean, modalidades de administración del hierro IV,
efectos secundarios, variaciones de la práctica clínica con
la ferroterapia endovenosa entre 2013 y 2014,…
Se han empleado distintos análisis estadísticos para
analizar los cambios registrados. La variable principal de
resultado fue la diferencia porcentual de indicaciones de la
ferroterapia endovenosa (∆-FeIV%= %2014 - %2013). También
se han contemplado las asociaciones entre variables
dicotómicas (Odds Ratio, Test de Fisher), los efectos
causales de indicadores dicotómicos en las variables
continuas (modelos de regresión lineal como, por ejemplo,
el slope parameter= ß). También se ha evaluado, por medio
del forward stepwise procedure, el factor de confusión por
la variación porcentual (∆ß %) del efecto.
Principales resultados
Estas recomendaciones de la EMA se difundieron a nivel
local en Italia por parte de la AIFA (Agenzia Italiana del
Farmaco), que ha advertido que los tratamientos con
hierro IV deben administrarse “sólo” en un contexto óptimo
(donde se incluye la UCI). En este sentido, el Dr. Rodolfo
Rivera, aclaró que “la traducción del término «servicios de
emergencia» y su indentificación con la «UCI» ha creado
muchas incertidumbres”.
En total, respondieron a esta encuesta un 73,5% de los
centros (36 de los HC -un 75%- y 50 de los CAL -un
72,5%-), analizándose finalmente 86 cuestionarios.
En las encuestas remitidas no se informa sobre la
presentación de ningún efecto adverso grave asociado al
tratamiento con hierro IV.
23
3. Problemas prácticos tras recomendaciones de la EMA sobre el riesgo del hierro IV
En general, se estaba utilizando ferroterapia endovenosa en
un 69,1% (rango 11% -100%) de los pacientes antes de la
recomendación de la EMA, reduciéndose en un 12,6% la
tasa de empleo de este tratamiento en los primeros meses
de 2014. Había UCI en el 97,2% de los HC pero sólo en
un 20% de los CAL (OR = 128,78; p<0,001). También se
ha observado importantes diferencias entre el tipo de
centros en lo que respecta a la prensencia o no de personal
especialmente formado en la atención de Urgencias (97,2 vs.
61,2%, respectivamente; OR = 22,2, p<0,001), así como en la
disponibilidad de recursos e instalaciones para llevar a cabo
una atención óptima de emergencia (91,7 de los centros HC
vs. 58% de los centros periféricos, OR = 7,8; p<0,001).
Como comunicó el Dr. Rivera, “siguiendo la recomendación
de la EMA se ha observado un descenso global del 12,6%
en el uso de la terapia con hierro IV en los centros de
hemodiálisis de Lombardía. A diferencia de lo que sucede en
los HC, en los centros de hemodiálisis periféricos disminuyó
la ferroterapia endovenosa en más de un 19%, lo que sugiere
una disparidad en el tratamiento de la anemia”. Además,
informó, “se encontró una reducción de indicaciones de este
tratamiento principalmente en los CAL sin UCI”.
El modelo de regresión lineal revela, además, un significativo
efecto raw “focus” de los tipos de centros con hemodiálisis
en la varianza de la ferroterapia endovenosa (∆-FeIV%). No se
encuentra una asociación significativa en el modelo ajustado
por UCI ((b= 6,7; P= 0,199) y en el modelo ajustado por todos
los factores de confusión (b= 5,6, p= 0,337)). La mayor parte
de los centros evaluados no han variado la indicación del
tratamiento con hierro IV a partir de las recomendaciones
efectuadas por la EMA (figura 1).
Se estaba utilizando ferroterapia
endovenosa en un 69,1% (rango
11%-100%) de los pacientes antes
de la recomendación de la EMA,
reduciéndose en un 12,6% la tasa de
empleo de este tratamiento en los
primeros meses de 2014.
Figura 1. Estimación del efecto con modelos ajustados por factores
de confusión.
Las recomendaciones de la EMA se
han acompañado de un cambio en
las prescripciones de ferroterapia,
especialmente en los centros de
hemodiálisis periféricos.
Conclusiones
• La ausencia de reacciones de hipersensibilidad graves asociadas a la terapia con Fe IV confirma la seguridad de estos
tratamientos.
• Se aprecia una infrautilización de la ferroterapia IV.
• Con las recomendaciones de la EMA se ha reducido en un 12% la tasa de prescripción de ferroterapia endovenosa en
la región de Lombardía en pacientes con ERC dializados.
• Las recomendaciones de la EMA se han acompañado de un cambio en las prescripciones de ferroterapia, especialmente
en los centros de hemodiálisis periféricos (comparados con los ubicados en el interior de un hospital general) y, sobre
todo, en aquellos que no cuentan con UCI y/o con personal e instalaciones especializadas para atender emergencias.
• La presencia de UCI y recursos de reanimación asegura el mantenimiento de la tasa de prescripción habitual de hierro IV.
• Esta encuesta identifica un sector en el que se puede lograr una mejora para prevenir disparidades de tratamiento.
24
4. Efectos del hierro oral liposomado vs. hierro intravenoso en
el tratamiento de la anemia ferropénica en pacientes con
enfermedad renal crónica. Un estudio aleatorizado
Dr. Antonio Pisani
Jefe de la Cátedra de Nefrología, Universidad Federico II de Nápoles (Nápoles, Italia)
La anemia es un trastorno frecuente en pacientes con
enfermedad renal crónica, a pesar de que “en estos momentos
tan sólo somos capaces de advertir la punta del icerberg de
este problema de salud que afecta a millones de personas en
todo el mundo”, aseguró el Dr. Antonio Pisani en la introducción
de su conferencia, subrayando también el precoz desarrollo de
anemia en la historia natural de la ERC (figura 1).
Por otra parte, se ha observado un importante efecto sinérgico
de la anemia, la enfermedad renal crónica y la insuficiencia
cardiaca. Un reciente estudio2 ha corroborado el riesgo aditivo
que impone la presencia de anemia en la probabilidad de
muerte de pacientes con ERC y/o con insuficiencia cardiaca
congestiva. Por lo tanto, se deduce que la anemia no solo
es el síntoma principal de la enfermedad renal, sino que
tiene un efecto sinérgico con la enfermedad renal crónica y
la insuficiencia cardiaca congestiva como factor de riesgo de
mortalidad; es decir, la presencia de anemia multiplica el riesgo
de muerte en los pacientes con ERC, así como en aquellos que
tienen de forma concomitante ERC e insuficiencia cardiaca.
Si aproximadamente el riesgo de mortalidad a los dos años
de un paciente con ERC es del 16%, éste prácticamente se
duplica (cerca de un 30%) con la presencia de anemia; ya que
si se aúnan ERC e insuficiencia cardiaca congestiva, la tasa
de mortalidad se eleva hasta cerca del 40% y se aproxima al
50% cuando se añade la existencia de anemia (figura 2).
Figura 1. Desarrollo precoz de la anemia en la ERC.
ERC y anemia, amistades peligrosas
Aunque la gravedad de la anemia está correlacionada con la
propia severidad de la enfermedad renal, incluso en los estadios
más precoces de ERC ya se advierte un riesgo elevado de
sufrir anemia. Tanto en hombres como en mujeres, tal y como
se desprende del NHANES III (1988-94), se aprecia un rápido
desarrollo de anemia en pacientes con ERC, incluso ya en los
estadios iniciales del trastorno renal. Además, la disminución
de la hemoglobina se agudiza conforme se reduce la tasa de
filtrado glomerular (cambio medio en la Hb próximo a 3 g/dL en
pacientes con filtrado glomerular ≤20)1.
Se ha observado un importante efecto
sinérgico de la anemia, la enfermedad
renal crónica y la insuficiencia cardiaca.
Figura 2. Efecto sinérgico de la anemia, ERC y la insuficiencia
cardiaca.
Ferroterapia en ERC
Se han identificado diversos factores implicados en la
aparición de anemia en la ERC. El déficit relativo de Epo,
la presencia se toxinas urémicas, el déficit de folato y de
vitamia B12, el estatus inflamatorio, la reducción de la vida
media de los eritrocitos (en individuos sanos el ciclo de vida
25
de un glóbulo rojo es de 120 días, pero puede llegar a ser de
60-90 en pacientes urémicos) y la deficiencia de hierro son
algunos de estos factores.
La deficiencia absoluta de hierro, así como la deficiencia
funcional, es frecuente en los pacientes con ERC, estimándose
que entre el 25-70% de estos pacientes presentan alguna
clase de deficiencia de hierro1,3. También se ha demostrado
que la corrección con hierro IV a menudo causa un marcado
incremento en el nivel de Hb, facilitando el objetivo de alcanzar
una Hb de 12 g/dL, incluso sin eritropoyetina3.
En las últimas dos décadas, como reconoció el Dr. Antonio
Pisani, “el uso de AEE y de la suplementación con hierro (oral
o intravenoso) han sido los pilares fundamentales del manejo
de la anemia en pacientes con ERC”.
