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Newsletter
on Human
Papillomavirus
Edición HPV In Rio 2013
IV Simpósio Brasileiro de
Papilomavirose Humana
Rio de Janeiro 16 - 19, maio, 2013
www.hpvtoday.com
Cáncer de cuello uterino en México.
aplicación a nivel nacional de nuevas
tecnologías para el control de la enfermedad
¿Cuáles son las nuevas recomendaciones para el
cribado y la vacunación frente al VPH en México?
México ha adoptado una práctica de salud pública basada
en evidencias para la prevención y el control equitativos del
cáncer de cuello uterino (Figura 1), incluyendo el cribado y
la vacunación frente al VPH en todas las regiones y a todos
los grupos socioeconómicos. En el año 2012, se introdujo
la vacunación VPH universal de niñas de 9-10 años de edad,
con un régimen espaciado (0-6-60 meses) y México ha sido
pionero en la negociación de compras públicas de la vacuna
frente al VPH para minimizar costes, lo que ha permitido
reducciones significativas de los precios y, con ello, aumentar
la cobertura. En 2008, se introdujo por primera vez la prueba
de detección del VPH para el cribado primario en los 150
municipios más pobres. Durante los últimos cuatro años, se
han establecido 13 laboratorios de detección de ADN del
VPH y hasta la fecha ya se han procesado casi 2,5 millones de
pruebas, concentrándose mayormente en mujeres mayores
de 35 años de edad. Actualmente, las mujeres con resultados
positivos a la prueba de detección del VPH son derivadas
para una citología cervical (Papanicolaou), aunque se están
llevando a cabo estudios sobre cómo proveer el mejor triaje
para estas mujeres.
¿Cuál fue la base científica de las decisiones?
El Ministerio de Salud Mexicano encargó al Instituto Nacional de Salud Pública (INSP) que llevara a cabo estudios de
demostración a gran escala con el fin de evaluar la prueba
de detección del VPH en México. Estudios que han incluido
a 200.000 mujeres han mostrado que la prueba de detección
del VPH, ya sea con muestras obtenidas por la propia mujer
o por el médico, ofrece una mayor sensibilidad que la citología de Papanicolaou y estudios comunitarios han mostrado
que una sola prueba de detección del VPH es más sensible
No 27 noviembre de 2012
(continúa en la página 3)
Autotoma de muestras vaginales
para la detección de ADN del VPH:
Tecnología apropiada para mujeres
que no asisten regularmente al
cribado del cáncer de cuello uterino
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ENTREVISTA A
Eduardo
Lazcano-Ponce
Actualización sobre
los proyectos
careHPV™
Progresos en la
introducción de
la vacuna VPH en
América Latina
24/04/2013 12:16:08
EDITORIAL
COMITÉ
INICIO DE UNA NUEVA ERA PARA EL
CONTROL DEL CÁNCER DE CUELLO
UTERINO
En las últimas décadas América Latina ha experimentado mejoras importantes en sus indicadores socioeconómicos y de salud. Entre los años
1960 y 2000, la renta per cápita se dobló, la esperanza de vida aumentó
de 57 a 70 años y la mortalidad infantil disminuyó de 97 a 27/1.000
nacimientos vivos.1
Sin embargo, esta región, junto con el África subsahariana, es la más
desigual del mundo2 y los beneficios de los indicadores mejorados sólo
llegan a un subgrupo de la población.
En este contexto, no sorprende saber que el cáncer de cuello uterino,
que se conoce afecta característicamente a mujeres pobres sin acceso
a la atención sanitaria, siga siendo uno de los mayores problemas de
salud pública en la región. Los esfuerzos por controlar el cáncer de cuello
uterino han sido infructuosos en la mayoría de los casos, en parte porque
las intervenciones preventivas llevadas a cabo en el pasado fueron muy
limitadas y complejas. Los programas basados en el cribado citológico,
a pesar de su éxito en el control del cáncer de cuello uterino en países
de renta alta, han sido muy difíciles de implementar, en parte por las
limitaciones de la técnica (baja sensibilidad, necesidad de control de
calidad) y en parte por las múltiples visitas necesarias cuando el resultado
a la prueba es positivo (cribado, colposcopia, tratamiento), exigiendo
una coordinación amplia entre múltiples instancias dentro del sistema
sanitario, con el elevado coste que ello supone.
Las nuevas opciones disponibles para la prevención primaria y secundaria
ofrecen una oportunidad excelente para una intervención más eficaz. La
vacunación de mujeres adolescentes promete lograr una reducción significativa de la carga de enfermedad durante varias décadas y las nuevas
metodologías de cribado actualmente disponibles permiten mejorar múltiples aspectos del proceso. Sin embargo, se precisan esfuerzos activos y
decididos por parte de los científicos, los activistas y el sistema sanitario
para lograr su introducción en programas de cribado organizados.
