REVISIÓN DE LITERATURA SOBRE LOS USOS DEL IMATINIB FRENTE A OTRAS ALTERNATIVAS TERAPÉUTICAS EN TÉRMINOS DE VALOR TERAPÉUTICO Y COSTO-EFECTIVIDAD Dirección de Medicamentos y Tecnologías en Salud Octubre de 2015 La presente es una revisión rápida de literatura sobre los usos del IMATINIB frente a otras alternativas terapéuticas en términos de valor terapéutico y costo-efectividad para el contexto Colombiano. Aproximación metodológica Tradicionalmente el valor terapéutico de una tecnología se estudia para indicaciones específicas frente a comparadores predefinidos, mediante un meta-análisis de todos los ensayos clínicos realizados. Lo anterior se complementa con una evaluación económica que, además de la efectividad clínica, tiene como insumos los costos de la enfermedad junto con un modelo que abstrae la historia natural de la enfermedad. En Colombia este tipo de evaluaciones son desarrolladas principalmente por el Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud –IETS-; sin que a la fecha se haya realizado una evaluación sobre el imatinib. Por esta razón se procede a realizar la presente revisión. Para el presente caso se requiere una revisión que permita dar cuenta del valor terapéutico y económico del imatinib que no se limite a unas indicaciones específicas, sino que tenga en cuenta el aporte terapéutico de la tecnología en general y para todos los ámbitos. Lo anterior en la medida en que existen importantes restricciones de recursos y tiempo que impiden realizar numerosas evaluaciones económicas y meta-análisis de los estudios clínicos del imatinib para cada una de las indicaciones individualmente consideradas. Por esta razón, se requiere de una aproximación alternativa que permita un análisis riguroso y replicable del valor terapéutico de la tecnología, pero que al mismo tiempo sea realizable con los tiempos y recursos disponibles. Teniendo en cuenta lo anterior se define la siguiente aproximación metodológica que se compone de los siguientes pasos: 1 Definición del universo de indicaciones del imatinib. Esta información puede obtenerse del registro sanitario de la tecnología, que en este caso sería a partir del registro otorgado por el INVIMA. Sin embargo, se ha observado que en ocasiones los fabricantes suelen registrar menos indicaciones en los mercados de países emergentes –como Colombia- que en los mercados de países de altos ingresos. Adicionalmente, para el caso colombiano la jurisprudencia constitucional ha permitido usos del medicamento que no se encuentran dentro de las indicaciones específicamente aprobadas en el registro sanitario; autorizando el reembolso por parte del Sistema de Salud de los medicamentos que hayan sido utilizados de esta forma. Por estas razones se decide emplear una agencia de referencia de un mercado de altos ingresos; específicamente la European Medicines Agency (EMA) por tener un reporte 2 3 estandarizado de tecnologías EPAR que ha sido optimizado en colaboración con las agencias de evaluación de tecnologías europeas para su uso en evaluación de tecnologías. Aproximación la efectividad incremental. Debido a las ya mencionadas restricciones se descarta la realización de una revisión sistemática con meta análisis para cada una de las indicaciones. Como alternativa se decide realizar una revisión de los reportes elaborados por agencias reconocidas en evaluación de tecnologías para cada una de las indicaciones. Particularmente, se escoge utilizar los reportes de el National Institute for Health and Care Excellence –NICE- del Reino Unido por ser una de las agencias más reconocidas. A partir de las evaluaciones de este instituto se sintetizará de manera cualitativa la recomendación realizada por el comité del NICE, así como sus principales argumentos y soportes. Aproximación a la costo-efectividad. Teniendo en cuenta que el IETS no ha realizado evaluaciones de costo efectividad en el país, se decide realizar una búsqueda no estructurada en el motor de búsqueda Pubmed con el propósito de identificar evaluaciones económicas nacionales. Teniendo en cuenta que una buena parte de las publicaciones de fármacoeconomía se realizan en las conferencias de ISPOR se realiza una pesquisa en la base de datos de resúmenes de esta institución. Resultados Indicaciones Aplicando la metodología de la sección anterior se identificaron las siguientes indicaciones para el imatinib 1: 1) Leucemia Mieloide Crónica (CML) a) Adultos y niños recién diagnosticados con Cromosoma Filadelfia (bcr-abl)positivo (Ph+) no elegibles para trasplante b) Adultos y niños Ph+ en fase crónica luego de falla con interferón alfa c) Pacientes en fase acelerada y bastica 2) Leucemia Linfoide Aguda (ALL) Ph+ a) Paciente recién diagnosticados en combinación con otros antineoplásicos b) Pacientes en recaídas o en no respondedores a otros fármacos como monoterapia 3) Pacientes con enfermedad mielodisplásica o mieloproliferativa con receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas positivo (PDGFR) 4) Pacientes con síndrome hiper eosinofilico avanzado (HES) o leucemia eosinofilica crónica(CEL), con FIP1L1 o PDGFRα. 