Documento descargado de http://www.revclinesp.es el 01/12/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. REVISTA CLINICA ESPA"ROLA 190 Con tal orientación, decidimos poner en práctica en el enfermo el tratamiento que se aconseja: la radioterapia. Con ella sobre el estómago y sobre las parótidas, juntamente con cuidados dietéticos y medicamentosos orientados en el sentido de la gastritis, el enfermo mejoró considerablemente: no vcmita, engordó, desaparecieron casi totalmente las tumoraciones parotídeas, se le quitó la fiebre y está contento... Sin embargo, persiste la imagen radiológica de tipo tumoral. Será de interés continuar observando el caso para ver si surgen manifestaciones en otras partes del cuerpo y para comprobar esa evolución crónica relativamente benigna que se señala a la enfermedad. Me ha parecido que podría tener algún interés traer el caso ante オウエ ・ 、 セウN@ Después de decidirme a incluirlo en la enfermedad de BesnierBoeck-Schaumann, por la serie de razones y consideraciones que anteceden, me he pregunta- 15 febrero ェセ@ do si algunos de los cases que se han tomado por tuberculosis gástrica, subrayando su rareza no pudieran ser como el que presento. ' RESUMEN. Se presenta un caso--hallazgo operatorio--de la enfermedad de Besnier-Boeck-Schaumann con localización gástrica. Para homologarlo a tal síndrome se tienen en cuenta datos clínicos, valorados después de la intervención, y sobre todo la descripción anatomopatológica de los ganglios satélites del estómago, que estaba totalmente afectado por un proceso infiltrante. Tal descripción histológica-totalmente objetiva, ya que el anatomopatólogo no sospechó la afección-puede superponerse exactamente a la que se r epite como fija en cuantas publicaciones se ocupan de la enfermedad. RESUMEN TERAPEUTICO DE ACTUALIDAD ESTREPTOMICINA J. Y TUBERCULOSIS MONAR PUL- ZAPATERO Director del Sanatorio Tablada y del Dispensario Antituberculoso Universitario. Madrid. SUMARIO: Breve historia de la quimioterapia en tu· berculosis pulmonar. - Auroterapia. -- Las sulfonas.Otros fármacos de reciente empleo.- Aparición de la estreptomicina.- La. estreptomicina en la tuberculosis de los animales de experimentación.--En la clínica de la tuberculosis pulmonar: a) Tuberculosis cavitarias. b) Tratamientos abreviados: 1.• Sintomáticos. 2.> Siembras posthemoptoica.s. e) En las formas de comienzo. d) En las complicaciones de la tuberculosis pulmonar: 1) Tuberculosis de laringe y bronquios. 2) Tuberculosis inteatinal. 3) Empiemas.-En las complicaciones postoperatoria.s.-Tuberculosis núliar aguda y meningitis tuberculosa.-Toxieidad y resistencia al antibiótico. El concepto de quimioterapia ha experimentado modificaciones desde la época de EHRLICH. Este investigador designó como quimioterápica a la acción ejercida por sustancias químicas sobre los gérmenes patógenos. Posteriormente este concepto se redujo por algunos, considerando como quimioterápicos solamente a los cuerpos químicos obtenidos sintéticamente, mientras que otros autores lo extendieron hasta llegar a incluir dentro de la quimioterapia a la farmacoterapia de las enfermedades no infectivas. Pese a ello, desde un punto de vista práctico se sigue considerando como dotadas de acción quimioterápica a aquellas sustancias químicas que ejercen una. acción perniciosa sobre los gérmenes patógenos. Esta acción perjudicial puede ser de naturaleza. bacteriostática (inhibición de la proliferación) o bacte· ricida (muerte del germen). Muchas veces resulta di. fícil deslindar la farmacoterapia de la quimiotera· pia, ya que a lgunos de los fármacos que sirven para llenar una indicación sintomática pueden ejercer a su vez una acción sobre el germen. Tanto más cuan· to que para muchos de los compuestos quimioterá· picos ha venido a mostrarse como fundamental no la acción directa ejercida sobre el germen, sino la in· directa, ejercida sobre sistemas encargados de la defensa en las infecciones. Este es el caso de la auro· terapia, por ejemplo. A primera vista no pudiera parecer quizá razonable incluir a los modernos anti· bióticos como quimioterápicos, ya que se trata de sustancias extraídas de seres vivos, muchas de ellas no obtenidas todavía en estado de pureza, y cuya estructura química se desconoce. Si pensamos sim· plemente en que muchos de estos antibióticos serán obtenidos el día de mañana por vía sintética, ya no ha de parecernos tan extraño el considerarlos como dentro de la quimioterapia. Hasta los últimos años del siglo XIX los remedios empleados en tuberculosis lo eran de modo empíri· co. Se venían empleando desde la antigüedad más re· mota los arsenicales y el tanino, así como el aceite de hígado de bacalao y los ioduros, que aunque na· cidos como remedios en época posterior, cuentan ya con muchos siglos de empleo. En la segunda mitad del XIX vino a ponerse un gran afán en el trata· miento por un nuevo remedio: la creosota. En los últimos años del XIX comienza a desapa· recer el empirismo, y se ensayan "in vitro" una ?,e· rie de sustancias, encontrando algunas con acc1on bacterioestática y bactericida. Pero viendo fracasar Documento descargado de http://www.revclinesp.es el 01/12/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Tooro XXVIII NOMJJRO 3 ESTREPTOMICINA Y TUBERCULOSIS PULMONAR los remedios en la clínica unos tras otros, la quimioterapia en tuberculosis va perdiendo terreno, Y cede paso a la inmunoterapia, hasta el rotundo fracaso de la tubercu:inoterapia. Con el descubrimiento de quimioterápicos eficaces en infecciones por protozoarios, recobra algún arresto la quimioterapia en tuberculosis, pero sólo por corto tiempo, transcurrido el cual se vuelve de nuevo a los antiguos remedios empíricos: arsénico, tanino, creosota, aceite de hígado de