En el capítulo segundo de las guías de práctica clínica del
KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes)4 se
exponen una serie de recomendaciones sobre el uso de
la terapia con hierro en la anemia relacionada con ERC
(figura 3). Entre otras cosas, se recomienda que la
deficiencia de hierro debe corregirse antes de iniciar el
tratamiento con AEE y que el tratamiento con hierro debe
realizarse incluso en pacientes con un equilibrio normal de
hierro para aumentar el nivel de Hb.
Otras revisiones sistemáticas y metanálisis corroboran estos
hallazgos6. Los estudios incluidos proporcionan una fuerte
evidencia sobre el aumento de los niveles de ferritina y
saturación de transferrina, junto con un pequeño aumento de
la hemoglobina, en pacientes con enfermedad renal crónica
que fueron tratados con hierro IV en comparación con el
hierro oral.
Sin embargo, la determinación de la mejor ruta de
administración de los suplementos de hierro sigue siendo
un tema controvertido. En palabras del Dr. Pisani, “aunque
el hierro oral es más barato, fácil de administrar y bastante
seguro, también se sabe que su perfil de tolerabilidad
puede estar comprometido por la provocación de efectos
gastrointestinales que pueden dar lugar, entre otras consecuencias, a una reducción del cumplimiento terapéutico
por parte de los pacientes y a una subóptima absorción del
hierro”. Por su parte, el hierro IV puede provocar algunos
efectos adversos importantes en pacientes con ERC: acelera
el daño renal, eleva el riesgo de infecciones, aumenta el
riesgo de aterosclerosis, puede inducir daño endotelial y
puede causar anafilaxis (figura 4).
Figura 4. Beneficios y riesgos de la ferroterapia oral vs. IV.
Figura 3. Rutas de administración de la ferroterapia en ERC.
Una amplia revisión de estudios, realizada por la Cochrane5,
ha tratado de comparar el efecto del tratamiento parenteral
versus el tratamiento con hierro oral en adultos y niños con
enfermedad renal crónica, concluyendo que los pacientes en
tratamiento con hemodiálisis tienen una mejor respuesta (en
lo que respecta al objetivo de alcanzar el nivel diana de Hb)
cuando son tratados con hierro IV, aunque este mejor efecto
es inferior en los pacientes con ERC no dializados.
26
Recientemente, la EMA ha efectuado algunas recomendaciones
prácticas sobre la ferroterapia IV, indicando que debe ser
prescrito cuando el hierro oral no se pueda dar o no funcione;
además, debe administrarse en entornos en los que haya
recursos de reanimación y haya personal específicamente
capacitado para tratar las reacciones alérgicas.
El hierro oral es más barato, fácil de
administrar y bastante seguro, también
se sabe que su perfil de tolerabilidad
puede estar comprometido por la
provocación de efectos gastrointestinales.
4. Hierro oral liposomado vs. hierro IV en el tratamiento de la anemia ferropénica en pacientes con ERC
Aportaciones del hierro oral liposomado
Hierro IV vs. hierro oral liposomado en ERC
Ahora se cuenta con una nueva opción para la
suplementación con hierro: el hierro oral liposomado, una
preparación de pirofosfato férrico que se incorpora dentro
de una doble membrana fosfolipídica asociada con ácido
ascórbico. Se trata de una nueva generación que muestra una
alta absorción gastrointestinal y una alta biodisponibilidad
con una baja incidencia de efectos secundarios, debido a la
falta de cualquier contacto directo con la mucosa intestinal.
En palabras del Dr. Pisani, “la nueva formulación de hierro
oral liposomado se asocia con una absorción gastrointestinal
y una biodisponibilidad más elevadas, proporcionando todo
ello un mejor perfil de seguridad con una menor incidencia
de efectos adversos”.
En la Clínica de ERC de la Universidad Federico II de
Nápoles se ha llevado a cabo un estudio fase IV para
determinar si el hierro oral liposomado es tan eficaz como
el hierro intravenoso en pacientes anémicos con ERC y no
dializados. Se trata de un estudio abierto, fase IV, prospectivo,
aleatorizado y controlado en el que se han incluido a 188
pacientes consecutivos (de octubre a septiembre de 2013)
con ERC estadio 3-5 no dializados (tasa estimada de filtrado
glomerular <60 mL/min/1,73 m2) y con anemia secundaria
a un déficit absoluto o funcional de hierro (hemoglobina
≤12 g/dL; ferritina ≤100 ng/mL o ferritina entre 100 y 300 ng/
mL con una tasa de saturación de transferrina ≤25%).
“La nueva formulación de hierro oral
liposomado se asocia con una absorción
gastrointestinal y una biodisponibilidad
más elevadas, proporcionando todo ello
un mejor perfil de seguridad con una
menor incidencia de efectos adversos”.
Atendiendo a los criterios de inclusión/exclusión, fueron
seleccionados 106 pacientes en este estudio, quedando
finalmente 99 pacientes para el análisis de resultados. Los
pacientes candidatos fueron reclutados y aleatorizados
en un ratio 1:2 para recibir, respectivamente, hierro oral
intravenoso (n=33, una dosis total de 1000 mg de gluconato
de hierro dividido en administraciones semanales de 125
mg diluidos en 250 mL de salino nornal) o hierro oral (n=66,
30 mg/día de hierro liposomado).
Figura 5. Resultados del tratamiento con hierro oral liposomado vs. hierro IV sobre los principales
parámetros de laboratorio en pacientes con ERC.
27
Como principal variable del estudio, se evaluó el cambio
producido en ambos grupos de pacientes en los valores
de hemoglobina desde el momento basal hasta el final del
tratamiento. Como objetivos secundarios, se determinó el
cambio registrado en la tasa de saturación de transferrina
y en la ferritina, así como se analizó la presencia de efectos
adversos y la tasa de cumplimiento.
Si los pacientes estaban siguiendo un tratamiento con
un agente estimulador de la eritropoyesis, la dosis de la
medicación tenía que ser fija durante al menos 3 meses
antes del reclutamiento para el estudio.
En el estudio se determinaron los principales parámetros
hematológicos y de hierro tanto en el momento basal como
en los meses 1, 2, 3 y 4 después de iniciar la terapia.
Figura 6. Eficacia en la consecución del aumento de Hb.
Ambos grupos comparados presentaban características
basales similares. Tres pacientes del grupo de hierro oral
liposomado, y tan solo uno en el grupo de hierro IV, recibieron
terapia con AEE.
Las concentraciones de hemoglobina se elevaron desde
el momento basal hasta el final del tratamiento en ambos
grupos, tanto en el mes 1, 2 y 3, aunque ascendieron algo
más en cada punto temporal de estudio en el grupo que
recibió hierro IV. La tasa de Hb descendió cuando se detuvo
el tratamiento con hierro liposomado, permaneciendo
estable después de la suspensión del tratamiento con hierro
endovenoso (figura 5).
En el grupo de hierro liposomado, tan solo en el tercer mes de
tratamiento el cambio producido en la Hb desde el momento
basal fue significativo, mientras que en el grupo de hierro
endovenoso este cambio fue significativo (p<0,05) en todos
los meses. El cambio registrado en la Hb desde el estadio
basal fue significativamente diferente entre ambos grupos en
los meses 1 (p<0,003), 2 (p<0,027) y 4 (p<0,0001), pero llegó
a ser similar en el tercer mes (p=ns) (figura 6).
Figura 7. Efectos del hierro oral liposomado vs. hierro IV sobre
la ferritina.
En comparación con el tratamiento oral, el hierro IV posibilitó
un cambio mayor y una mejoría más significativa de la
ferritina (figura 7) y de la tasa de saturación de transferrina
(figura 8).
Figura 8. Efectos del hierro oral liposomado vs. hierro IV sobre la
saturación de transferrina.
28
4. Hierro oral liposomado vs. hierro IV en el tratamiento de la anemia ferropénica en pacientes con ERC
Desde el punto de vista de la seguridad, en el grupo de terapia
oral liposomada no se reportaron efectos adversos de interés,
siendo el estreñimiento y la diarrea los más frecuentes. En
el grupo que recibió hierro IV se registraron más casos de
hipotensión y dolor de cabeza, estableciéndose diferencias
significativas respecto al grupo con hierro liposomado
(figura 9).
Como conclusión principal de este estudio, el Dr. Pisani
indicó que “son necesarios tres meses de tratamiento con
hierro oral liposomado para alcanzar unos niveles similares
de Hb que los obtenidos con la administración de una dosis
total de 1.000 mg de gluconato de hierro endovenoso”.
Con todo, el autor de este trabajo detalló algunas de las
limitaciones del mismo:
1. Los pacientes de ambos grupos fueron altamente
seleccionados y, por lo tanto, no son representativos de
la población general de pacientes con ERC; de hecho,
esta selección era necesaria para minimizar los posibles
determinantes de la anemia renal, como la inflamación;
esto no permitió examinar la eficacia del hierro liposomal
en presencia de un estado inflamatorio, un tema relevante
ya que la inflamación es una característica común en los
pacientes con ERC y deteriora la absorción de hierro y
su utilización.
2. Tampoco se examinan los posibles efectos sobre el
estrés oxidativo entre los dos tipos diferentes de hierro
y sus efectos sobre la tasa de filtrado glomerular. Varios
estudios han mostrado resultados contradictorios sobre
el impacto de hierro en la función renal; algunos pequeños
estudios clínicos han sugerido que la terapia con hierro IV
puede afectar negativamente a la función tubular renal y
aumentar la proteinuria.