5) Pacientes con sarcoma gasto intestinal (GIST), en tumores irresecables o metástasis con Kit (CD 117), o con alto riesgo de recaída luego de resección. 6) Pacientes dermatofibrosarcoma protuberante (DFSP), en tumores irresecables, metástasis o recaídas no elegibles para cirugía. Estas indicaciones se obtuvieron a partir de la información de la EMA sobre este punto. Annex 1. Summary of Product Characteristics. [Imatinib]. Disponible en: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_- 1 _Product_Information/human/000406/WC500022207.pdf Aproximación a la efectividad incremental Leucemia mieloide crónica El NICE ha publicado las guías TA251, TA241, TA70 sobre el uso de los inhibidores de la tirosín quinasa en pacientes con leucemia mieloide crónica en donde se recomienda: • No emplear dasatinib por su mala costo efectividad. • Se define como primera línea de tratamiento el imatinib a dosis estándar (400 mg) o nilotinib. Se considera que cualquiera de estos dos medicamentos tiene un perfil de riesgos y beneficios ventajoso frente a los tratamientos actuales, razón por la cual se amerita su uso. • El nilotinib se recomienda luego del fracaso con imatinib de 400mg; en el evento en que el imatinib haya sido utilizado como tratamiento de primera línea. Tumor gastro-instestinal GIST El NICE ha publicado los documentos TA209 y TA86 sobre el uso de los inhibidores de la tirosín quinasa en pacientes como tumor gastro-intestinal en donde se recomienda: • No escalar la dosis de imatinib a 600mg o 800 mg en pacientes donde ha habido progreso de la enfermedad con imatinb 400mg. • Se recomienda imatinb de 400mg como la primera línea de tratamiento. • Las guías no recomiendan el uso de nilotinb ni dasatinib. Aproximación a la costo-efectividad Empleando la siguiente estrategia de búsqueda en PUBMED: ("imatinib"[Supplementary Concept] OR "imatinib"[All Fields]) AND (("quality-adjusted life years"[MeSH Terms] OR ("quality-adjusted"[All Fields] AND "life"[All Fields] AND "years"[All Fields]) OR "quality-adjusted life years"[All Fields] OR "qaly"[All Fields]) OR ("economics"[Subheading] OR "economics"[All Fields] OR "cost"[All Fields] OR "costs and cost analysis"[MeSH Terms] OR ("costs"[All Fields] AND "cost"[All Fields] AND "analysis"[All Fields]) OR "costs and cost analysis"[All Fields]) OR (utility[All Fields])) Se obtuvieron 314 resultados que fueron filtrados por sus títulos y resúmenes. Se descartaron 301 resultados, así: 293 por el tipo de estudio, 6 por sus comparadores y 2 por sus indicaciones. En total, entonces, se consideró un total de 13 estudios a ser revisados, que fueron agrupados según las indicaciones analizadas y se consolidan a continuación por indicaciones: Leucemia Mieloide Crónica Se identificaron 10 referencias sobre el imatinib para la Leucemia Mieloide Crónica –LMC- , y entre ellas se encontró una evaluación económica reciente, del año 2012, para el contexto colombiano 2. Se prefiere esta evaluación por haberse hecho específicamente para el contexto colombiano. Los resultados de este estudio para un horizonte de 10 años, se resumen a continuación: 2 Romero, M., Chávez, D., De los Ríos, M., & Álvis-Guzmán, N. (2014). Cost-effectiveness of nilotinib, dasatinib and imatinib as first-line treatment for chronic myeloid leukemia in Colombia, 2012. Biomédica, 34(1), 48-59. Años de vida libres de Costo incremental USD ICER progresión incrementales. Nilotinib vs Imatinib 2.57 85,085 33,120 Dasatinib vs Imatinib 0.37 187,971 514,939 Nilotinib vs Dasatimib 2.25 -44,674 Dominante Fuente: tomado de Romero M, Chávez D, De Los Ríos M, Alvis-Guzmán Biomédica 2014 Leucemia Mieloide Refractaria Se identificaron 3 referencias para LMC refractarias. Las cuales se consolidan a continuación PMID Referencia Comparadores Resultados 22551803 Rogers G, Hoyle M, et al. Dasatinib and nilotinib for imatinib resistant or -intolerant chronic myeloid leukaemia: a systematic review and economic evaluation. Health Technology Assessment. 2012;16(22):1-410 Dasatinib-Nilotinib Imatinib Es extremadamente difícil concluir sobre la costo-efectividad. Todos los modelos que fueron presentados y que fueron identificados en la fuente (modelos de Novartis, PenTAG y Bristol-Myers Squibb) tienen serios defectos, por la escasez de datos clínicos que impide la construcción de un modelo apropiado. Todos los datos son originados en estadios observacionales de una solo brazo, con diferencias considerables y potencialmente importantes en las características de línea de base que impide la realización de comparaciones. DesatinibNilotinib-Imatinib Los resultados sugieren que las tres intervenciones, dasatinib, nilotinib y altas dosis de imatinib, tienen costos y una costo-efectividad similar en comparación con hidroxicarbamida, con una costoefectividad de alrededor de £ 30.000 por QALY. Sin embargo, no es posible derivar conclusiones firmes acerca de la relación las tres costo-efectividad de intervenciones, debido a una gran incertidumbre en torno a los datos. 