bacalao, etc. Nace la teoría de la desmineralización y comienza. a emplearse el calcio. Así las cosas, surge en 1925 un nuevo remedio: el oro. A pesar de que la base experimental para el estudio del empleo del oro no era en verdad muy sólida, pronto se difundió por t odo el mundo la nueva quimioterapia. Antes de que las experiencias de MoLLGAARD sobre un nuevo preparado de oro, un tiosulfato de oro y sodio llamado sanocrisina, salieran a la luz pública en 1924, el oro había sido ya empleado en la clínica por FELDÓ durante los años de la primera guerra mundial, y con anterioridad a esto úl timo se había demostrado la actividad bacterioestática "in vitre" de algunas sales de oro. Los trabajos experimentales y clínicos de MoLLGAARD parecían demostrar una acción beneficiosa del oro en la infección tuberculosa. Pronto, como decíamos, comenzó a emplearse el oro por todas ias clínicas del mundo, pese a que la base experimental de su empleo no pudo ser comprobada por muchos de los autores, que repitieron las experiencias de MoLLGAARD en la tuberculosis de los animales de experimentación. Después de haber alcanzado alguna experiencia, comenzó a perfilarse las indicaciones del oro, en relación con el tipo y la evolutividad de las lesiones. El oro parecía especialmente indicado en las lesiones exudativas de comienzo, así como parecía mostrarse úti!• en el tratamiento de las siembras de producción reciente, como, por ejemplo, en las lesiones contralaterales aparecidas en el curso de la. cura colapsoterápica. Se trataba del tipo de lesiones que, con una gran frecuencia, ceden exclus ivamente a la cura de reposo, y que han servido para acreditar a tantos remedios. Al lado de estas lesiones de tipo exudativo, el oro era recomendado en las lesiones productivas crónicas de tipo nodular. En estos casos, claro es que no se veía aparecer la reabsorción lesiona!, pero la auroterapia parece hacer desaparecer o cuando menos hacer menos frecuentes las manifestaciones de toxemia (febrícula, astenia, etcétera), así como parecía ejercer alguna acción sobre las reacciones de tipo perifocal en las lesiones nodulares. Ya, que me inicié en la espeeialidad cuando todavía duraba el entusiasmo del oro, siempre pensé que la última indicación parecía ser la más lógica, dado que el oro representa una estimuloterapia, y no debe pensarse en acciones directas de tipo bacterioestático o bactericida. En los procesos agudos parece en verdad antibiológico tratar de espolear los mecanismos defensivos de un organismo, Ya puestos en tensión por la infección tuberculosa en sí. En estos casos lo que debemos procurar es amortiguar la intensidad de los fenómenos inflamatorios. . El entusiasmo del oro duró unos diez años. A partir de 1935 el número de publicaciones destinadas a enjuiciar la auroterapia comenzó a disminuir de modo evidente; así, mientras el "Index Medicus" del año _1935 registra 105 trabajos de auroterapia, en el ano 1924 solamente consigna cinco publicacione:3. 191 La mayoría de las publicaciones hechas sobre auroterapia han estado carentes de espíritu critico. En una publicación del año 1940, MARTINI y RoSENDHAL hacen un estudio concienzudo de 140 publicaciones. De estas 140 publicaciones, solamente ocho reunían las condiciones necesarias (obser vación de testigos, etc.) para poder establecer un jnicio acerca de la auroterapia. En las 132 restantes, el mé todo seguido no había sido correcto. En este segundo grupo la mayoría de los autores se mostraban defensores de la auroterapia. En el grupo de trabajos enjuiciados con espíritu crítico y con buena base metodológica, ninguno de los autores pudo convencerse de la utilidad de los preparados de oro. * * * Poco después de aparecer las sulfamidas, y tras las experiencias de RICH y FOLLIS, en 1938, con las sulfanilamidas en la tuberculosis del cobayo, €n las que parecía haber conseguido detener su evolución, surgió alguna esperanza en el cam po d e la quimioterapia antituberculosa, pero en la tuberculosis exp2rimental ninguno de los derivados de las sulfarnidas dió resultado, hasta la aparición de las sulfonas, en 1939. Las experiencias de FELD:\IAN y HINSHAW con la sulfona denominada Promin, fueron concluyentes en la tubercu'osis experimental del cobayo, hasta el punto que ambos investigadores de la Clínica Mayo concluyeron por considerar al Promin como la primera sustancia conocida de acción dicaz en la tuberculosis del cobayo. Los resultados en la clínica humana con el Promin y con las otras dos sulfonas surgidas ulteriormente, la Diazona y el Promizol, han sido muy mediocres. Con gran frecu encia todos estos preparados dan lugar a manlfestacion<::s tóxicas de importancia (anemia, cianosis, dermatit's penflgoides, etc.), que obligan a euspmder el tratamimto. Los clínicos de l S:a View Hospital de Nueva York ROBITZEK, ÜRNSTEIN, SLATER y PETROFF, アオ セ@ son probablemente los que poseen una mayor experiencia clínica acerca del empleo de las sulfonns en tuberculosis pulmonar, afirman que para ッ「エ・セイ@ unos efectos semejantes a los conseguidos en la tuberculos:s experimental del cobayo sería preciso emplear en el hombre dosis de 35-50 gr., y anteriormente, ya hemos referido cómo con dosis de 1 gr. y menores aún, que son las corrientemente empleadas, se presentan con gran frecuencia manifestaciones tóxicas. Los autores citados observan una desaparición de los bacilos del esputo en la quinta parte de los enfermos a los cuatro mes-es del tratamiento, pero a los seis meses la negatividad conseguida fué sólo de un 9 por 100, que, según :os autores, es inferior al procento de negatividades que pueden obtenerse en una enfermería semejante con la cura de reposo solamente. A pesar de todo esto, no puede decirse que el tratamiento con !:Ulfonas haya de darse ya como d efinitivamente derrotado. En los casos de diseminaciones hematógenas graves (tuberculosis miliar aguda, meningitis tuberculosa, etcétera) se recomienda actualmente su ・ューャセッ@ asociado a la estreptonúcina. A más de esto, es de esperar que el problema de la toxicidad sea resuelto en plazo próximo. Actua!mente se emplean soluciones al cuarenta por ciento (4D por 100) de Promin por vía intravenosa, ilegándose a dosis de 4 gr. diario.s. Anteriormente por vía digestiva no podía pasarse del gramo, por temor a las repercusiones tóxicas. * * * Documento descargado de http://www.revclinesp.es el 01/12/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. 