Tal y como se explica en este número de HPV Today, múltiples centros
de investigación de América Latina y miles de latinoamericanas en los
estudios han participado activamente en la generación de nuevos conocimientos sobre el cáncer de cuello uterino y el desarrollo de nuevos
métodos preventivos.
La vacunación de mujeres jóvenes frente al VPH avanza rápidamente en la
región y se están poniendo en marcha programas organizados de cribado
basados en la prueba de detección del VPH que incorporan estrategias
innovadoras, con liderazgo de México, Argentina y Colombia.
Todavía quedan muchas preguntas sin respuesta, incluyendo cómo
manejar a las mujeres positivas para el VPH y cuestiones psicosociales
asociadas, pero nos encontramos en el umbral de una nueva era en la
que el terrible sufrimiento conferido por el cáncer de cuello uterino a las
familias latinoamericanas será cosa del pasado.
Rolando Herrero
Editor invitado
Agencia Internacional de
Investigación en Cáncer.
Organización Mundial de la Salud.
Lyon, Francia.
Referencias: 1. Soares RR. Health Economics 2009;18:S37-S54. 2. Humberto Lopez J, Perry
G. Inequality in Latin America: Determinants and Consequences. Policy Research Working Paper
4504. The World Bank. Latin America and the Caribbean Region. Office of the Regional Chief
Economist, 2008;2-39.
2
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EDITORIAL
Coordinador General:
F. Xavier Bosch (España)
Coordinadores Internacionales:
Xavier Castellsagué (España)
Patti Gravitt (EEUU)
Coordinadores en España:
Silvia de Sanjosé
Javier Cortés
Coordinadora en Portugal y Brasil:
Clara Bicho (Portugal)
Coordinador en Alemania:
Karl Ulrich Petry
Coordinadora en Francia:
Christine Clavel
Coordinadora en Italia:
Flavia Lillo
Coordinadora en Rusia y CEI:
Svetlana I. Rogovskaya
Coordinadores en Latinoamérica:
Eduardo Lazcano (México)
Silvio Tatti (Argentina)
Coordinadora en el Área Asia-Pacífico:
Suzanne Garland (Australia)
Coordinador en China:
You-Lin Qiao
Coordinador en Japón:
Ryo Konno
COMITÉ
CIENTÍFICO
Th Agorastos (Grecia), L Alexander (EEUU), Ch Bergeron
(Francia), HV Bernard (EEUU), JC Boulanger (Francia),
T Broker (EEUU), Ll Cabero (España), S Campo (Escocia),
P Coursaget (Francia), T Cox (EEUU), J Cuzick (Reino Unido),
Ph Davies (Reino Unido), L Denny (Sudáfrica), S Dexeus
(España), E Diakomanolis (Grecia), A Ferenczy (Canadá),
S Franceschi (Francia), E Franco (Canadá), I Frazer
(Australia), L Gissmann (Alemania), S Goldie (EEUU),
F Guijon (Canadá), A Guerra (España), M Hernández
(Méjico), R Herrero (Costa Rica), T Iftner (Alemania),
I-Wuen Lee (Singapur), D Jenkins (Reino Unido), A Jenson
(EEUU), WM Kast (EEUU), V Késic (Yugoslavia), S Krüger
Kjaer (Dinamarca), R Kurman (EEUU), Ch Lacey (Reino
Unido), CJLM Meijer (Holanda), J Monsonego (Francia),
L Olmos (España), G de Palo (Italia), H Pfister (Alemania),
L Pirisi-Creek (EEUU), R Prado (Chile), W Prendiville
(Irlanda), Ll M Puig-Tintoré (España), T Rohan (EEUU),
R Richart (EEUU), S Robles (EEUU), P Sasieni (Reino
Unido), J Schiller (EEUU), KV Shah (EEUU), J Sherris (EEUU),
A Singer (Reino Unido), P Snijders (Holanda), M Stanley
(Reino Unido), M Steben (Canadá), P Stern (Reino Unido),
S Syrjanen (Finlandia), R Testa (Argentina), M Tommasino
(Francia), M van Ranst (Bélgica), L Villa (Brasil), R Viscidi
(EEUU), G Von Krogh (Suecia).
Web: www.hpvtoday.com
Correspondencia y colaboraciones:
E-mail: box@hpvtoday.com
Publicado por:
Fundación para el Progreso de la Educación y la Salud (FPES)
Diseño e impresión:
BYPASS Comunicación en Salud, S.L. C/ Bruselas, 7C.
28813 Torres de la Alameda. Madrid. España.
Equipo Editorial:
Alejandro Santos, Cristina Rajo, Lydia Blanco y Mar García
Deposito Legal: M-40590-2002 ISSN: 1885-6381
Impreso en Brasil.