3. Dado el corto seguimiento, no se puede predecir si los
efectos beneficiosos de hierro liposomal pueden persistir
en el largo plazo y pueden afectar el resultado de la ERC;
esto, evidentemente, requiere ensayos más largos y un
número significativamente mayor de pacientes.
4. No se ha comparado el hierro liposomado con otras
formulaciones orales de hierro.
El hierro liposomado no es inferior a
una estrategia de dosificación típica de
gluconato de hierro respecto a la variable
principal de eficacia (cambio medio de la
Hb desde el momento basal hasta el final
del tratamiento).
Figura 9. Seguridad del hierro oral liposomado vs. hierro IV en pacientes con ERC.
29
4. Hierro oral liposomado vs. hierro IV en el tratamiento de la anemia ferropénica en pacientes con ERC
En cualquier caso, para el Dr. Antonio Pisani, “nuestros
resultados muestran que el hierro liposomado no es inferior
a una estrategia de dosificación típica de gluconato de hierro
respecto a la variable principal de eficacia (cambio medio de
la Hb desde el momento basal hasta el final del tratamiento).
Se pone de manifiesto, además, que la terapia a corto plazo
con el hierro IV produce un aumento más rápido de Hb en
comparación con el hierro liposomal, aunque el aumento
final en la Hb fue similar. Después de la retirada de hierro, las
concentraciones de Hb se mantuvieron estables en el grupo
IV, mientras que se volvió a la situación basal en el grupo de
hierro oral. La reposición de las reservas de hierro fue mayor
en el grupo IV (el incremento medio de los niveles de ferritina
indica una mayor reposición de las reservas de hierro con
hierro IV que con hierro oral; de manera similar, el nivel medio
de saturación de transferrina, otro indicador de suministro de
hierro para la eritropoyesis, aumenta significativamente más
con hierro IV que con hierro oral).
Conclusiones
• La anemia es una de las más importantes complicaciones de la ERC, siendo también uno de los principales factores de
riesgo cardiovascular para estos pacientes.
• El hierro oral liposomado se puede utilizar fácilmente en los pacientes con enfermedad renal crónica, ya que resulta eficaz
y es muy bien tolerado, sin inducir efectos adversos gastrointestinales.
• El hierro oral liposomado puede ser una alternativa adecuada para los pacientes con ERC no dializados que tienen
anemia por déficit de hierro.
• Se ha demostrado que el hierro liposomal oral no es inferior a una estrategia de dosificación típica de gluconato de hierro
por vía intravenosa para corregir la anemia en pacientes con ERC no dializados, aunque su capacidad para repletar sitios
de almacenamiento de hierro y mantener los valores de Hb después de la retirada del fármaco sigue siendo inferior a la
administración intravenosa de hierro.
• La baja tasa de eventos adversos con hierro oral liposomado, su comodidad y su coste sugieren que esta formulación
puede ser un primer paso para corregir la anemia en pacientes con ERC no complicada.
Referencias bibliográficas
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chronic renal insufficiency among adults in the United
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Nutrition Examination Survey. J Am Soc Nephrol. 2002
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anemia in chronic kidney disease and can often be
corrected with intravenous iron. J Nephrol. 2006 MarApr;19(2):161-7.
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kidney disease. Kidney Int Suppl 2012; 2:288).
5. Albaramki J et al. Parenteral versus oral iron therapy
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review and meta-analysis. Am J Kidney Dis. 2008
Nov;52(5):897-906.
5. Estudio comparativo entre hierro liposomado y hierro
intravenoso en enfermedad renal crónica. La experiencia de
nuestra Unidad de Nefrología
Dr. Ennio Duranti
Unidad de Nefrología y Diálisis, Ospedale San Donato (Arenzzo, Italia)
En la enfermedad renal crónica (ERC) la aparición de anemia
depende fundamentalmente de la insuficiente producción
de eritropoyetina (Epo). Por eso, como puso de relieve en su
conferencia el Dr. Ennio Duranti, “la asociación de agentes
estimulantes de la eritropoyesis con suplementos de hierro es un
paso fundamental para corregir la anemia en estos pacientes”.
Sin embargo, la terapia clásica de hierro oral presenta
importantes limitaciones, puesto que “es escasamente
absorbida y se asocia con efectos adversos a nivel
gastrointestinal; por su parte, el hierro intravenoso puede
causar eventos alérgicos de importancia”, reconoció el
Dr. Duranti. En este contexto surge la preparación de
hierro oral liposomado, que “es capaz de ofrecer un buen
resultado en cuanto a la consecución de adecuados
niveles de hemoglobina, sin causar los efectos adversos
gastrointestinales que provocan los preparados convencionales de hierro oral”.
“El hierro oral liposomado es capaz de
ofrecer un buen resultado en cuanto a
la consecución de adecuados niveles
de hemoglobina, sin causar los efectos
adversos gastrointestinales que provocan los preparados convencionales de
hierro oral”.
Para este estudio se seleccionaron a 10 pacientes anémicos
y con ERC y sometidos a hemodiálisis (desde, al menos,
tres meses). La edad media era de 67 años; el tiempo medio
en diálisis era de 66 meses. Se efectuaron mediciones de
hemoglobina (Hb), ferritina, saturación de transferrina (TSAT),
proteína C reactiva, albúmina; se evaluó también el consumo
semanal de Epo.
Como principales resultados, este trabajo muestra que
durante el periodo de tiempo en el que se administró el
hierro oral liposomado, en comparación con el primer
periodo de hierro IV (IV1), se registró un aumento significativo
de la concentración de Hb y de saturación de transferrina
(figura 1), así como un descenso de los valores de proteína
C reactiva y del consumo semanal de Epo (figura 2). Al pasar
del tratamiento con hierro oral liposomado a un segundo
periodo de hierro IV (IV2) empeoran los resultados, de forma
que se documenta una significativa reducción de la Hb, así
como un significativo incremento del consumo de Epo y de
la proteína C reactiva (un importante marcador inflamatorio).
Estudio con hierro oral liposomado
Para confirmar estas observaciones, el grupo de trabajo
del Dr. Duranti ha llevado a cabo un estudio, con el objetivo
principal de evaluar la eficacia del tratamiento con hierro
liposomal en comparación con hierro intravenoso.
El protocolo tuvo una duración de 9 meses, dividido de la
siguiente manera: primer periodo (IV1), durante el cual se
administró hierro intravenoso; en un segundo momento
(OS), el hierro oral liposomal sustituyó al hierro IV; ya en un
tercer periodo (IV2), a todos los pacientes se les reanudó el
tratamiento con hierro IV.
Figura 1. Efecto del hierro oral liposomado vs. hierro IV sobre los
niveles de Hb e índice de saturación de transferrina.
31
5. Estudio comparativo entre hierro liposomado y hierro IV en ERC
Figura 2. Efecto del hierro oral liposomado vs. hierro IV sobre los niveles de proteína C reactiva
y consumo de Epo.
Por lo tanto, en palabras del Dr. Ennio Duranti, y a pesar
de las limitaciones que presenta este pequeño estudio,
se puede sugerir que “el hierro oral liposomado puede ser
una alternativa válida a la terapia con hierro intravenoso en
pacientes anémicos con ERC y que precisan hemodiálisis”.
A su juicio, “las enseñanzas de este estudio se pueden
transferir fácilmente a la práctica clínica”; sobre la base de las
advertencias de la Agencia Europea del Medicamento sobre
el riesgo de provocar reacciones fatales con la administración
intravenosa de hierro, especialmente en pacientes con
alergias conocidas y con enfermedades inflamatorias, “la
terapia de hierro convencional basada en la administración
intravenosa en pacientes con ERC puede ser reemplazada
con la terapia oral usando Fisiogen Ferro Forte”, sentenció.
“El hierro oral liposomado puede ser una
alternativa válida a la terapia con hierro
intravenoso en pacientes anémicos
con ERC y que precisan hemodiálisis.
La terapia de hierro convencional
basada en la administración intravenosa
en pacientes con ERC puede ser
reemplazada con la terapia oral usando
Fisiogen Ferro Forte”.
Conclusiones
A tenor de este estudio, se concluye que:
• La terapia con hierro IV puede ser reemplazada con un tratamiento basado en hierro oral liposomado sin que esto
provoque un aumento de los efectos adversos y sin menoscabo de la eficacia.
• El tratamiento con hierro oral liposomado tiene una alta tolerabilidad y puede producir significativos ahorros económicos.
• Durante el tratamiento con hierro oral liposomado se observa un significativo incremento de los valores de Hb, así como
una disminución de la proteína C reactiva y el consumo semanal de Epo en relación con los periodos de tratamiento con
hierro IV.
32
6. Reducción de marcadores inflamatorios con hierro liposomado.
Resultados preclínicos y clínicos
Dr. Giulio Giordano
División de Onco-Hematología, Universidad Católica de Campobasso (Campobasso, Italia)
La inflamación es un mecanismo de defensa del organismo,
una reacción innata para poder defenderse de presuntas
o reales amenazas. Cuando la inflamación es acusada y
mantenida en el tiempo, puede provocar enfermedades
importantes.