192 REVISTA CLINICA ESPA!J'OLA A más de las sulfonas, han sido ensayadas en la última época una serie de sustancias, que no haremos casi más que enumerar. Se ha recomendado por LEHMAN el empleo del compuesto llamado Pas (ácido paraminosalicilico); el profesor de la Universidad de Gotemburgo comenzó a emplearlo en la clinica de la tuberculosis pulmonar, basado en los estudios del norteamericano BERNI-IEIM, que han mostrado un aumento en las necesidades de oxígeno en los cultivos de bacilos a los que se agrega ácido salicílico. También han sido empleados derivados de la naftoquinona, basado en la similaridad de ese compuesto, con un factor de crecinuento bacteriano. Se trataría con ello de interferir el metabolismo del bacilo, haciendo que tomara para su nutrició!l un un compuesto derivado de la naftoquinona, perfectamente inútil, cuando menos, en lugar de hacerse de otro imprescindible para su buen desarrollo (factor de crecimiento). Con fines de interferencia metabólica, han sido ensayadas también en la última época una serie de ácidos grasos, unos cíclicos, otros de cadena abierta. Su empleo ha sido sugerido por los efectos conseguidos con el aceite de Chaulmoogra en el tratamiento de la lepra y por los trabajos de ander soセ@ sobre los lípidos del cuerpo bacilar. Se pensó por ello que el tratamiento del tuberculoso con ácidos grasos semejante al ptioico y a otros contenidos en el cuerpo bacteriano pudieran dar lugar a bloqueos de síntesis, a interferencias metabólicas de importancia que habían de reflejarse, naturalmente, en la vitalidad del germen. Aparte de la acción interferente de algunos de estos compuestos, se pensó en la posibilidad que pudieran dar lugar a la destrucción de la cu. bierta cérea, o cuando menos que pudieran atravesarla para llegar al soma bacteriano. Como puede verse, con los tres grupos de sustancias últimamente ensayados se trata de producir trastornos en eslabones aislados del metabolismo que dificulten la nutrición y desarrollo del germen. 15 febrero 1948 siones y gérmenes puede añadirse el dato de la anergia tuberculinica. Se trataría de la mal llamada anergia positiva. Esto último vendría a confirmar el aniquilamiento completo de los gérmenes infect¡. vos. Con arreglo a lo que acostumbra a ocurrir en la infección tuberculosa que permanece en latencia después de haberse alcanzado el estado llamado de curación clínica, la esterilización del organismo para el germen de Koch debe ser considerada siempre como un fenómeno singular muy poco frecuente. Sólo en estos casos de total exterminio del germen es cuando podríamos hablar de curación biológica. Los resultados de FELDMAN y HINSHAW en la tuberculo· sis experimental del cobayo fueron confirmados por CALLOMON y RAIZS (1944). En la tuberculosis expe. rimental d el ratón, YOUMANS y MCCARTER obtuvie· ron resultados semejantes. Las experiencias de SMITH en la tuberculosis experimental del cobayo han sido las únicas contradictorias. Sólo obtuvo bue. nos resultados en los cobayos tratados simultánea· mente con estreptomicina y promin. * * * Pocos meses después de haberse alcanzado una firme base experimental, comenzó a ensayarse la es· treptomicina en la enfermería tuberculosa de la Clí· nica Mayo. La curación conseguida en algunas tu· berculosis miliares agudas, así como en algunas me· ningitis tuberculosas, formas condenadas de modo inevitable al fracaso, motivó que las primeras pu· blicaciones de FELDMAN y HINSHAW adquirieran in· mediatamente repercusión mundial. Esto no obstan· te, como la mayor parte de los tisiólogos recorda· ban el terrible fiasco de la tuberculina y habían vi· vido los comienzos de la auroterapia, que había co· menzado bajo tan brillantes auspicios, pese a que, como decíamos anteriormente, estaba carente de base experimental sólida, ya que los primeros trabajos clínicos no reunían la rigurosidad científica que debe exigirse en este tipo de publicaciones, motivó que estas primeras experiencias alcanzadas con * * * la estreptomicina fueran puestas un poco en tela de Con el descubrimiento de la penicilina se inicia juicio. en la terapéutica un nuevo período, que muy bien Los clínicos de la Mayo, en un trabajo publicado pudiera denominarse periodo antibiótico. Sabido es en 1946, refieren haber observado el cierre de cavi· dades tuberculosas en algo más de un tercio de los que consideramos como antibióticas a las sustancias químicas producidas por microorganismos que se cavitarios sometidos a tratamiento. En el 80 por 100 muestran capaces de inhibir el crecimiento de otros de los casos observaron una notable mejoría. La tos y expectoración mejoraron de modo marcado en el microorgarnismos y a veces de destruirlos. Así, pues, transcurso de las primeras semanas de tratamiento. el antibiótico puede limitarse a ejercer meramente Tras la acción curativa en aigunos casos de tu· una acción inhibidora de la proliferación bacteriana berculosis miliares y de meningitis tuberculosa, el (bacterioestasis) o puede simultáneamente dar lugar cierre de cavidades debe ser considerado como el a la destrucción del germen (acción