Diapositiva 1 - Bases Biológicas del Cáncer y Terapias

Cáncer de Ovario
Cómo optimizar el tratamiento para aumentar la
supervivencia?
Cáncer de Ovario
 Incidencia en España: 3500 casos al año
 Diagnóstico tardío: 2/3 en estadios avanzados
• Falta de métodos de diagnóstico precoz
 A pesar del tratamiento
• Cirugía + Quimioterapia + Dianas específicas
Supervivencia: 25 - 30%
mSupervivencia: 5 años
Cáncer de Ovario:
Una enfermedad “crónica” con multiples recidivas
Cáncer de Ovario:
Evolución del Tratamiento
Cirugía agresiva para obtener una citorreducción óptima?
52
82.8
39
• Más agresividad no siempre comporta un mejor resultado
• Mejor selección de pacientes para cirugía agresiva
Cáncer de Ovario:
Evolución del Tratamiento Sistémico
 Quimioterapia
•
Carboplatino-Paclitaxel
 Terapias dirigidas contra dianas específicas
• Angiogénesis
• Inhibidores de PARP
 Mejores secuencias de tratamiento
• Mejor momento para cada fármaco
Ovarian Cancer Targets:
Molecular classification of epithelial ovarian cancer
Banerjee and Kaye.Clin Cancer Res 2013
Angiogénesis: Un paso muy inicial
•Necesidad de aporte sanguíneo para crecer (1-2 mm).
•Asociada a ascitis, carcinomatosis y peor pronóstico
Strategies
Antibodies to
VEGFRs
Bevacizumab
Soluble VEGF
receptorsaflibercept
VEGF
VEGFR2
VEGFR tyrosine
kinase inhibitors:
 Pazopanib
 BIBF1120
Ribozymes
 Cediranib
Migration, permeability, DNA synthesis, survival
Angiogenesis as a Target in 2015
Ovarian Cancer: Anti-VEGF-VEGFR Pathway
• Anti-vascular endothelial growth factor (VEGF) therapy
improves progression-free survival (PFS)
• GOG 218
Front-line: Bevacizumab
HR = 0.72; 95% CI, 0.63–0.821
• ICON 7
Front-line: Bevacizumab
HR = 0.81; 95% CI, 0.70–0.942
• AGO-OVAR12 Front-line: Nintedanib
HR = 0.84; 95% CI, 0.72, 0.983
• AGO-OVAR16 Maintenance: Pazopanib
HR = 0.77; 95% CI, 0.64–0.914
• OCEANS
Platinum-sensitive, recurrent / 1 prior regimen: Bevacizumab
HR = 0.53; 95% CI, 0.41–0.706
• AURELIA
Platinum-resistant, recurrent / 1 or 2 prior regimens: Bevacizumab
HR = 0.48; 95% CI, 0.38–0.605
• ICON6
Platinum-sensitive, recurrent / 1 prior regimen: Cediranib
1. Burger RA et al. N Engl J Med. 2011;365:2473‒2483.
TJ et al . N Engl J Med. 2011;365:2484‒2496.
HR = 0.57; 95% CI, 0.44–0.747 2.3. Perren
du Bois A et al. J Clin Oncol. 2013;31(18suppl):LBA5503.
HR = hazard ratio; 95% CI = confidence interval
4.
5.
6.
7.
du Bois A et al. LBA ESGO 2013 Liverpool, UK
Pujade-Lauraine E et al. J Clin Oncol. 2012;30(18suppl):LBA5002.
Aghajanian C et al. J Clin Oncol. 2012;30:2039‒2045.