En la patogénesis de la deficiencia funcional de hierro la
inflamación desempeña un papel clave; en concreto, hay
dos factores esenciales que están implicados en el origen
de esta deficiencia: 1. Una función inmunológica alterada de
las células T, con aumento de la destrucción de precursores
de la médula ósea; 2. Producción de especies reactivas de
oxígeno y generación de una condición inflamatoria.
La enfermedad crónica condiciona un déficit en la absorción
y movilización del hierro, produciendo un déficit funcional del
mismo, que además resulta un importante factor limitante de
la respuesta a los agentes estimulantes de la eritropoyesis.
Este hecho está condicionado por el péptido regulador del
hierro denominado hepcidina que es el factor clave que
subyace en la aparición de la desregulación del metabolismo
del hierro en la anemia asociada a enfermedades crónicas.
De este modo, la presencia de inflamación añade una
enorme dificultad para que el hierro pueda ser utilizado por
los eritrocitos y los glóbulos rojos.
La hepcidina se halla aumentada en
los casos de anemia relacionada con
enfermedad crónica, dando lugar a
la inhibición del transporte de hierro a
través de membranas celulares.
La hepcidina regula la absorción de hierro que procede de
la dieta, así como su entrada en el plasma. La hepcidina
se halla aumentada en los casos de anemia relacionada
con enfermedad crónica, dando lugar a la inhibición del
transporte de hierro a través de membranas celulares, lo
que provoca un descenso en la capacidad de acceso a los
depósitos de hierro y en la absorción gastrointestinal del
hierro presente en la dieta. Todo ello termina por impulsar un
incremento en la frecuencia de la restricción del hierro para
la eritropoyesis, especialmente durante el tratamiento con
agentes estimuladores de la eritropoyesis.
En un reciente estudio1 se ha tratado de determinar si en
pacientes con mielodisplasia el suplemento con hierro oral
liposomado no resultaba inferior a la suplementación basada
en la administración de hierro intravenoso (figura 1). Se
incluyeron a pacientes con mielodisplasia afectados con
anemia refractaria que estaban en tratamiento con Epo-alfa,
con un seguimiento medio de más de 12 meses (rango de 2 a
36 meses). Estos pacientes recibieron de forma aleatorizada
(1:1) uno de los dos tratamientos prefijados: 1. 62,5 mg IV de
ferrigluconato sódico en NS 100 mL en 1 h/día en pacientes
que habían recibido 40.000 UI sc/ semanal de eritropoyetina
alfa + 7,5 mg/día de levofolinato cálcico oral + 400 mg/día
de vitamina B12 oral; 2. 28 mg al día de hierro liposomado +
40.000 UI sc/ semana de eritropoyetina alfa + 7,5 mg/día de
levofolinato cálcico oral + 400 mg/día de vitamina B12 oral.
El seguimiento medio fue de 21 meses (rango 2-36
meses). Los pacientes que recibieron hierro IV registraron
un incremento significativo del nivel de hemoglobina
respecto al momento basal, siendo este ascenso de
1 g/dL después de una media de tiempo de 4 semanas
(rango 3-7). En el grupo que recibió hierro liposomado se
alcanzó este aumento de la hemoglobina (de 1 g/dL) en
una media de tiempo de 5 semanas (rango 4-9). Durante
el tiempo de seguimiento, tanto los pacientes de un grupo
como los de otro ganaron cerca de 3 g/dL de Hb. Por lo tanto,
se concluye que el hierro oral liposomado aporta efectos
similares al hierro intravenoso, induciendo una respuesta
rápida y elevada en las concentraciones de hemoglobina.
Y es que, según destacó el Dr. Giordano, “con el hierro oral
liposomado se elude el bloqueo inflamatorio de la absorción
de hierro, permitiendo así su biodisponibilidad para que la
médula ósea lo pueda emplear en la generación de nuevos
glóbulos rojos”.
“Con el hierro oral liposomado se
elude el bloqueo inflamatorio de la
absorción de hierro, permitiendo así su
biodisponibilidad para que la médula
ósea lo pueda emplear en la generación
de nuevos glóbulos rojos”.
33
Figura 1. Similar efecto del hierro oral liposomado vs. hierro
endovenoso sobre la concentración de Hb.
¿Tiene el liposoma efectos antiinflamatorios?
Pero, al margen de estas evidencias, se están investigando
nuevas posibilidades en el tratamiento con hierro oral
liposomado. Entre otros aspectos, se ha sugerido el beneficio
antiinflamatorio de esta formulación, gracias a su envoltura
en liposoma. Y es que el liposoma ha demostrado tener un
efecto antiinflamatorio, posibilitando de esta manera una
mejor absorción y utilización del hierro; además, transporta
su contenido directamente a la sangre, más allá de la pared
gástrica y entérica.
“El liposoma ha demostrado tener un
efecto antiinflamatorio, posibilitando
de esta manera una mejor absorción y
utilización del hierro”.
Muchos estudios documentan estos efectos antiinflamatorios. En una experiencia de la Universidad de Campobasso
se ha demostrado, en pacientes hemopáticos con infecciones
fúngicas y tratados con distintos fármacos antifúngicos,
que el tratamiento basado en un antifúngico liposomado
(anfotericina B liposomal) ofrece importantes ventajas
diferenciales respecto a otros fármacos de elección para
estos casos, induciendo una reducción significativamente
más rápida y más importante de la inflamación (medida por
la proteína C reactiva) (figura 2).
En el marco del 18th Congress of European Society
of Haematology, publicado el 2013 en la revista
“Haematologica”, el propio Dr. Giornano subrayó que “el
hierro liposomado tiene un efecto antiinflamatorio y es mejor
que el sulfato de hierro en la corrección de la anemia de
enfermedad inflamatoria crónica de las mujeres jóvenes”.
34
Figura 2. Experiencia de la Universidad de Campobasso.
“El hierro liposomado tiene un efecto
antiinflamatorio y es mejor que el sulfato
de hierro en la corrección de la anemia
de enfermedad inflamatoria crónica de
las mujeres jóvenes”.
Experiencia positiva
Un total de 21 pacientes con una enfermedad inflamatoria
crónica de origen reumático (4 con lupus eritematoso
sistémico, 3 con conectivitis mixta, 2 con fibromialgia
reumática) se incluyeron en dos grupos de tratamiento,
recibiendo hierro liposomado (n=9) o sulfato ferroso (n=12).
En el grupo A, tratado con 60 mg/día de hierro oral liposomado
durante 3 meses, la media de edad de las pacientes era de
32 años, la Hb basal de 8,5 g/dL (R8-10), la saturación de la
transferrina <20%, con una mediana en el nivel de ferritina
de 100 ng/mL, una tasa de sedimentación eritrocitaria
(ESR) de 35 mm/1ª hora, una PCR de 18 mg/L y unos
niveles normales de B12 y folato. En el grupo B, que recibió
210 mg/día de sulfato ferroso oral durante 3 meses, la media
de edad de las pacientes era de 38 años y la tasa media de
Hb basal era de 9 g/dL; tenían una saturación de la capacidad
de unión al hierro <20%, con una mediana de ferritina de
120 ng/mL, una ESR de 33 mm/1ª hora, una PCR de 15
mg/L, y un nivel normal de B12 y folatos.
“Las pacientes que recibieron hierro
oral liposomado experimentaron un
incremento significativo de la Hb,
registrándose al finalizar el periodo de
tratamiento un ascenso medio de 3 g/dL
(de 8,5 a 11,5 g/dL)”.
6. Reducción de marcadores inflamatorios con hierro liposomado. Resultados preclínicos y clínicos
Detallando algunos de los resultados derivados de este
estudio, el ponente comentó que “las pacientes que
recibieron hierro oral liposomado experimentaron un
incremento significativo de la Hb, registrándose al finalizar el
periodo de tratamiento un ascenso medio de 3 g/dL (de 8,5
a 11,5 g/dL) (figura 3). El nivel medio de ferritina se estableció
en 260 ng/mL, cuando basalmente éste era de 100 ng/mL”
(figura 4). Además, se objetivó un descenso importante
en la velocidad de sedimentación eritrocítica (pasando de
35 mm/L hora a una media de 8 mm/primera hora) (figura 5).
La tasa media de PCR pasó de una media de 18 mg/L a 3
mg/L. En este grupo no se apreciaron efectos adversos de
interés (figura 6).
Las pacientes del grupo B mostraron solo un ligero
incremento de la hemoglobina (de 9 g/dL a 9,5 g/dL). El
nivel medio de ferritina permaneció prácticamente estable
(de 120 a 100 ng/mL), y tampoco la tasa de sedimentación
eritrocítica y la PCR mejoraron con el tratamiento. En cuanto
al perfil de seguridad, 4 pacientes presentaron epigastralgia,
2 estreñimiento y 5 diarrea.
Según estos resultados, el Dr. Giordano manifestó que “el
hierro liposomado es más seguro, eficaz y bien tolerado que
el sulfato ferroso en lo que respecta a su capacidad para
elevar el nivel de hemoglobina y reducir los marcadores
inflamatorios en la corrección de la anemia de mujeres
jóvenes con enfermedad inflamatoria crónica”.
“El hierro liposomado es más seguro,
eficaz y bien tolerado que el sulfato
ferroso en lo que respecta
a
su
capacidad para elevar el nivel de
hemoglobina y reducir los marcadores
inflamatorios en la corrección de
la anemia de mujeres jóvenes con
enfermedad inflamatoria crónica”.