bactericida). En 1944 descubre WAKSMAN la estreptomicina, y tercer aspecto brillante de la estreptomicina. Sabido demuestra este autor la acción bacteriostática ejer- es la escasa frecuencia con que observamos el cierre cida por el nuevo antibiótico sobre los cultivos del de cavidades, fuera de la cura colapsoterápica. A ・セエ@ respecto conviene advertir que, en los casos de c1e· germen de Koch. Poco después FELDMAN y HINSHAW rre de cavidades observados por FELDMAN y HIN· mostraron que la estreptomicina era capaz de deteSHAW, se trató siempre de cavidades de paredes del· ner y a veces de hacer desaparecer por completo la gadas. En las cavidades de paredes gruesas ・ョァセウᄋ@ infección tuberculosa en el cobayo. La mortalidad en tadas en un magma fibrocaseoso, no observaron nm· los testigos fué unas nueve veces mayor que en los sometidos a tratamiento. Los primeros mostraban leguna modificación radiológica. El resultado de las observaciones recogidas, ・セ@ siones tuberculosas diseminadas. En los segundos, las una serie de hospitales y sanatorios de Norteamenlesiones alcanzaron una pequeña extensión o no exisca destinados por el Comité de Estreptomicina para tían. Casi una tercera parte de los cobayos tratados el ensayo y empleo de la estreptomicina, coinciden con estreptomicina llegaron a hacerse tuberculina negativos. No puede llegarse a una mayor prueba en líneas generales con los observados en la Clínica del efecto inhibitorio de un fármaco en la infección Mayo. En un grupo de más de 200 enfermos, intetuberculosa de un animal de experimentación, que grados en sus tres cuartas partes por enfermos pa· deciendo lesiones muy avanzadas, se observó mecuando al resultado negativo en la búsqueda de le- Documento descargado de http://www.revclinesp.es el 01/12/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. TOMO XXVIII NOMERO 3 ESTREPTOMICINA Y TUBERCULOSIS PULMONAR 193 joría clínica y radiológica en el 90 por 100. El Ju- ello desaparecerían del exudado intracavitario. Sirado compuesto por varios tisiólogos, que fué quien multáneamente disminuirían los fenómenos inflama、・ウーセ←@ de examinar los films apreció la mejoría .ra- torios en el interior de la cavidad, los leucocitos acudiológica en el procento indicado, había anterior- dirían en menor cantidad y la expectoración se hamente dictaminado que en el total de enfermos so- ría menos purulenta o acabaría por perder complemetidos a la estreptomicina, las posibilidades de me- tamente este aspecto. En apoyo de la hipótesis de directa sojoría clínica debían ser consideradas como ョオャセウ@ o que el antibiótico puede mostrar 。」ゥセョ@ muy raras en el 67 por 100 de los casos examma- bre los gérmenes albergados en la caVldad tubercudos, como ocasional en el 24 por 100 y como fre- losa está el hecho observado por los clínicos del Sacuente en el 9 por 100. En una cuarta parte apro- nau;rio Rutland de Massachuset, en Estados Unidos, que han podido ver con alguna frecuencia cultivos ximadamente de las cavidades tratadas, éstas se cerraron o dejaron de hacerse visibles. La disminución negativos en esputos procedentes de enfermos que de tamaño se observó en algo más del tercio. En mostraban una baciloscopia positiva. La estreptocasi la mitad de los casos (43 por 100 ) los bacilos micina menguaría la vitalidad del germen dificultandesaparecieron de la expectoración. La desaparición do su proliferación, y con ello daría lugar a la 。ーイセᆳ de los bacilos de la expectoración lo es en un procen- ción de cultivos negativos. En este caso, y en oposi to bastante superior a la frecuencia con que se ob- ción a lo observado por WAKSMAN, el germen perdería la ácidorresistencia en presencia de concentracioservó la desaparición de las imágenes cavitarias en las radiografías; es un aspecto singular de la es- nes de acción marcadamente bacterioestática cuantreptomicinterapia, que ha sido observado por va- do menos. Con el fin de ·evitar las reacciones tóxicas, en la rios autores, y que merece le prestemos alguna atención. Yo he tenido oportunidad de observar varios última época se ha recomendado no pasar del gracasos de este tipo con ocasión de mi estancia en Nor- mo diario de estreptomid_na en el tratamiento de teamérica, y antes de ello lo vi aparecer en el pri- enfermos pulmonares. En el protocolo número 1, de mer enfermo que tuve ocasión de tratar en nuestro fecha 15 de octubre de 1947, el Comité de Estreptopaís. Se trataba de una enferma, en la que por pa- micina aconseja el empleo de un gramo diario en decer una tos irritativa, contumaz, que desde hacía dos dosis, dadas por vía intramuscular con doce hovarios meses no cedía a ninguno de los remedios ha- ras de intervalo, durante ciento veinte días. Algubituales, nos pareció podría tener interés probar for- nos de los hospitales han comenzado, por vía de entuna con la estreptomicina co11 el fin de prepararla sáyo, a emplear medio gramo en dos dosis de 0,25 para una intervención plástica. A la tercera semana gramos. También se ha disminuido, como puede ver:ie tratamiento la tos había desaparecido y la expec- se, el número de aplicaciones diarias. En un princitoración disminuyó de manera notable, haciéndose pio se aconsejó repetir las inyecciones con interva'más flúida y mucho menos purulenta. Repetidas ba- los de tres, cuatro y seis horas. En el Sanatorio ciloscopias dieron resultado negativo. Desde hacía Trudeau, que comenzaron empleando la estreptomiun año todas las baciloscopias habían sido intensa- cina con arreglo a la norma entonces imperante de mente positivas. Esto, no obstante, la cavidad en- 2 gr. en ocho dosis diarias durante ciento veinte gastada en un magma fibroso apenas si modificó su días, con ocasión de mi visita a este centro, en ocaspecto. tubre de 1947, seguían la pauta