Actualización en vacuna VPH Andrea Vicari Inmunización Integral de la Familia 2 de diciembre de 2014 Tópicos • Carga y historia natural • Comparación de dos vacunas • Datos de inmunogenicidad – Edad de vacunación, esquemas de 2 dosis, intervalo entre dosis • Seguridad • Consideraciones finales http://www.who.int/wer/2014/wer8943.pdf Mortalidad por cáncer del cuello uterino por país, 2012 Tasa per 100,000 >17,5 9,8–17,7 5,9–9,8 2,4–5,9 <2,4 Sin datos * Tasas estandarizadas por edad por 100.000 personas. OMS/IARC, Globocan 2012 Historia natural de una infección por VPH OPS/OMS, Nota de orientación sobre la prevención y control integrales del cáncer cervicouterino, 2013 Características Vacuna bivalente (VPH2) Vacuna tetravalente (VPH4) Nombre comercial y productor Cervarix™, GSK Gardasil™, Merck Tipos de partículas similares a virus (VLP) 1616/1818 Dosis de proteína L1 20/20 μg 6 11 16 6/11/16/18 18 20/40/40/20 μg Tecnología para expresión de VLP L1 Línea celular de insecto Trichoplusia ni (Hi-5) infectadas con baculovirus recombinante Levadura Saccharomyces cerevisiae recombinante Adyuvante 500 μg aluminum hydroxide, 50 μg 3O-deacylated-4‘monophosphoryl lipid A (ASO4) 225 μg aluminum hydroxyphosphate sulfate Esquemas registrados 0, 1, 6 meses Schiller et al., Vaccine 2008, 26(Suppl 10):K53–K61 0, 2, 6 meses Eficacia de vacunas VPH2 y VPH4 contra desenlaces cervicales causados por tipos 16 y 18 Desenlace Eficacia de vacuna (95% IC) VPH2 a VPH4 b NIC2+ 95% (88–98%) 100% (95–100%) NIC3+ 92% (67–99%) 97% (88–100%) AIS 100% (-9–100%) 100% (31–100%) Nota: A titulo ilustrativo porque resultados no son directamente comparables. a) Lehtinen et al., Lancet Oncol 2012, 13:89–99 b) Kjaer et al., Cancer Prev Res 2009, 2:868–78; Muñoz et al., J Natl Cancer Inst 2010, 102:325–39 Eficacia de vacunas VPH2 y VPH4 para NIC2/3+ en mujeres sin evidencia de infección por 14 tipos de VPH oncogénicos Desenlace Eficacia de vacuna (95% IC) VPH2 a VPH4 b NIC2+ 65% (53‒74%) 43% (17‒41%) NIC3+ 93% (79‒99%) 43% (20‒60%) Nota: A titulo ilustrativo porque resultados no son directamente comparables. a) Lehtinen et al., Lancet Oncol 2012, 13:89–99 b) Muñoz et al., J Natl Cancer Inst 2010, 102:325–339 Inmunogenicidad comparada de vacuna VPH bi- y tetravalente VPH2 VPH4 Infección natural Limite de detección Einstein et al., Human Vaccines 2011, 7:1343–1358 Inmunogenicidad de vacuna VPH bivalente por numero de dosis administradas HPV16 HPV18 Safaeian et al., Cancer Prev Res 2013, 6:1242–50 Ensayos clínicos que comparan esquemas de 2 y 3 dosis de vacuna VPH Ensayo País Vacuna Romanowski Human Vaccin 2011 Human Vaccin 2014 ESPID 2014 Puthanakit EUROGIN 2013 ESPID 2014 Lazcano-Ponce Vaccine 2014 Dobson JAMA 2013 Sankaranarayanan EURGIN 2013 Diseño Edad y # dosis Esquema Seguimiento publicado VPH2 9–14 9–14 15–25 2 3 3 0, 6 0, 1, 6 0, 1, 6 24 meses 48 meses 60 meses VPH2 9–14 9–14 15–25 2 2 3 0, 6 0, 12 0, 1, 6 ~12 meses VPH2 9–10 9–10 18–24 2 3 3 0, 6 0, 1, 6 0, 1, 6 21 meses Canadá VPH4 9–13 9–13 16–26 2 3 3 0, 6 0, 2, 6 0, 2, 6 36 meses