Figura 3. Resultados de eficacia en Hb.
Figura 4. Resultados de eficacia en el nivel de ferritina.
Figura 5. Resultados de eficacia en la velocidad de sedimentación
eritrocítica.
Figura 6. Resultados de eficacia en la tasa media de PCR.
35
Resultados consistentes
Los efectos antiinflamatorios de los hierros liposomados
han sido evidenciados por distintos grupos de investigación
internacionales. Así, por ejemplo, los trabajos de Yuan y
cols3, muestran que la hepcidina, un regulador clave de la
homeostasis del hierro, es positivamente regulada por hierros
liposomados (sobre todo por el denominado HEME-LIP).
Estos autores indican que la absorción de hierro liposomado
es significativamente mejor que la de agentes de hierro no
encapsulados, concluyendo que los hierros liposomados
pueden ser utilizados para fortificar los alimentos en el
tratamiento de enfermedades con deficiencia de hierro,
especialmente la anemia inflamatoria.
A la luz de estos hallazgos, el Dr. Giordano explicó una nueva
iniciativa de investigación. A células hepáticas (HEPG-2),
que producen proteína C reactiva y hepcidina, se les añadió
polisacáridos, evidenciándose un acusado incremento de
los valores de hepcidina; en el mismo modelo inflamatorio,
se añadió hierro liposomado, observándose entonces una
significativa reducción de las tasas de hepcidina (figura 7).
En voluntarios sanos se ha demostrado, además, que la
hepcidina se eleva con lipopolisacáridos e interleucina-6.
“Si el hierro viaja por el cuerpo protegido,
por medio de un liposoma, no es dañino
para el organismo”.
Además, se ha comprobado que el hierro libre puede alterar
el fibrinógeno y oxidarlo, de forma que éste se une con
otras moléculas similares que, juntas, impiden el paso a
los glóbulos rojos (figura 8). Igualmente, se sabe que este
hierro libre es “alimento para las bacterias”, recordó el Dr.
Giordano, de forma que “dar mucho hierro libre podría elevar
significativamente el riesgo de aparición de infecciones”.
Por lo tanto, “introducir en el organismo hierro libre puede
resultar muy peligroso”.
Figura 8. Respuesta de la hepcidina al hierro.
“Dar mucho hierro libre podría elevar
significativamente el riesgo de aparición
de infecciones”.
Figura 7. Regulación de la hepcidina en células hepáticas HEPG-2.
Según comentó el ponente, “si el hierro viaja por el cuerpo
protegido, por medio de un liposoma, no es dañino para
el organismo; en cambio, si circula libre, puede llegar a
causar importantes efectos indeseados, sobre todo porque
puede producir radicales libres que tienen un altísimo poder
inflamatorio”. Siguiendo con esta reflexión, apuntó que “si
hay muchos radicales libres, esto significa que se reduce
el oxígeno en el organismo y que, por lo tanto, hay menos
glóbulos rojos en la sangre. Esto nos conduce a pensar
que debe reducirse la hepcidina para facilitar la producción
eritrocitaria y pueda haber más hierro disponible.
36
El hierro oral liposomado evita estos riesgos, “más
aún cuando se sabe que el liposoma tiene una función
apoptótica y trabaja como un barredor de especies reactivas
de oxígeno y de radicales libres. Los liposomas ayudan
a regular los procesos biológicos y son una constante en
nuestro organismo”. A modo de ejemplo, para evidenciar
las funciones biológicas inflamatorias que tienen otros
elementos esenciales del organismo humano, el ponente
aludió al papel que desempeñan las LDL, capaces de atraer
las especies reactivas y oxidarlas (figura 9).
“El liposoma tiene una función apoptótica
y trabaja como un barredor de especies
reactivas de oxígeno y de radicales libres”.
6. Reducción de marcadores inflamatorios con hierro liposomado. Resultados preclínicos y clínicos
Figura 9. LDL.
Reduciendo la inflamación
Se ha evaluado en un estudio unicéntrico el efecto del hierro
oral liposomado en pacientes con mielodisplasia de bajo
riesgo que presentan una anemia leve. En 7 pacientes se
administró 30 mg/día de hierro oral liposomado (grupo A),
mientras que otros 7 fueron tratados con 105 mg/día de
sulfato ferroso (grupo B). Tras tres meses de tratamiento,
el grupo A alcanzó una mediana de hemoglobina de
11,5 d/dL (figura 10), de 260 ng/mL de ferritina (figura 11) y
registró un descenso de la tasa de sedimentación eritrocítica
de 8 mm/1ª hora y una PCR de 3 mg/L. En el grupo B, el nivel
de hemoglobina fue de 10,5 g/dL, la mediana de ferritina se
situó en 400 ng/mL, mientras que la tasa de sedimentación de
eritrocitos y la PCR no experimentaron mejoras significativas;
además, en este grupo de tratamiento 4 pacientes mostraron
epigastralgia, 2 estreñimiento y 5 diarrea.
El estudio pone de relieve que la administración de hierro
oral liposomado se asocia con unos mejores resultados en
comparación con el sulfato ferroso, induciendo un mayor
incremento de la hemoglobina y mejorías en los parámetros
inflamatorios analizados. Según indicó el Prof. Giordano, “el
hierro liposomado es seguro, eficaz, bien tolerado y efectivo
a la hora de conseguir elevar el nivel de hemoglobina y de
reducir los marcadores inflamatorios en mielodisplasia de
bajo riesgo”. A su juicio, “todas estas evidencias no sólo están
reforzando la idea de que el hierro oral liposomado es eficaz
por su capacidad para sortear la pared gastrointestinal, sino
también porque actúa directa o indirectamente reduciendo la
inflamación, gracias al efecto antiinflamatorio que procura el
propio liposoma”.
Figura 10. Efectos del tratamiento con hierro oral liposomado vs.
sulfato ferroso en la Hb.
Figura 11. Efectos del tratamiento con hierro oral liposomado vs.
sulfato ferroso en la ferritina.
37
6. Reducción de marcadores inflamatorios con hierro liposomado. Resultados preclínicos y clínicos
“El hierro oral liposomado no sólo es
eficaz por su capacidad para sortear
la pared gastrointestinal, sino también
porque actúa directa o indirectamente
reduciendo la inflamación, gracias al
efecto antiinflamatorio que procura el
propio liposoma”.
En la misma línea, otro estudio del grupo del Dr. Giordano
revela como la administración de melatonina+danazol,
prednisona y eritropoyetina alfa es un régimen eficaz y
seguro en el tratamiento de los pacientes con síndromes
mielodisplásicos que presentan anemia y trombocitopenia.
Figura 12. Resultados en IL-6 y proteína C reactiva.
Retomando algunos hallazgos obtenidos en sus estudios,
el Dr. Giordano subrayó que “para optimizar los efectos
antiinflamatorios del liposoma, éste debería administrarse
cada 12 horas, obteniendo así una mayor cobertura”.
También en investigaciones propias, se ha evaluado el efecto
de la estimulación de células U937 con lipopolisacáridos y el
papel del hierro oral liposomado en estos casos. Con este
preparado se alcanza un efecto medio, situado a mitad de
camino entre el efecto que se obtiene de la estimulación
única con lipopolisacáridos y del efecto que induce el
liposoma solo (figura 12 y 13).
Gracias a la aparición del hierro oral
liposomado, se ha abierto un sugerente
campo de investigación y una nueva
forma
de
abordar
las
anemias
ferropénicas y las anemias asociadas a
enfermedades inflamatorias.
Figura 13. Resultados en IL-6 y proteína C reactiva.
Conclusiones
Las nuevas investigaciones con liposomas están permitiendo evaluar el mecanismo de absorción y distribución del
hierro de otra forma distinta a la clásica. Gracias a la aparición del hierro oral liposomado, se ha abierto un sugerente
campo de investigación y una nueva forma de abordar las anemias ferropénicas y las anemias asociadas a enfermedades
inflamatorias.
Referencias bibliográficas
1. 11th International Symposium on Myelodysplastic
Syndromes (MDS) Edinburgh, UK, May 18-21, 2011.
Leuk. Lymph. Volume 35, Supplement 1, May 2011,
pag s137.
2. Giordano G et al. Liposomial iron and its anti-inflammatory
effect in correction of anemia of chronic inflammatory
disease of young women. Haematologica 2013, 97 (s1),
pag 716.
38
3. Yuan L et al. Effect of iron liposomes on anemia of
inflammation. International Journal of Pharmaceutics 454
(2013) 82–89.
COMUNICACIONES ORALES SELECCIONADAS
Dra. Alessia Scatena. Unidad de Nefrología y Diálisis del Versilia Hospital en Lido di Camaiore (Lucca, Italia)
Dr. Alessandro Scorsone. Centro de Diabetes e Implantación de Bombas de Insulina. Civic Hospital Partinico (Palermo, Italia)
1. Hierro oral liposomado vs. IV en ERC (Dra. A. Scatena)
La Dra. Alessia Scatena resumió los principales resultados
obtenidos de un estudio en el que se ha comparado la
eficacia y seguridad de hierro oral liposomado y gluconato
ferroso IV en pacientes con ERC y hemodializados.