siguiente: 2 gr. diarios la primera semana, 1 gr. diario durante la seAntes de tratar de encontrar una explicación a este hecho de la aparición de baciloscopias negativas gunda y medio gramo durante un mes. La dosis co· en cavitarios con baciloscopias habitualmente posi- tidiana la repartían en dos inyecciones intramuscutivas, conviene que recordemos las recientes obser- lares. vaciones de WAKSMAN y su escuela acerca de la acUn hecho de general observación, por lo que se ción de la estreptomicina sobre la morfología y las refiere al aspecto sintomático de la cura con estrepcualidades tintóreas del bacilo. W AKSMAN ha podido tomicina, es la gran frecuencia, alrededor del 80 observar estos tres fenómenos: a) Pérdida de la por 100, con que se observan mejorías en la tos y ácidorresistencia. b) Incremento del número de gra- en la expectoración. El peso y la inapetencia se les nulaciones. e) Acortamiento en la longitud del ba- suele V'er mejorar en proporciones semejantes o algo cilo. La pérdida de la ácidorresistencia aconteció mayores; pero no es en la mejoría de estos últimos con concentraciones de estreptomicina inferiores a síntomas ni en la del resto de las manifestaciones las bacterioestáticas. La aparición de granulaciones en lo que queremos hacer hincapié. Pretendemos sólo tuvo lugar cuando la pérdida de la ácidorrPsis- llamar la atención sobre la frecuencia con que a las tencia era evidente y, en fin, para la aparición del dos-cuatro semanas de tratamiento el enfermo obfenómeno del acortamiento se requirieron dosis muy serva una disminución notable en la tos y expectopróximas a las bactericidas. Por lo que se refiere a ración. Toses intensas, rebeldes a todo género de la pérdida de ácidorresistencia, vieron que mientras tratamiento, ceden a veces de modo teatral unos en algunas aglomeraciones bacterianas todos los cuantos días después de haber iniciado el tratagérmenes perdían la ácidorresistencia, otras colonias miento con la estreptomicina. Conocida es la omivecinas la conservaban. Esto le hizo pensar a nosa significación .de una tos contumaz, ya que de WAKSMAN si acaso la ácidorresistencia guardaba repersistir vemos cómo las cavidades se agrandan, lación con la resistencia a la estreptomicina y sólo cómo aparecen metástasis broncógenas en pulmón la conservaran las razas estreptomicinresistentes. y en laringe ocurre lo mismo. Con frecuencia エッ、セ@ Es posible que algunas baciloscopias negativas esto significa la pérdida definitiva del enfermo. Se aparecidas en cavitarios, en el curso de la cura con trata, por ejemplo, de cavitarios que están haciendo estreptomicina, sean debidas simplemente al cambio una cura de estabilización para poder someterse a de las condiciones de colorabilidad del germen. En una intervención toracoplástica. En pleno periodo de ッセイ_ウL@ quizá pudiera pensarse que la estreptomicina cura vemos aparecer un brote cavitario. Si la tos 、セAエ」オャ。 イ 。@ la vida del germen a nivel de la capa agobiante y la expectoración abundante y putulenta ptogena endocavitaria. Los bacilos, trastornados en persisten, con frecuencia vemos cómo aparecen las sus condiciones de vida, acabarían por perecer, y con metástasis laríngeas ybroncógenas, que pueden apar. Documento descargado de http://www.revclinesp.es el 01/12/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. 194 REVISTA OLINIOA ESPA"FlOLA tar al enfermo de la única posibilidad curativa, representada por la intervención quirúrgica. Creemos que en estos casos la estreptomicina tendría una indicación sintomática. Puede emplearse durante dostres-cuatro semanas a dosis de un gramo diario para suspenderla una vez vencido el brote. Di' ello no debe derivarse ningún perjuicio, ya que en curas de este tipo no suelen aparecer manifestaciones tóxicas, ni lo que es más importante para el caso que nos ocupa, es muy raro aparezca estreptomicinresistencia.. Otra indicación para un tratamiento de estreptomicina de corta duración estaría representada por las siembras posthemoptoicas. Sabida es la frecuencia con que las hemoptisis dan lugar a siembra!:'. A menudo estas siembras posthemoptoicas dan lugar a una insuficiencia respiratoria que hacen imposible la aplicación de medidas colapsoterápicas, hasta transcurrido algún tiempo. En estos casos cabe pensar que si el tratamiento con estreptomicina se inicia en la fase precoz de la siembra, dado que se trata de lesiones constituidas por pequeños elementos lesiona!es sin zonas de necrosis, que es el tipo de lesiones donde el antibiótico muestra una acción más eficaz, como luego veremos al ocuparnos de la tuberculosis miliar; cabe pensar, decimos, que la estreptomicina ejerza una acción de tipo abortivo en el sentido de impedir que la siembra llegue a "prender". En general, no conocemos aún muchos de los aspectos que han de ser tenidos en cuenta en estas curas abreviadas de estreptomicina. Por ejemplo, nada sabemos, por lo que se refiere al hecho, de si el empleo durante corto tiempo de la estreptomicina que de momento no da lugar a la aparición de una estreptomicinresistencia motivaría que ésta apareciese antes, con ocasión del empleo ulterior del medicamento. 15 febrero QYセ@ estreptomicina. acortaría el período d.a curación. En el primer mes se observaron modificaciones regresivas en las l€siones de la tercera parte de los enfermos sometidos a la estreptomicina, no apareciendo en ninguno de los enfermos del otrc grupo. A los seis meses se observaron fenómenos regresivos en algo más de los dos tercios del grupo tratado, mientras que en el testigo no llegó al tercio. Y, finalmente, 3.