Ledermann JA et al . Eur J Cancer. 2013;49(suppl):LBA
Bevacizumab en Cáncer de Ovario
En primera línea
Bevacizumab en Cáncer de Ovario
En la recidiva (estudio Oceans)
Bevacizumab en Cáncer de Ovario
En la recidiva (estudio Aurelia)
Cohorte tratada con Paclitaxel- Bevacizumab
Aprobación de Bevacizumab
en España
 Pacientes de alto riesgo:
• Carboplatino-Paclitaxel + Bevacizumab
 Paciente en recidiva-sensible
• Carboplatino-Gemcitabina + Bevacizumab
 Paciente en recidiva-resistente
• Paclitaxel, PLD, Topotecan + Bevacizumab
Bevacizumab en Cáncer de Ovario:
Dudas sin resolver
 Dosis/Duración
• La duración parece más importante que la dosis
o Estudio ICON-7 (7.5 mg)
o Estudio ENGOT-ov15/AGO OVAR 17 (15 vs 30 meses)
 Magnitud del beneficio clínico
• Beneficio “solo” en PFS
• Más beneficio en pacientes resistentes (estudio Aurelia)
 Ausencia de biomarcadores predictivos
 Secuencia de tratamiento
• Cuándo tratar?: Al inicio o en la recidiva
Prognostic of inmune signature
Tothill dataset
ICON-7 control group
Inferior OS in Bevacizumab group
Es posible predecir la respuesta a
inhibidores de la angiogénesis?
• Varios estudios con distintos resultados
• Collinson et al: Firma discriminatoria que incluye:
mesotelina, FLT4, AGP y CA-125 (estudio ICON 7)
• Gourley et al: subgrupo inmuno vs no-inmuno
• Winterhoff et al: Beneficio en dos subgrupos
definidos como “mesenquimal y proliferativo
• Ningún biomarcador ha sido validado hasta la fecha
Bevacizumab en Cáncer de Ovario:
Dudas sin resolver
• Dosis/Duración
– La duración parece más importante que la dosis
• Estudio ICON-7 (7.5 mg)
• Estudio ENGOT-ov15/AGO OVAR 17 (15 vs 30 meses)
• Magnitud del beneficio clínico
– Beneficio “solo” en PFS
• Ausencia de biomarcadores predictivos
• Secuencia de tratamiento
– Cuándo tratar?
• Al inicio o en la recidiva
Secuencia de tratamiento con
Bevacizumab
Antiangiogénicos en cáncer de ovario:
Hay otras opciones?
• Otros anti VEGFR
– VEGFR-2: Cediranib
• Acción sobre múltiples dianas:
– Pazopanib, Nintedanib
• Otras dianas para antiangiogénesis
– Angiopoyetinas: Trebananib
– Disruptores vasculares:
• Fosbretabulin (prodroga: ciscombrestatin A4)
CEDIRANIB (VEGF2i)
PAZOPANIB
(VEGFR 1-2-3, PDGFR, cKITi)
TREBANANIB
(ANG 1,2 – Tie2r)
?
?
?
FOSBRETABULIN (VDA family)
• Potent, reversible tubulin depolymerizing agent
• Selectively targets immature endothelial cells
typically seen in solid tumors
• Blockage at any point in a vessel segment will
shut off blood flow
– Leads to rapid cell death and necrosis
Recombinación homóloga
Mecanismo biológico que permite a las células reparar
roturas de la doble cadena de DNA
PARP inhibition and tumour-selective synthetic
lethality
BRCA1 or BRCA2
deficient
normal
DNA DAMAGE
HR NHEJ SSA BER NER etc
DNA DAMAGE
✖
HR NHEJ SSA BER NER etc
x
lethality
PARPi
BRCAm
December, 2014
Protocol 19: Maintenance therapy (Europe)
Protocol 42: Advanced, recurrent disease
(USA)
HRD causes genome-wide loss of heterozygosity
(LOH) that can be measured by comprehensive
genomic profiling based on NGS
BRCAmut
Hypothesis 1:
Ovarian cancer patients with high
genomic LOH suggesting BRCA-like
signature will respond to PARPi.
BRCAwt
Hypothesis 2:
BRCAwt
Chromosome No.
mut=mutation; NGS=next-generation sequencing; wt=wild type.
Ovarian cancer patients who are
“biomarker negative” (ie, with low
genomic LOH) will not respond to
PARPi.
29
Preguntas en relación a BRCA/PARPi
 Debe efectuarse el test de BRCA de rutina?
 Mejor quimioterapia asociada?
• Platino, PLD, Trabectedina1
 En la recidiva, que tratamiento debe ser prioritario?
• Bevacizumab
• Olaparib
 En caso de resistencia a PARPi (o potenciar actividad)
• Nuevas combinaciones?