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difusión total o parcial de este material sin la preceptiva autorización del
propietario del copyright.
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La responsabilidad intelectual de las contribuciones que aquí aparecen
corresponde a los autores de las mismas y éstas no necesariamente coinciden
con las opiniones del Comité Editorial o del Comité Científico.
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Eduardo Lazcano-Ponce
The National Institute of Public Health of Mexico. Cuernavaca, México.
(viene de la página 1)
que dos citologías de Papanicolaou realizadas en un periodo proporción de resultados falsos negativos a las citologías y la
de un año.1 Un ensayo aleatorizado comunitario mostró que pérdida al seguimiento después del cribado. En vista de ello,
la prueba de detección del VPH, practicada en muestras va- en el programa actual las mujeres con un resultado positivo a
ginales obtenidas por la propia mujer en su hogar, fue mucho la prueba de detección del VPH se derivan para una citología de
más sensible que la citología en zonas rurales de México.2
Papanicolaou y una colposcopia mejoradas para incrementar
¿Cómo se integran las vacunas VPH en el proyecto de la sensibilidad diagnóstica. Asimismo, debemos investigar para
prevención?
definir la mejor estrategia para el triaje de mujeres con resulA la luz del hecho de que la respuesta inmunitaria a la tados positivos a la prueba de detección del VPH, utilizando
vacuna es especialmente alta en las niñas de 9-11 años de biomarcadores con un valor predictivo mejor para la infección.
edad y a pesar de la oposición de la industria farmacéutica, ¿Cuáles son las siguientes acciones previstas?
también hemos implementado un régimen de vacunación Necesitamos fomentar la participación de organizaciones
VPH espaciado, con administración a los 0-6-60 meses. no gubernamentales, las mujeres y sus familias, así como
Este régimen espaciado se justifica porque la reducción otros actores a escala comunitaria en el diseño, ejecución
del coste, mediante el retraso de la tercera dosis, permite y evaluación de los programas de prevención y control del
que se aumente la cobertura vacunal mientras esperamos cáncer de cuello uterino. También necesitamos fortalecer el
la llegada de evidencias científicas sobre hasta qué punto seguimiento y el cumplimiento de los procesos diagnósticos
es necesaria la tercera dosis. En un ensayo clínico para y terapéuticos entre las mujeres con resultados positivos.
evaluar la inmunogenicidad, encontramos que los títulos Sin embargo, quizás el mayor reto es un cambio de la cultura
de anticuerpos frente a ambas vacunas fueron significa- organizativa, dado que tanto el personal sanitario como las
tivamente más altos después de administrar dos dosis a propias usuarias necesitan modificar las prácticas anteriores
niñas de 9-10 años de edad que después de administrar en la transición de la citología de Papanicolaou a la prueba
tres dosis a mujeres de 18-24 años de edad.
de detección del VPH.
¿Cómo de avanzada está la implementación del programa de
cribado?
Se ha implementado la prueba de
detección del VPH en el marco de
nuestro programa de cribado en
casi el 25% del programa de “Seguro Popular”, el cual tiene como
objetivo prestar atención sanitaria
Prevención secundaria
Prevención primaria
gratuita. La prueba de detección del
VPH se ha centrado en las regiones
geográficas más pobres con menos
Sexualmente activas
Antes de la iniciación sexual
Cuándo?
cobertura por el sistema sanitario,
donde el programa de cribado tiene
dificultades de cobertura y control
Qué?
de calidad. Se han realizado con
éxito más de dos millones y medio
de pruebas de detección del VPH en
35-65 años
24-34 años
9-10 años
A quién?
el programa y ya se han administrado
más de dos millones de dosis de la
Prueba de
Unidades
vacuna VPH a las poblaciones más
Escuelas
detección de VPHs
de Atención
Comunidad
Dónde?
primarias
profesional y autotoma
infraatendidas.
Primaria
de muestra
¿Cuáles son los retos más significativos a los que se ha tenido
3 millones de pruebas de VPH
2.000.000 de dosis
Cuántas? 10.371.729 citologías de Papanicolaou
que enfrentar?
El programa se enfrenta a serios
Figura 1. Nueva tecnología para la prevención del cáncer de cuello uterino en México, 2008-2012.
retos en lo referente al seguimiento
para el diagnóstico y tratamiento
de las mujeres con resultados positivos a la citología o a la Sabemos que la innovación y una mayor productividad
prueba de detección del VPH. Durante las fases iniciales de no conducen automáticamente a una mayor eficiencia y
implantación de la prueba de detección del VPH, en aquellas un impacto más amplio. Por ello, debemos tomar como
zonas en las que el control de calidad de la citología cervical base la evidencia para saber cuál es la mejor tecnología y
y los sistemas de seguimiento eran especialmente deficien- los mejores procedimientos de control de calidad. Cuando
tes, las mujeres con resultados positivos a la prueba fueron se combinen con una mayor cobertura y procedimientos
derivadas directamente a colposcopia, con la consiguiente racionales en términos de costes, estas estrategias nos
pesada carga de pacientes para el sistema.
permitirán alcanzar el objetivo final de control del cáncer
El principal problema que afrontamos en el pasado fue la alta de cuello uterino en México.