• La acción más brillante de la estreptomicina fué las lesiones constituidas por pequeños elementos lesionales. * * * Después de los casos de tuberculosis miliar y meningitis tuberculosa curados tras el tratamiento con estreptomicina, no existe otro aspecto más brillante en la estreptomicinterapia que el de la acción de la estreptomicina en las lesiones tuberculosas de las mucosas del árbol respiratorio. En numerosas clínicas que hemos visitado con ocasión de nuestro reciente viaje de estudios en Norteamérica, en エッ、。セ@ nos han referido una magnífica experiencia a este respecto. El único Centro por nosotros visitado donde no nos hablaron en este sentido fué el Sanatorio Trudeau. Entre 7 casos de tuberculosis bronquiales, sólo observaron marcada mejoría en un enfermo. El resultado de las primeras observaciones de FELDJ\IIAN y HrnsHAW en las lesiones tuberculosas de hipofaringe, faringe, tráquea y bronquios fué mag· nífico. Lo mismo ocurrió con la experiencia ulterior adquirida en la Clíníca Mayo. Las publicaciones de SCHULTZ, CHINELER y de varios hospitales controlados por el National Re.search Council, confirman las primeras observaciones de los clínicos de la Mayo. Las ulceraciones se las ve cicatrizar con gran rapi· notables al dez, mostrando con frecuencia ュ・ェッイ■セウ@ cabo de dos semanas y curaciones completas antes de los noventa días de tratamiento. Nosotros hemos tenido ocasión de seguir endoscópicamente varios en. En la época actual, en la que el tratamiento con fermos con lesiones tuberculosas de bronquio, pu· estreptomicina es conocido ya por el público, con al- diendo ver cómo la úlcera se empequeñece y limpia guna frecuencia el enfermo al que se acaba de hacer en el transcurso de las primeras semanas de trata· un diagnóstico de tuberculosis pulmonar, al igual miento. que sus familiares, preguntan al médico sobre la El tratamiento único por nebu!ización se ha aban· conveniencia del empleo de la "segunda droga ma- donado. La absorción por esta vía es prácticamente ravillosa". En principio es criterio general que la es- nula. Es preciso emplear la via intramuscular. En al· treptomicina no debe ser empleada en las formas in- gunos casos se ha podido observar, no obstante, cipientes del mal, cuando todo hace suponer que la como si el aerosol reforzara la acción de la vía in· enfermedad ha de obedecer a los tratamientos co- tramuscular. rrientes. Se trata de un tratamiento costoso, que En el tratamiento de estos casos se recomienda puede dar lugar a la aparición de trastornos en oca- actualmente un gramo diario en dosis de 0,5 gr. cada siones más importantes que los determinados por la doce horas, durante ciento veinte días, o cuando me· misma enfermedad. Además, la aparición y persis- nos proseguido hasta un mes después de haberse tertencia de una estreptomicinresistencia puede moti- minado el proceso de cicatrización. var el que el fármaco no pueda ser empleado en alEn laringíticos con disfagia y con lesiones pul· gún momento evolutivo ulterior. Ello ha motivado monares extensas, en los que no cabe esperar eficacia que se posea muy escasa experiencia en este senti- alguna, puede y debe, sin embargo, emplearse tra· do. El Hospital de la Universidad de Michigan es el tamientos abreviados durante siete-catorce días, con único Centro donde a modo de ensayo han sido es- el fin de paliar, cuando menos en parte, los terribles tudiados varios casos de este tipo por el Dr. REID. Se sufrimientos que aquejan a este tipo de ・ョヲイャ[oセᄋ@ Es muy probable que la acción de la estreptomlCI· estudiaron 44 enfermos con una imagen radiográfica normal, anterior a la que mostraba las lesiones, con na. sobre muchas lesiones cavitarias se ejerza de intervalos de tiempo oscilando entre los cinco días modo indirecto, modificando la lesión bronquial y las cuarenta y una semanas. En 23 se hizo un tra- acompañante. tamiento con estreptomicina, y en el resto se empleó * * * exclusivamente la. cura de reposo. Las observaciones de REID pueden ser resumidas del modo siguiente: En las úlceraciones tuberculosas de boca, la. es· 1. La estreptomicina disminuiría el riesgo de evotreptomicina se ha mostrado en general como muY lutibilidad. En los 23 enfermos tratados no se obser· eficaz a condición de emplear la vía intramuscular, vó ninguna progresividad, mientras que ésta. apare- dado que el tratamiento tópico ha fracasado. Los estudios de HEILJ\IIAN mostraron una marcada ció en la. tercera. parte del grupo no tratado. 2." La 0 Documento descargado de http://www.revclinesp.es el 01/12/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. tッセエ@ XXVIII NÚMiiiRO 3 ESTREPTOMICINA Y TUBERCULOSIS PULMONAR reducción de la flora intestinal tras el empleo de la estreptomicina por vía oral. Ello motivó que comenzara a emplearse como tratamiento preoperatorio e:t las resecciones intestinales, habiéndose producido una marcada disminución de la mortalidad ッーセイ。ᆳ toria. La estreptomicina administrada por vía oral no se absorbe, pese a que no es destruida por el jugo gástrico, encontrándose en heces un 75 por 100 de la estreptomicina inyectada (REIM:ANN). En las heces tras la administración por boca de 4 millones de microgramos, AncocK y HETTI encuentran 8.700 unidades por gramo de heces. Esta elevada concentración alcanzada en el contenido intestinal permitía pensar en una acción ideal de la estreptomicina en las úlceras de la tuberculosis intestinal, tanto más cuanto que ello permitiría alcanzar grandes dosis sin temor a que apareciesen fenómenos secundarios. Hasta セアオ■@ la teoría. En la práctica, sin embargo, se ha VIsto ヲイ。」セ L@ una vez más. la acción tópica de la estreptom1cma. En las enteritis tuberculosas del tísico, en las secundarias a la deglución de esputos, .los セオャエ。