India VPH4 10–18 10–18 2 3 0, 6 0, 2, 6 18 meses Canadá/ Alemania Varios países México Razón de títulos de anticuerpos para VHP16 generados por 2 dosis versus 3 dosis de vacuna VPH tetravalente en mujeres de 9‒13 años y de 16–26 años de edad Razón de TGP 3.0 3d 9–13 años / 3d 16–26 años 2d 9–13 años / 3d 16–26 años 2d 9–13 años / 3d 9–13 años 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 Igualdad Umbral de inferioridad 0.0 7 18 24 * Análisis por protocolo. 36 7 18 24 36 Mes de seguimiento 7 18 24 36 Dobson et al., JAMA 2013, 309:1793–1802 Inmunogenicidad de vacuna VPH bivalente con 2 dosis en mujeres de 9–14 años de edad versus 3 dosis en mujeres de 15–25 años de edad 3 dosis (0,1,6 meses), edad de 15–25 años 2 dosis (0,6 meses), edad de 9–14 años Romanowski et al., Human Vaccines 2014, 10:1155–65 Inmunogenicidad de vacuna VPH bivalente con 2 dosis en mujeres de 9–14 años de edad versus 3 dosis en mujeres de 15–25 años de edad, a 60 meses de seguimiento Romanowski et al., ESPID 2014, OS11 Abstract 117 Prevalencia (%) Prevalencia de genotipos VPH 6/11/16/18 en mujeres de 14–19 años de edad—EEUU, 2003–2006 vs. 2007–2010 Vacuna VPH introducida 15% 10% 5% 0% 2003–2004 2005–2006 2007–2008 Periodos (años) Markowitz et al., JID 2013, 208:385–93 2009–2010 ¿A que edad vacunar? • La edad más adecuada para vacunar depende de las condiciones locales porque debe balancear cuatro factores Inmunogenicidad de vacuna – Vacunación temprana Inicio de actividad sexual – Igual Vacunación escolar – Igual Aceptación de la comunidad – Vacunación tardía • Debería ser a edad de 9–13 años porque varios factores sugieren que una edad menor es preferible Recomendaciones SAGE sobre esquemas de inmunización VPH, abril de 2014 • Se reitera la importancia de enfocarse en mujeres adolescentes de 9–13 años de edad (antes de inicio de actividad sexual) • Se recomienda un esquema de 2 dosis con un intervalo mínimo de 6 meses para mujeres adolescentes de <15 años de edad – Inclusive para mujeres de ≥15 años de edad al momento de recibir la segunda dosis, si 1ra dosis fue <15 años de edad – Si intervalo entre 1ra y 2da dosis es <6 meses, una 3ra dosis deberá administrarse ≥6 meses después de la 1ra dosis • El esquema de 3 dosis (0, 1/2, 6 meses) sigue siendo recomendado para mujeres de ≥15 años de edad cuando empezaron serie y para personas inmunocomprometidas de cualquier edad, incluidas quienes viven con infección por VIH • Estas recomendaciones aplican para ambas vacunas WHO, Wkly Epidemiol Rec 2014, 89:229–230 Reacciones adversas esperadas después la vacunación VPH Reacción Frecuencia En el sitio de inyección - Dolor local - Eritema y tumefacción 80% 25% Fiebre - Leve (38°) - Moderada (39°) 25% 1,5% Otros problemas - Dolor de cabeza 33% US CDC, Vaccine information statement: HPV vaccine (Gardasil), 5/17/2013 5 principios que deben sustentar causalidad en evaluación de ESAVI Especificidad Fuerza de asociación Relación temporal CAUSALIDAD Consistencia Adaptado de: WHO, Vaccine safety basics: Surveillance (Module 4), 2012 