Un total de 12 pacientes tratados con hierro IV y agentes
estimulantes de la eritropoyesis recibieron de forma aleatoria
1:1 hierro oral liposomado o continuaron con su régimen
previo de hierro IV durante un periodo de 3 meses. El
hierro oral liposomado se administró a una dosis semanal
comparable (de 30 a 180 mg/semana; una infusión IV
de 62,5 mg/semana = 1 comprimido de 30 mg de hierro
oral). El objetivo primario del estudio era la determinación
del efecto de ambos regímenes de tratamiento sobre las
concentraciones de Hb; ya como variables secundarias, se
analizaron el estatus de hierro, el grado de cumplimiento y los
efectos adversos. Todos los pacientes recibieron Epo-alfa, y
la dosis de hierro y de AEE no se variaron durante el periodo
de estudio. Tanto en el estadio basal como en el mes 1, 2 y
3 de tratamiento se evaluaron parámetros esenciales, como
la Hb, la ferritina, la saturación de transferrina, la proteína C
reactiva, la IL-6 y la hepcidina.
Figura 1. Efectos sobre la hemoglobina y la ferritina.
Las características demográficas y clínicas de los pacientes
de ambos grupos eran similares.
Entre los resultados más sobresalientes, la Dra. Scatena
indicó que “no se aprecian variaciones significativas
de interés durante el seguimiento en los dos grupos de
tratamiento”. Los niveles de hemoglobina variaron de una
media de 12,03+/-1,8 g/dL a 12,57+/-2,1 g/dL en el grupo
de hierro IV y de 12,68+/-2,3 g/dL a 12,66 g/dL (diferencia no
significativa) en el grupo de hierro oral liposomado. Por su
parte, el índice de saturación de transferrina varió de 27,6 a
30,8% en el grupo de hierro IV y de 24 a 21% en el grupo de
hierro oral (sin diferencias) (figura 1).
Tampoco se produjeron variaciones de interés en la TSAT y
la proteína C reactiva (figura 2). En general, no se encuentra
ningún otro cambio significativo en otros parámetros clínicos
ni tampoco en la terapia con Epo. Además, el estudio confirma
el buen perfil de tolerabilidad del hierro oral. Actualmente
está en curso el análisis de los resultados relacionados con
la concentración hemática, la IL-6 y la hepcidina.
Figura 2. Efectos sobre la TSAT y la PCR.
39
Comunicaciones orales seleccionadas
Como concluyó la experta italiana, “el hierro oral liposomado
es bien tolerado y eficaz, siendo una alternativa viable al hierro
IV, sobre todo en pacientes en centros de diálisis locales con
asistencia limitada. La ligera reducción en los valores de
saturación de transferrina usando los valores de conversión
de hierro IV y hierro liposomado (con una proporción de 1:1)
indica que esta relación debería ser reevaluada”.
“El hierro oral liposomado es bien
tolerado y eficaz, siendo una alternativa
viable al hierro IV, sobre todo en
pacientes en centros de diálisis locales
con asistencia limitada”.
2. Hierro oral liposomado en celíacos (Dr. A. Scorsone)
Finalmente, el Dr. Alessandro Scorsone presentó un trabajo
que ha investigado la eficacia de la suplementación con
hierro oral liposomado en pacientes celíacos con deficiencia
de hierro y diabetes mellitus tipo 1.
Actualmente, se asume que los suplementos de hierro, junto
con una dieta sin gluten, son esenciales para el tratamiento de
la anemia en pacientes afectados por una enfermedad celíaca.
Dado que el hierro oral liposomado, en comparación con otras
formulaciones orales, ha demostrado que se absorbe mejor en
el intestino y que tiene una mayor biodisponibilidad junto con
una menor incidencia de efectos secundarios, se ha optado
por evaluar el efecto de este preparado en pacientes celíacos.
En concreto, se ha evaluado la eficacia del tratamiento con
hierro liposomado (30 mg una vez al día de Fisiogen Ferro
Forte) en comparación con el sulfato ferroso (105 mg Fe ++
una vez al día) por vía oral en pacientes celíacos diabéticos
que presentaron anemia y deficiencia de hierro durante
el seguimiento de un enfermedad celíaca previamente
bien controlada. Entre otras variables, se ha analizado el
grado de mejoría de los niveles de hemoglobina (g/dL),
la capacidad de fijación del hierro total y la saturación de
transferrina (TRF sáb%).
Se incorporaron a este estudio 24 pacientes con diabetes
mellitus tipo 1, con una edad de 31,2 ± 14,7 (M ± DE), que
habían asistido a consulta externa en los últimos 12 meses.
En total, 12 fueron tratados con hierro oral liposomado y 12
con sulfato ferroso. Todos los sujetos fueron tratados con
inyecciones de insulina diarias o bombas de insulina. Un
Marsh-Oberhuber fase 3b o 3c fue el hallazgo histológico
en el primer diagnóstico de la enfermedad celíaca. La
deficiencia de hierro y la anemia se produjeron después de
la pérdida de adherencia a la dieta sin gluten, previamente
bien controlada. Las características basales demográficas
y clínicas de los pacientes no presentaban diferencias de
interés entre ambos grupos de tratamiento.
40
Después de 4 semanas de tratamiento, como informó
el Dr. Scorsone, “los niveles de hemoglobina fueron
significativamente más elevados en el grupo de hierro oral
liposomado en comparación con la situación basal (1,27 ±
0,34 vs. 0,82 ± 0,39 g/dL; F 0,81, t 2,98 IC 95% 0,13-0,76)”.
En comparación con el momento basal, no se produjeron
variaciones estadísticamente significativas en los valores de
TSAT en ninguno de los grupos de tratamiento. Sin embargo,
los cambios en los valores de la saturación de transferrina
después del tratamiento (en el T1) fueron significativamente
más elevados en el grupo de hierro liposomado (23,6 ± 4,27
vs. 18,7 ± 5,33; F 0,7 t 2,4 IC 95% 0,77-8,9).
Aunque son observaciones aún preliminares, el Dr. Alessandro
Scorsone aseguró que “este estudio revela que el hierro oral
liposomado es capaz de inducir rápidamente un aumento
más elevado en los niveles de hemoglobina de diabéticos
anémicos con enfermedad celíaca cuando, durante el
seguimiento y siguiendo una dieta sin gluten, desarrollan
deficiencia de hierro y anemia”. Según añadió, “la eficacia de
este enfoque terapéutico es importante cuando la deficiencia
de hierro está presente, incluso aunque se desconozca si se
está cumpliendo con una dieta sin de gluten; sin duda, nos
ofrece la posibilidad de mejorar los depósitos de hierro en
condiciones en las que, incluso, exista un posible daño en la
mucosa intestinal”.
“El hierro oral liposomado es capaz de
inducir rápidamente un aumento más
elevado en los niveles de hemoglobina
de diabéticos anémicos con enfermedad
celíaca cuando, durante el seguimiento y
siguiendo una dieta sin gluten, desarrollan
deficiencia de hierro y anemia”.
ENTREVISTA Prof. Sandro Barni
Prof. Sandro Barni
Director del Departamento de Oncología, Unidad de Oncología Médica, Azienda Ospedaliera,
Treviglio-Caravaggio (Bérgamo, Italia)
“Se está abriendo una intensa e
interesante línea de investigación con el
hierro oral liposomado”.
unas tasas de supervivencia altísimas, convirtiéndose en
muchas situaciones en una enfermedad crónica; en este
nuevo contexto aún adquiere mayor importancia abordar
otros factores, concomitantes a la enfermedad oncológica,
que repercuten sustancialmente en la vida del enfermo y que,
incluso, pueden amenazar su vida.
¿Qué valoración hace de la 3ª edición de este
curso específico sobre anemia ferropénica?
Tampoco ha ayudado el hecho de que no contásemos con
tratamientos óptimos para hacer frente a la anemia.
Estoy tremendamente satisfecho con los resultados
obtenidos. Me parece extraordinario poder unir en un
mismo foro a cerca de 300 profesionales de distintos países
mediterráneos que, desde diferentes disciplinas clínicas,
se interesan por el abordaje de la anemia. Creo que a
nivel científico la reunión ha alcanzado una gran altura,
con conferenciantes de gran calidad y prestigio. Además,
ha habido una importante aportación de los asistentes,
mostrando su interés por los temas abordados, que son de
gran trascendencia.
¿A qué se refiere exactamente?
Sin embargo, como se ha apuntado durante este
curso en algunas conferencias, la anemia sigue
siendo un trastorno no siempre bien abordado y
al que no se le presta, en ocasiones, la atención
necesaria…
Eso es cierto. En el caso de la Oncología, por ejemplo,
sabemos que la anemia es un trastorno muy frecuente. Son
muchos los pacientes que manifiestan esta enfermedad y, sin
embargo, clásicamente ha sido ignorada o muy mal valorada,
minusvalorando su trascendencia.
¿Hasta qué punto afecta la anemia al curso de
la enfermedad oncológica?
Hemos comprobado que puede deteriorar sustancialmente
la calidad de vida del paciente y que interfiere también
negativamente en el pronóstico. Tener anemia aumenta la
morbimortalidad en pacientes oncológicos. Esto tiene que
hacernos reflexionar.