22564553 Loveman E, Cooper K, Bryant J, Colquitt JL, Frampton GK, Clegg A.Dasatinib, high-dose imatinib and nilotinib for the treatment of imatinib-resistant chronic myeloid leukaemia: a systematic review and economic evaluation.Health Technol Assess. 2012;16(23):iii-xiii, 1-137. Fuente: elaboración a partir de las referencias mencionadas Tumor gastro- intestinal GIST Se identificó una referencia para GIST refractarios 3. Esta referencia reporta que el sunitinib es costo ahorrador frente al imatinib de 800 mg para el tratamiento de tumores gastro-intestinales GIST. No se hace referencia a otros inhibidores de la tirosín quinasa para esta indicación. Conclusiones En el presente documento se ha reportado el valor terapéutico del imatinb frente a sus alternativas para las indicaciones Leucemia Mieloide Crónica LMC, la leucemia Refractaria LMCR, y el Tumor Gastro-Instestinal TGI (GIST). La presente revisión se alimenta exclusivamente de consultas en dos bases de datos, sin que se haya realizado un meta-análisis de efectividad clínica. En consecuencia, es posible pensar que los resultados y conclusiones del presente documento podrían llegar a cambiar en caso de que se incluyesen nuevas fuentes o se realizarán búsquedas en otras bases de datos. Este documento refleja cómo, para el caso de la Leucemia Mieloide Crónica, el NICE desaconseja el uso de dasatinib y recomienda como primera línea el imatinib o el nilotinib. En este mismo sentido existe una evaluación económica para el contexto colombiano que reporta que el dasatinib es dominado por el nilotinib 4. En esta evaluación se estima un ICER 5 de nilotinb frente a imatinib de $33,120 USD. Este es un ICER por encima del umbral de costo-efectividad utilizado por el IETS en su guía de evaluaciones económicas 6. Así, aunque el estudio mencionado concluye que el nilotinib es costo-efectivo con relación al imatinib, es necesario aclarar que esta conclusión se hace tomando un umbral distinto y menos exigente al adoptado por el IETS para el caso colombiano. Si se toma el umbral de costo-efectividad adoptado por el IETS se tiene que el nilotinib no es una alternativa costo-efectiva. En LMC refractaria la recomendación del NICE es no emplear imatinib y pasar a nilotinib; sosteniendo que para esta indicación no se trata de medicamentos sustitutos. Adicionalmente las dos evaluaciones económicas identificadas reportan que existe demasiada incertidumbre para sustentar una conclusión acerca del valor terapéutico relativo del imatinib frente a los otros inhibidores de la tirosín quinasa. Finalmente, para el caso de los tumores gastro-intestinales –GIST- el NICE actualmente recomienda sólo el uso de imatinib y no se ha recomendado el uso de dasatinib ni de nilotinib. A partir de la información revisada se puede concluir que el imatinib tiene un valor diferencial y que no puede ser sustituido por otros medicamentos inhibidores de la tirosín quinasa. Lo anterior resulta claro para el caso del GIST en la medida en que la recomendación del NICE es utilizar exclusivamente el imatinib y no otros Contreras-Hernández. Et al. A pharmaco-economic analysis of second-line treatment with imatinib or sunitinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumours.Br J Cancer. 2008 Jun 3;98(11):1762-8. 4 En economía de la salud, el término dominado se emplea cuando una tecnología presenta un mayor costo y un menor efecto en salud que sus comparadores y por lo tanto se desaconseja su uso. 5 Incremental Cost-Effectiveness Ratio. 6 Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud –IETS-. Manual metodológico de evaluación de tecnologías en salud. Disponible en: http://www.iets.org.co/Manuales/Manuales/Manual%20evaluacio%CC%81n%20econo%CC%81mica%20web%2030%20 sep.pdf 3 inhibidores de la tirosín quinasa. En el caso de LMCR 7 la no sustituibilidad radica en que la recomendación del NICE es cambiar de medicamento y existe demasiada incertidumbre en las evaluaciones económicas identificadas. Finalmente, para el caso de la Leucemia Mieloide Crónica –en Colombia-, la Costo-Efectividad Incremental (ICER) del nilotinib frente al imatinib se ubica por encima del umbral de costo efectividad definido por el IETS, llevando a que no pueda ser considerada una opción que compita con el imatinib. 7 Leucemia Mieloide Crónica Refractaria.