Plausibilidad biológica Los 4 pilares de la seguridad de la vacuna VPH Seguridad de vacuna VPH Lo que los programas hacen para asegurar una vacunación segura El tipo de vacuna Lo que sabemos de los ensayos clínicos Lo que sabemos de la vigilancia y de los estudios posmercadeo Referencias clave en seguridad de vacuna VPH: Vigilancia pasiva y activa Referencia Lugar Periodo Slade et al., JAMA 2009, 302:750–7 EEUU (todo el país) 6/2006– 12/2008 Tipo de estudio Vigilancia pasiva (VAERS) Gee et al., EEUU (7 Vaccine 2011, grandes 29:8279–84 redes de atención) 8/2006– 10/2009 Vigilancia activa (VSD) Chao et al., J Intern Med 2012, 271:193–203 8/2006– 3/2008 Vigilancia activa California, EEUU (2 redes de atención) Tamaño de muestra 12.424 reportes de ESAVI por vacuna VPH4 600.558 dosis de vacuna VPH4 en mujeres de 9–26 años de edad 189.629 mujeres de 9–26 años de edad quienes recibieron ≥1 dosis de vacuna VPH4 Eventos considerados Esperados , severos, inusuales y mediáticos 8 eventos predefinidos 16 eventos autoinmunes predefinidos Referencias clave en seguridad de vacuna VPH: Estudios epidemiológicos Referencia Lugar Periodo ArnheimDinamarca y Dahlström et Suecia al., BMJ 2013, 347:f5906 10/2006– 12/2010 GrimaldiBensouda et al., J Intern Med 2014, 275:398–408 12/2007– 4/2011 Francia (113 centros especializados) Tipo de estudio Estudio de cohorte prospectivo basado en registros Estudio de casos y controles sistemático Tamaño de muestra 997.585 mujeres de 10–17 años de edad; 296.826 mujeres recibieron 696.420 dosis de vacuna VPH4 211 casos, 875 controles; mujeres de 14–26 años de edad Eventos considerados 53 eventos autoinmunes, neurológicas y tromboembolismo venos 6 eventos autoinmunes Hasta la fecha, entre otro, el GACVS ha revisado supuestos asuntos de seguridad de la vacuna VPH relacionados a: • eventos adversos coincidentes con embarazo; • el adyuvante con aluminio utilizado en la vacuna tetravalente del VPH; • síncope, anafilaxia, tromboembólismo venoso, síndrome de Guillain-Barré, y accidentes cerebrovasculares; • enfermedades autoinmunes, específicamente esclerosis múltiple y vasculitis cerebral; • síndrome de dolor regional complejo y/u otras condiciones de dolor crónico. El GACVS no ha encontrado ninguna evidencia de causalidad de la vacuna VPH. CONCLUSION Después de 8 años de uso en los programas de inmunización hay evidencia significativa que las vacunas del VPH son seguras, eficaces y efectivas. ¡Aprendamos a comunicarlo! Países con vacunación publica contra VPH Las Américas, hasta noviembre de 2014 Antigua (11/2013) Aruba (11/2014) Bermuda (2008) Barbados (1/2014) Islas Caimanes (11/2012) Puerto Rico (6/2006) EEUU (6/2006) Saba (1/3 municipios holandeses, 2013) Sint Maarten (9/2013) Trinidad y Tobago (2/2013) Canadá (2007–2009) México (10/2012) Panamá (10/2008) Guyana (2/2011, 5/10 regions) Surinam (11/2013) Colombia (8/2012) Ecuador (2/2014) Perú (2/2011) Brasil (3/2014) Paraguay (3/2013) Uruguay (4/2013) Chile (9/2014) * En paréntesis, mes y año de introducción universal Argentina (10/2011)