ッ@ han sido buenos desde un punto de VIsta smtoma!ico cuando menos, pero a condición de emplear la VIa intramuscular. En el transcurso セ・@ los P?meros días de tratamiento se ve cómo mej_イセN@ la mapetencia y el dolor y se modifica la sensibihda:d abdominal a la palpación. La diarrea cesa frecuentemente en el transcurso de las dos primeras semanas, obteniéndose tras ello un aumento de ー・ウセ@ Y una mejoría radiológica, sin desaparición de las iュ£セョ・ウ@ anormales. En estos casos se recomienda proseguir el tratamiento durante sesenta días como mínimo. * * * empiema セオ「・イ」ャッウ@ representa una compli· セャ@ caCión de gran Importancia, siendo preciso a veces recurrir a intervenciones mutilantes en extremo c?mo la toracectomia. Teniendo en cuenta que el ・ュセ@ p1ema es mantenido en gran número de casos por la existencia de 1:1na fístula pleural y los magníficos イ・ウ[ャエ。、ッセ@ obterudos con la estreptomicina en una sen..:: de fistulas tuberculosas, cabría pensar en una a?Cion semejante del antibiótico en esta afecció11. Sm embargo, los resultados generalmente obtenidvs han sido mediocres, por no decir malos. Ello es probablemente debido a dos factores: uno estaría reーイ・ウセョエ。、ッ@ por la paquipleuritis acompañante del ・ューセN。L@ que dificultaría la entrada de la estreptomlClna en la cavidad pleural; el otro factor en contra estaría motivado por los pH ácidos del pus tu?ersll:loso, ya que es sabido que los medios ácidos mactivan la acción de la estreptomicina. * * * La ・ウエイーッセゥ」Nョ。@ es ・ュセャ。、@ casi de modo general por los CiruJanos de torax de Norteamérica en el pez:odo pre y postoperatorio de toracoplastias y イ・ウ」Zッョセ@ pulmonares. Disminuye la frecuencia de complicaciOnes セッウエー・イ。ゥ@ (siembras y empiemas). Se aconseJa el empleo de un gramo diario en dos dosis de medio gramo por via intramuscular, 、セ。ウ@ con doce horas de intervalo, durante los siete d1as セョエ・イゥッウN@ y los catorce siguientes a la práctica de la.mtervenc1ón. En los casos de varios tiempos de plastia se aconseja esta dosificación para cada uno • de los tiempos. * * * 195 La tuberculosis miliar aguda y la meningitis <:uberculosa sabido es que representan dos formas de tuberculosis de evolución fatal. La primera comunicación clínica de FELDMAN y HINSHAW recoge 12 enfermos de este tipo tratados con estreptomicina. En cuatro de ellos consiguieron supervivencia (seis a doce meses con ocasión de la publicación). En tres de los cuatro la tuberculosis miliar se había acompañado de una meningitis tuberculosa, y en dos de ellos quedaban secuelas: en uno sordera y en el otro un trastorno cerebeloso. En la Tercera Reunión de Estreptomicina. en mayo de 1947, presentó BuM una estadística de 95 casos. Entre 27 de miliar aguda, sólo 3 éxitus. De 66 meningíticos, solamente 2 supervivencias. Entre 102 casos tratados en hospitales regidos por el National Research Council de Estados Unidos, se lograron un 49 por 100 de supervivencias, observándose a este respecto una notab 1 e diferencia entre los casos de tuberculosis miliar y de meningitis. Entre 24 casos de miliares agudas, sólo 5 defunciones; mientras en 78 casos de meningitis, aunque se consiguieron 31 supervivencias, sólo 9 quedaron exentos de sintomatología y de bacilos en líquido. A medida que se va alcanzando una mayor experiencia, aparecen más distintos los resultados obtenidos por la estreptomicina en el tratamiento de las miliares agudas, de un lado, y de la meningitis, de otro. Las observaciones de los investigadores de la Clínica Mayo (BATTENSTOSS, FELDMAN y HrNSHAW) han hecho un magnífico estudio anatomopatológico acerca de la acción de la estreptomicina en la tuberculosis miliar. Han estudiado 8 casos, habiendo podido apreciar en 6 la evidencia histológica de la existencia de fenómenos curativos. Como tales consideran a la hialinización y fibrosis y a la falta de caseificación. La fibrosis no adopta una disposición circular, como acostumbra hacerlo cuando la evolución de la t uberculosis da tiempo a que aparezca. De esto infieren los autores que los fenómenos reparativos se ini. cían tan rápidamente, que la usual secuencia de caseificación central y en encapsulación periférica no dispone del tiempo necesario para su desarrollo. Al lado de estos fenómenos regresivos, al nivel de los nód;tlos miliares de pulmón, higado, bazo, etc., no pudreron observar modificaciones semejantes a nivel de los afectos primarios ganglionar y pulmonar. En el primer tipo de lesiones, la pequeñez lesional y la buena vascularización, facilitarían la acción de la estreptomicina. En. セッウ@ afectos ganglionar y parenquimatoso la extenswn alcanzada por la lesión y la escasa vasc;rl.arización dificultarían la llegada de la estreptomicma. Queremos llamar la atención :robre este último hecho en relación con el empleo de la' estreptomicina en las formas gangliobronquiales de la エオ「・セ」ャッウゥ@ ゥセ。ョエャ L@ para. 」オセイゥ@ una indicación preventiva de posrbles diseminaciOnes hematógenas. En este aspecto, y con arreglo a los estudios anteriorセ[ョエ・@ referidos, la estreptomicina carecería de accwn. En las tuberculosis miliares agudas el Comité 、セ@ Estrepto.mi?ina aconseja. actualmente' se emplee un gramo diano, en dos dosis de 0,5 grs. durante ciento veinte días, o bien 2 grs. en dosis de 0,4 gr. cada cuatro horas, desde las ocho de la mañana hasta las doce de la noche, dejando descansar al enfermo durante la noche y prolongando el tratamiento durante セ・ゥョエ@ días. En todos los casos de tuberculosis miliar aconseja el empleo simultáneo del promin, en solución al 40 por 100, en dosis de 4 gr. Documento descargado de http://www.revclinesp.es el 01/12/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. REVISTA OLINIOA ESPAÑOLA 196 diarios por vía intravenosa, con arreglo al siguiente esquema: .. Primera y segunda semana H・ウエイーセicュ。