La aparición de los agentes estimulantes de la eritropoyesis
ha permitido avanzar mucho en este ámbito, pero no
siempre se alcanzan los resultados deseados. Por su parte,
la suplementación con hierro IV se ha mostrado eficaz,
pero resulta incómoda para el paciente ambulatorio. En
cuanto a la suplementación con hierro oral, los preparados
convencionales presentan muchas limitaciones, sobre
todo porque no se absorben adecuadamente; por eso,
se requieren grandes concentraciones, que terminan por
favorecer la aparición de efectos secundarios.
¿Considera que la aparición de hierro oral
liposomado aportará un cambio importante en
este ámbito?
Creo que sí. Cada vez contamos con más evidencias que
avalan la eficacia clínica y la seguridad de este suplemento,
que resulta especialmente cómodo para el paciente. Se está
abriendo una intensa e interesante línea de investigación con
este preparado, que dispone de un mecanismo de acción
muy sugerente y que aporta grandes beneficios.
¿Cuáles considera que son, básicamente, sus
principales puntos fuertes?
La envoltura en liposoma convierte a este preparado en un
recurso muy eficaz, bien tolerado y cómodo para el paciente.
Se incrementa la absorción de hierro por parte del intestino,
por lo que se dirige al punto exacto donde queremos y esto,
además, evita efectos secundarios.
¿Qué factores son los que, a su juicio,
contribuyen a que no se le conceda a la anemia
la importancia que tiene?
En este foro también se han mostrado algunos
datos prometedores sobre la relación costeeficacia de este preparado, ¿qué le parecen?
Son muchos. En el caso del paciente oncológico, durante
décadas nos hemos centrado fundamentalmente en tratar la
enfermedad de base, lo cual es sumamente importante; sin
embargo, ahora en muchos tipos de cáncer hemos logrado
Son resultados muy sugerentes y que deben tenerse en
cuenta, sobre todo en estos momentos de crisis económica,
en los que resulta esencial valorar el coste real que supone
cada decisión que tomamos en nuestra práctica clínica.
41
Una absorción
única y diferencial
Directa a través de las células M del tracto intestinal, mediante endocitosis,
con prácticamente nula degradación enzimática1,2
Absorción Hierro elemento vs. Hierro liposomado
Hierro liposomado
Hierro elemento
(sin transportadores)
(con transportadores)
Hierro elemento
Fe
Duodeno
Fe
DMT1
Hierro liposomado
Enterocito
Endocitosis
DMT1
Fe
Fe
Fe
Célula M
Fe
Fe
Fe
Fe
Fe Ferroportina
Fe
Fe
Torrente sanguíneo Fe
Intestino
Fe
Fe
Fe
Fe
Fe
Fe
A diferencia del hierro elemento, el hierro liposomado se absorbe a través de toda la pared intestinal y se libera en células
del sistema reticuloendotelial de la linfa y directamente en el hígado1
Permite una biodisponibilidad más elevada respecto al pirofosfato férrico
no liposomado y respecto a otras sales de hierro1
Pirofosfato férrico liposomado vs. pirofosfato férrico libre
+3,5
El hierro liposomado
aumenta la absorción
3,5 veces respecto al
hierro libre
Hierro plasmático (mcg/dL)
Células M
Torrente linfático Fe
3000
3,5
2500
2000
1500
1000
500
0
Pirofosfato férrico
liposomado
Pirofosfato
férrico libre
Control
42
eficaz
directa al objetivo
Una solución
Fisiogen Ferro Forte incrementa eficazmente y de forma significativa los niveles
de hemoglobina durante el embarazo y postparto3
Hb (g/dL)
13,2
Fisiogen Ferro 28 mg
12,8
12,4
Fisiogen Ferro 14 mg
p<0,01
12
Hierro ferroso 30 mg
11,6
Placebo
11,2
10,8
10,4
p<0,05
10
Basal
20 semanas
de gestación
28 semanas
de gestación
6 semanas
postparto
Tendencia de la hemoglobina en los 4 grupos a las 12, 20, 28 semanas y a las 6 semanas postparto
Fisiogen Ferro Forte incrementa eficazmente y de forma significativa los niveles
de ferritina durante el embarazo y postparto3
Ferritina (ng/mL)
55
Fisiogen Ferro 28 mg
50
Fisiogen Ferro 14 mg
45
40
Hierro ferroso 30 mg
35
Placebo
30
25
20
15
10
Basal
20 semanas
de gestación
28 semanas
de gestación
6 semanas
postparto
Tendencia de la ferritina en los 4 grupos a las 12, 20, 28 semanas y a las 6 semanas postparto
Fisiogen Ferro Forte mejora significativamente el peso al nacer: superior
en el grupo con Fisiogen Ferro en comparación con los controles
(3.479±587 frente a 3.092±469 g, p<0,05)3
En estados carenciales de hierro
La alternativa oral con innovadora tecnología liposomal
mejora la absorción y biodisponibilidad
mejora la tolerabilidad
eficacia clínica demostrada
mejora la aceptación y facilita adherencia
CN: 164328.5
CN: 164330.8
1-2 cápsulas
al día
14
mg
30
Composición: Hierro elemental 14 mg,
Vit. C 60 mg, Vit. B12 0,375 mcg
30 cápsulas
mg
Composición: Hierro elemental 30 mg,
Vit. C 64 mg
30 cápsulas
Nuevo formato
Sobre granulado oral
sin necesidad de agua
• Facilita la toma de hierro, en
cualquier momento y lugar
• Favorece la adherencia en todo
tipo de paciente
CN: 174511.8
1-2 sobres al día
30
mg
Composición: Hierro elemental 30 mg,
Vit. C 64 mg
30 sobres
FISIOGEN FERRO: Fisiogen Ferro es un complemento alimenticio de pirofosfato férrico en liposomas (Ultrafer®) para su uso en estados carenciales de hierro
o en el caso de aumento en las necesidades de hierro. COMPOSICIÓN: Fisiogen Ferro. Complemento alimenticio de hierro liposomado (pirofosfato férrico en
liposomas). 30 cápsulas, 350 mg. Peso neto 10,5 g. INGREDIENTES: Ultrafer® (hierro pirofosfato,almidón de arroz pregelatinizado, ésteres azucarados de ácidos grasos,
lecitina de girasol sobre soporte de jarabe de glucosa, fosfato tricálcico y proteína de la leche), gelatina alimentar, ácido L-ascórbico (vitamina C), agente de carga: fosfato
de calcio; antiaglomerantes: estearato de magnesio vegetal y dióxido de silicio, Cianocobalamina 0,1% SD (vitamina B12, ácido cítrico, maltodextrina, citrato trisódico),
colorante dióxido de titanio E171. IMPORTANCIA DEL HIERRO: El hierro es un nutriente esencial necesario para el buen funcionamiento del organismo, especialmente
para la elaboración de hemoglobina, la proteína encargada del transporte y utilización de oxígeno por los tejidos. Existen algunas situaciones fisiológicas o patológicas que
pueden producir un déficit de hierro en el organismo como consecuencia de un incremento de las necesidades o por un aumento en las pérdidas de este elemento esencial,
pudiendo llegar incluso a desarrollarse una anemia ferropénica. Algunas de estas situaciones también pueden asociarse a un déficit de vitamina B12. Así, un déficit de hierro
puede deberse a una baja ingesta (dietas vegetarianas estrictas, dietas hipocalóricas no controladas), a una mala absorción en el tracto digestivo (enfermedad celíaca,
tratamientos farmacológicos), a un incremento de las necesidades fisiológicas de consumo, (adolescentes, mujeres en edad fértil o embarazadas), a situaciones patológicas
(insuficiencia renal, hemodiálisis, problemas hematológicos), a pérdidas de sangre (sangrado menstrual u otros) o a la combinación de algunas de estas causas. ¿QUÉ ES
UN LIPOSOMA? Un liposoma es una membrana esférica de naturaleza fosfolipídica similar a las membranas celulares del cuerpo humano, por ello puede fusionarse con
ellas y ser absorbida más fácilmente por el organismo. La tecnología liposomial exclusiva de Fisiogen Ferro permite proteger la mucosa gastrointestinal de la acción
oxidante del hierro y minimiza la aparición de efectos adversos y molestias típicas del tratamiento con hierro. El hierro, al estar protegido por el liposoma, no entra en
contacto con la mucosa gástrica y permite que sea absorbido directamente en el intestino. Por ello Fisiogen Ferro posee una alta tolerabilidad intestinal. Gracias al liposoma
se garantiza un mejor cumplimiento del tratamiento, especialmente cuando se administra durante periodos prolongados. La vitamina C favorece la absorción y la
movilización de los depósitos de hierro en el organismo. CONSEJOS PARA SU USO: Se recomienda la toma
de una cápsula al día o la posología que en su caso recomiende el médico o farmacéutico. No superar la dosis Información nutricional:
% VRN
Por 100 g Por cápsula
diaria recomendada, excepto bajo indicación de su médico o farmacéutico. No recomendado en caso de Contenido
hipersensibilidad o alergia a alguno de los componentes de la formulación. CONSEJOS DE CONSERVACIÓN: Vitamina C
75,00 %
60 mg
17,143 g
Mantener el producto alejado de las fuentes de calor y luz. Mantener en su envase original. Mantener fuera del Hierro
14 mg 100,00 %
4,000 g
alcance de los niños. No sobrepasar la fecha de caducidad. Los complementos alimenticios no deben
15,00 %
0,375 µg
0,107 mg
Vitamina B12
utilizarse como sustituto de una dieta equilibrada y un estilo de vida saludable.