• PARPi + Bevacizumab2
• PARPi + PI3Ki
1.
2.
Monk B et al; Annals of Oncology 26: 914–920, 2015
Liu J. et al; Lancet Oncol 2014; 15: 1207–14
Antiangiogenic agents/PARP inhibitors
Hypoxia inducing HR defects sensitise tumour cells to DNA damaging agents
BRCA
mut
Med PFS 16.5 v 19.4 m
(HR 0.55; p=0.16
95% CI 0.24-1.27)
BRCA wt/uk
Median PFS: 9.0 mos (95% CI 5.7–16.5) for O
and 17.7 mos (14.7–not reached) for C+ O (HR
0.42, 95% CI 0.23–0.76, p=0.005
Liu J. et al; Lancet Oncol 2014; 15: 1207–14
Med PFS 5.7v 16.5
m
( HR 0.32; p=0.008
95% CI 0.14-0.74)
Hypothesis Generating: BRCA1mut may predict improved outcome to T+ PLD
13.5 mos,
23.8mos
5.5mos
Monk B et al; Annals of Oncology 26: 914–920, 2015
12.5mos
• BRCA1mut :
41 /264 =16%
• T+ PLD:
24/135, 18%
• PLD alone:
17/129;13%
Cáncer de Ovario:
Evolución del Tratamiento Sistémico
 Quimioterapia
•
Carboplatino-Paclitaxel
 Terapias dirigidas contra dianas específicas
•
•
Angiogénesis
Inhibidores de PARP
 Mejores secuencias de tratamiento
•
Mejor momento para cada fármaco
Trabectedina + PLD
PFI (month)
Prolongar el tiempo
entre administración
de platinos
Recuperar sensibilidad
a platino
Median (month)
HR (95% CI)
PLD
T+PLD
0-6
12.3
14.2
0.94 (0.71-1.25)
6-12
16.4
22.4
0.64 (0.47-0.86)
Pt subsq
18.7
27.7
0.58 (0.37-0.90)
>12
31.7
36.5
0.83 (0.59-1.16)
Sequence Effect
Supportive Clinical Evidence
Platinum Resistant or
Refractory Patients
Trabectedin
1.1 -1.3 mg/m2 in 3h
Platinum rechallenge
Response to Trabectedin
Response to Platinum after Trabectedin
N=27
N=13
PFS (weeks)
CR
PR
SD
Median
33
Range
17 - 43
Response
Patients
%
CR
-
-
PR
7
54%
SD
1
8%
PD
5
38%
PD
Herraez A, et al. J Clin Oncol. 2013;31(suppl; abstr e16543)
37
Secuencia de tratamiento




Uso de antiangiogénicos
Mutaciones BRCA
Intervalo libre de platino
Tratamientos previos
Opciones para el futuro: p53
p53 Guardian of the Genome: Prevents replication of damaged DNA
and proliferation of genetically altered cell1.
 High-grade serous ovarian cancer: TP53
mutations in 96% of tumours2.
 Mutant p53 results in deregulation of cell
cycle checkpoints and uncontrolled tumor
cell proliferation and thus being a key driver
event.
 Most p53 mutations are missense mutations
that lead to accumulation of unfolded p53
protein that lack DNA binding ability
 Restoration of wild type p53 folding induce
apoptosis/senescence (tumor elimination)
1. Levine, Cell 1997; 2. TCGA; Nature 2011
Opciones para el futuro: Inmunoterapia
NIVOLUMAB
… y también nuevos citotóxicos
Cáncer de Ovario: Conclusiones
 El resultado de la cirugía es el factor pronóstico más importante
 En primera línea, la combinación CP sigue siendo el estándar
• Múltiples opciones en segunda línea
 Bevacizumab ha cambiado las opciones de tratamiento
 Olaparib es un importante avance de aplicación inmediata
 La secuencia y la estrategia están modificando los algoritmos
 Hay novedades en el horizonte:
• Combinaciones entre antiangiogénicos, PARPi, citostáticos
• p53, Inmunoterapia
 Necesitamos biomarcadores predictivos de respuesta