@ Y promin); tercera semana (sólo ・ウエイーッュゥcセI[@ cuarta y quinta semana (estreptomicina y pr?mm). En meningitis tuberculosas se reconuendan 2 セイウN@ diarios por vía intramuscular セオイョエ・@ sesen!a o Ciento veinte días, y 50 mgr. por VIa mtrarra,qmdea, tre_s veces en semana, durante ciento カ・ゥョエセ@ d1as. Debe Slmultanearse el tratamiento con promm con arreglo a las mismas normas que las indicadas para la tuberculosis miliar. En la asociación de tuberculosis miliar con meningitis tuberculoSa se recomienda emplear 4. gr. diarios por vía intramuscular durante セ。エッイ」・@ セQ。ウL@ c?ntinuando después con 3 gr. hasta c1ento vemte d1as. En la primera época de la estreptomicina eran muy frecuentes las reacciones ?e t!po histamínic<;>, a.Si como las de naturaleza anaflláctica. Con la punficación de la droga la Ínayor parte de estas reacciones así como las irritativas locales a nivel del lugar 'de las inyecciones han desaparecido. Tras la inyección intrarraquídea, aun con los actuales preparados de mayor pureza, se siguen presentando fenómenos irritativos: cefalalgia, dolores irradiados por región del ciático, paraparesia temporal, aumento del número de células, etc. En ocasiones aparece un estado soporoso con lentificación de la イ・ウーゥ。」セョ@ y retención de orina. Estas reacciones son tanto mas frecuentes cuanto mayor es la dosis empleada y menor es la pureza del preparado. Para evitar estos accidentes, en la reunión de San Luis, de mayo de 1947 se acordó que la. cantidad inyectada por vía ゥョエイセ。アオ■、・@ no pasara del miligramo por kilogramo de peso. En caso de que aparezca sensibilización al medicamento, se ha aconsejado el emple? de dosis pequeñas aumentadas de modo progresivo. ROMANSKY (1947) recomienda se ensaye un tratamiento de sen· sibilización durante diez días, con arreglo a la siguiente progresión: 1, 2, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 20 y 40 centigramos. Cada día se pondrían 2 de las dosis indicadas. En un principio se pensó que los tan frecuentes trastornos aparecidos en la esfera del octavo par craneal, guardaban relación con las impurezas. Hoy sabemos que no es así, y que estas complicaciones aparecen con los preparados más puros. Los trastornos vestibulares aparecen en el 90-95 por 100 de los enfermos sometidos a tratamiento. Suelen dar lugar a una pérdida completa de la función vestibular. Esto lleva consigo trastornos en equilibrio y marcha, que suelen hacer su aparición al mes de comenzado el tratamiento para alcanzar su máxima intensidad una semana después. Transcurrido este tiempo, comienzan a disminuir, y en forma de エイ。ウセッョN@ mínimos persisten durante dos-tres meses. El 1r disminuyendo los trastornos ウオ「ェ・エゥカセ@ no アセゥ・イ@ ,?ecir que el enfermo recupere la funcwn perdida, smo que el enfermo ha aprendido a compensar el trastorno vicariando al vestíbulo con el sentido de la \ , 15 febrero 19J8 vista, sensibilidad profunda, etc. Las pruebas caló. ricas y rotatoria muestran que el trastorno vestibu. lar continúa, y en principio, Y aunque ha habido a[. gún autor que ha apreciado mejorías de función una vez abandonado el tratamiento la lesión produ: cida en el sistema vestibular debe ser considerada como permanente, al contrario de lo que sucede con los trastornos mucho menos frecuentes que a veces aparecen en la audición. Si el tratamiento se sus. pende cuando se inicia, el trastorno auditivo regre.. sa. Sorderas sólo han sido observadas en enfermos con meningitis o con insuficiencia renaJ, así como en los casos en que se emplean dosis muy altas. Muy frecuente es la aparición de albuminurh y cilindruria. Aparecen en el 60-70 por 100 de los en· fermos tratados. Carecen de trascendencia, salvo en muy contados casos (alrededor del 2 por lOO), en que se acompañan de una insuficiencia renal. * * * Otra posible complicación a aparecer en el curso del tratamiento por estreptomicina es el desarrollo de una resistencia al antibiótico. La resistencia bac· teriana al antibiótico se inicia a veces al mes de comenzado el tratamiento. A los tres meses, más de las dos terceras partes de los gérmenes aislados se muestran resistentes. Desconocemos por el momento el proceso de gé· nesis de la resistencia. Se admite por algunos que en toda agrupación bacteriana existirían estirpes resis· tentes y estirpes sensibles. La estreptomicina ani· quilaria las últimas, con lo cual las primeras araba· rían por integrar toda la población bacteriana, apa· reciendo así la resistencia al antibiótico. Otros su· ponen que la estreptomicina determinaría una mo· dificación del metabolismo bacteriano, lo que, a su vez, originaría la aparición de la resistencia. La mayoría de Jos clínicos se muestran de acuer· do sobre el hecho de que la aparición de la resisten· cia "in vitro" del germen, coincide con el momento del tratamiento, en que el enfermo deja de mejorar bajo su acción, observándose a veces la aparición de brotes y recaídas. Dada la persistencia con que el bacilo 」ッョウ・イカセ@ l.a resistencia adquirida, ha de pensarse en la posrbr· lidad de contagios con gérmenes resistentes, como ha sido demostrado en la tuberculosis experimen· tal por YOUMANS y WILLISTON. El presente articulo, resumen del estado actual del tratamiento con estreptomicina de la tuberculosis pul· monar, constituye una de las lecciones del libro. del autor sobre tuberculosis pulmonar, próximo a ーオ「ィ」セイᄋ@ se. Por ello se ha omitido la re..oeñ.a bibliográfica. Qu!en esté ゥョエ・イセ。、ッ@ en este aspecto, puede consultar la rnonografla "Estreptomicina", de los Dres. SEGOVIA Y PALACIOS redentemente publicada, en donde encontrará 8Jll· plia blbliogra!la sobre el empleo de la estreptomicina ・セ@ afecciones varias, o la monogra!la del autor de est'l 。セN@ tlculo "La estreptomicina en la infección tuberculosa • próxima a publicarse, en la que se resefia de modo es· pecial la bibliografia referente a los エイ。「セッNウ@ publicad:. en relación con el empleo de la estreptomrcma en la fección tuberculosa.