FISIOGEN FERRO FORTE: Fisiogen Ferro FORTE es un complemento alimenticio de pirofosfato férrico en liposomas (Ultrafer®) para su uso en estados
carenciales de hierro o en el caso de aumento en las necesidades de hierro. COMPOSICIÓN: Fisiogen Ferro FORTE. Complemento alimenticio de hierro liposomado
(pirofosfato férrico en liposomas). 30 cápsulas de 600 mg. Peso neto 18 g. INGREDIENTES: Ultrafer® (hierro pirofosfato, almidón de arroz pregelatinizado, ésteres azucarados
de ácidos grasos, lectina de girasol sobre soporte de jarabe de glucosa, fosfato tricálcico y proteína de la leche), gelatina alimentar, ácido L-ascórbico (vitamina C), almidón de
maíz, colorante dióxido de titanio E171. IMPORTANCIA DEL HIERRO: El hierro es un nutriente esencial necesario para el buen funcionamiento del organismo, especialmente
para la elaboración de hemoglobina, la proteína encargada del transporte y utilización de oxígeno por los tejidos. Existen algunas situaciones fisiológicas o patológicas que
pueden producir un déficit de hierro en el organismo como consecuencia de un incremento de las necesidades o por un aumento en las pérdidas de este elemento esencial,
pudiendo llegar incluso a desarrollarse una anemia ferropénica. Algunas de estas situaciones también pueden asociarse a un déficit de vitamina B12. Así, un déficit de hierro
puede deberse a una baja ingesta (dietas vegetarianas estrictas, dietas hipocalóricas no controladas), a una mala absorción en el tracto digestivo (enfermedad celíaca,
tratamientos farmacológicos), a un incremento de las necesidades fisiológicas de consumo, (adolescentes, mujeres en edad fértil o embarazadas), a situaciones patológicas
(insuficiencia renal, hemodiálisis, problemas hematológicos), a pérdidas de sangre (sangrado menstrual u otros) o a la combinación de algunas de estas causas. ¿QUÉ ES UN
LIPOSOMA? Un liposoma es una membrana esférica de naturaleza fosfolipídica similar a las membranas celulares del cuerpo humano, por ello puede fusionarse con ellas y
ser absorbida más fácilmente por el organismo. La tecnología liposomial exclusiva de Fisiogen Ferro permite proteger la mucosa gastrointestinal de la acción oxidante del hierro
y minimiza la aparición de efectos adversos y molestias típicas del tratamiento con hierro. El hierro, al estar protegido por el liposoma, no entra en contacto con la mucosa
gástrica y permite que sea absorbido directamente en el intestino. Por ello Fisiogen Ferro posee una alta tolerabilidad intestinal. Gracias al liposoma se garantiza un mejor
cumplimiento del tratamiento, especialmente cuando se administra durante periodos prolongados. La vitamina C favorece la absorción y la movilización de los depósitos de
hierro en el organismo. CONSEJOS PARA SU USO: Se recomienda la toma de una cápsula al día o la posología que en su caso recomiende el médico o farmacéutico. No
superar la dosis diaria recomendada, excepto bajo indicación de su médico o farmacéutico. No recomendado en
Información nutricional:
caso de hipersensibilidad o alergia a alguno de los componentes de la formulación. CONSEJOS DE
% VRN
Por 100 g Por cápsula
Contenido
CONSERVACIÓN: Mantener el producto alejado de las fuentes de calor y luz. Mantener en su envase original.
80,00 %
64 mg
10,667 g
Mantener fuera del alcance de los niños. No sobrepasar la fecha de caducidad. Los complementos alimenticios Vitamina C
214,30%
30 mg
5,000 g
Hierro
no deben utilizarse como sustituto de una dieta equilibrada y un estilo de vida saludable.
Fabricado por: Biofarma S.p.A - Via Castelliere 2, 33036 Mereto di Tomba - Udine (Italia). Distribuido en España por: Zambon S.A. - C/ Maresme 5,
Pol Can Bernades - Subirà, 08130 Sta Perpètua de Mogoda - Barcelona.
FISIOGEN FERRO FORTE SOBRES: Fisiogen Ferro FORTE es un complemento alimenticio de pirofosfato férrico en liposomas (Ultrafer®) para su uso en estados
carenciales de hierro o en el caso de aumento en las necesidades de hierro. COMPOSICIÓN: Fisiogen Ferro FORTE. Complemento alimenticio de hierro liposomado
(pirofosfato férrico en liposomas), con edulcorantes. 30 sobres con granulado oral de 2,1 g. Peso neto 63 g. INGREDIENTES: Edulcorantes: sorbitol; maltodextrina, Ultrafer®
(hierro pirofosfato, almidón de arroz pregelatinizado, ésteres azucarados de ácidos grasos, lecitina de girasol sobre soporte de jarabe de glucosa, fosfato tricálcico y proteína
de la leche), L-ascorbato sódico (vitamina C), saborizante, regulador acidez: ácido cítrico; edulcorantes: acesulfamo K, sucralosa. IMPORTANCIA DEL HIERRO: El hierro es
un nutriente esencial necesario para el buen funcionamiento del organismo, especialmente para la elaboración de hemoglobina, la proteína encargada del transporte y
utilización de oxígeno por los tejidos. Existen algunas situaciones fisiológicas o patológicas que pueden producir un déficit de hierro en el organismo como consecuencia de
un incremento de las necesidades o por un aumento en las pérdidas de este elemento esencial, pudiendo llegar incluso a desarrollarse una anemia ferropénica. Así, un déficit
de hierro puede deberse a una baja ingesta (dietas vegetarianas estrictas, dietas hipocalóricas no controladas), a una mala absorción en el tracto digestivo (enfermedad celíaca,
tratamientos farmacológicos), a un incremento de las necesidades fisiológicas de consumo, (adolescentes, mujeres en edad fértil o embarazadas), a situaciones patológicas
(insuficiencia renal, hemodiálisis, problemas hematológicos), a pérdidas de sangre (sangrado menstrual u otros) o a la combinación de algunas de estas causas. ¿QUÉ ES UN
LIPOSOMA? Un liposoma es una membrana esférica de naturaleza fosfolipídica similar a las membranas celulares del cuerpo humano, por ello puede fusionarse con ellas y
ser absorbida más fácilmente por el organismo. La tecnología liposomial exclusiva de Fisiogen Ferro FORTE permite proteger la mucosa gastrointestinal de la acción oxidante
del hierro y minimiza la aparición de efectos adversos y molestias típicas del tratamiento con hierro. El hierro, al estar protegido por el liposoma, no entra en contacto con la
mucosa gástrica y permite que sea absorbido directamente en el intestino. Por ello Fisiogen Ferro FORTE posee una alta tolerabilidad intestinal. Gracias al liposoma se
garantiza un mejor cumplimiento del tratamiento, especialmente cuando se administra durante periodos prolongados. La vitamina C favorece la absorción y la movilización de
los depósitos de hierro en el organismo. CONSEJOS PARA SU USO: Se aconseja la toma de un sobre con granulado oral al día, tomando el contenido del sobre sin necesidad
de disolver en agua. No superar la dosis diaria recomendada, excepto bajo indicación de su médico o farmacéutico. No recomendado en caso de hipersensibilidad o alergia a
alguno de los componentes de la formulación. No recomendado en caso de anemia (de causa no diagnosticada)
sin indicación médica. CONSEJOS DE CONSERVACIÓN: Mantener en un lugar fresco y seco, protegido de la
luz solar directa. La fecha de caducidad se refiere al producto cerrado, correctamente almacenado. Mantener
fuera del alcance de los niños más pequeños. No superar la dosis diaria recomendada. Los complementos
alimenticios no deben utilizarse como sustitutos de una dieta equilibrada y un estilo de vida saludable. El
214,30%
producto contiene polioles: un consumo excesivo puede producir efectos laxantes.
Fabricado por: Fine Foods N.T.M. S.p.A. - Via Berlino 39, Zingonia-Verdellino (BG), Italia. Distribuido en España por: Zambon S.A. - C/ Maresme 5, Pol Can Bernades - Subirà,
08130 Sta Perpètua de Mogoda - Barcelona.
Bibliografia: 1.Visciano B, et al. Il Ferro liposomiale: una nuova proposta per il trattamento dell’anemia nell’insufícienza renale cronica. G Ital Nefrol,
2013; 30 (5): 1-9. 2. Alpan O. The Role of dendritic cells, B Cells, and M Cells in gut-oriented immune responses. J Immunol 2001; 166: 4843-4852.
3. Parisi F, et al. Relazione tra intake alimentare, supplementazione marziale, stato ematochimico ed outcomes della gravidanza in una coorte
di donne gravide italiane. Congreso Nacional FIOG, Abril 2012.
Información exclusiva para profesionales de la salud. La información dirigida al consumidor cumple con la normativa vigente.
OCT’15 P6123