Referencias: 1. Lazcano-Ponce E y cols. Salud Publica Mex 2009 Jul-Aug;51(4):336-41. 2. Salmerón J y cols. Cancer Causes Control 2003 Aug;14(6):505-12.
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3
24/04/2013 12:16:09
Los costes psicológicos y sociales de
la prueba de detección del VPH en las
actividades de cribado
Silvina Arrossi1, Carolina Wiesner2
1
2
Centro de Estudios de Estado y Sociedad CEDES/CONICET, Buenos Aires, Argentina.
Instituto Nacional de Cancerología, Bogotá, Colombia.
El cribado primario basado en la prueba de detección del
VPH constituye un cambio importante en el paradigma de
la prevención del cáncer de cuello uterino. De esta manera, además de su mayor efectividad para la detección de
lesiones precancerosas, la prueba ofrece a las mujeres la
posibilidad de obtener ellas mismas las muestras necesarias de una forma sencilla e indolora, reduciendo con ello
las barreras del cribado y fomentando la autonomía de las
mujeres en el cuidado de su salud personal.1 Sin embargo,
esta nueva tecnología para la detección de un virus de transmisión sexual, puede tener importantes efectos sociales y
psicológicos sobre las mujeres y puede potencialmente ser
perjudicial para su bienestar, sobre todo cuando se utiliza
fuera de un programa de prevención organizado.
Se han descrito efectos psicológicos y sociales adversos
cuando se informa a las mujeres que tienen una infección de
transmisión sexual (ITS) que también es un factor de riesgo
de cáncer. Estos efectos incluyen ansiedad, vergüenza o
estigma,2 ira contra su pareja sexual,3 percepción exagerada
del riesgo de cáncer, rechazo del sexo, aislamiento y una
necesidad urgente de tratamiento.4 La magnitud de estos
efectos depende de las características de las mujeres implicadas, sus conocimientos previos sobre el VPH, así como el
contenido y las habilidades de comunicación del profesional
sanitario.5 Por ejemplo, las mujeres que sólo saben que el
VPH es una ITS tienden a sufrir un impacto psicológico superior que las que también saben que es una infección muy
común.2 La percepción exagerada del riesgo de cáncer de
las mujeres positivas para el VPH suele manifestarse cuando
el profesional sanitario comunica el resultado positivo a
la prueba como una mala noticia y como un sinónimo de
cáncer, en lugar de como una infección viral pasajera con
una probabilidad baja de progresar a cáncer.5,6
El sobrediagnóstico y sobretratamiento constituyen otros
posibles costes asociados al uso inadecuado de la prueba
de detección del VPH. En muchos casos, la prueba se
ofrece a adolescentes y mujeres jóvenes. Como resultado,
muchas mujeres con resultados positivos a la prueba de
detección del VPH sin lesiones precancerosas son sometidas a tratamientos agresivos que pueden ser nocivos
para su salud (conización, escisión electroquirúrgica con
asa (LEEP), etc.) para tratar un problema de salud que
no comprenden del todo. El riesgo de cáncer se asocia a
infecciones persistentes y las mujeres menores de 30 años
generalmente tienen infecciones pasajeras que suelen regresar espontáneamente.
El sobretratamiento mediante procedimientos ablativos
(ya que no existe ningún tratamiento para la infección por
VPH) se debe al hecho de que muchos profesionales sanitarios no reconocen que un resultado positivo para el VPH
no implica la presencia de una lesión precancerosa, que
debería ser el foco de nuestros esfuerzos de prevención.
Varios estudios han mostrado que muchos profesionales
sanitarios en América Latina carecen de conocimientos
suficientes sobre la epidemiología de la infección por el
VPH, su relación causal con el cáncer de cuello uterino y la
gestión de las pruebas.7
El cribado en el contexto de un programa de prevención
organizado, incluyendo la formación extensa de profesionales sanitarios y la educación del público, es esencial para
garantizar el uso correcto de las pruebas de detección del
VPH, basado en evidencias científicas. Las mujeres deben
comprender el significado de un resultado positivo para el
VPH antes de recibir tratamientos que pueden tener consecuencias adversas para su salud.
La introducción de la prueba de detección del VPH como
prueba de cribado con el objetivo de reducir el riesgo
de cáncer de cuello uterino no debe darse si con ello se
perjudica el bienestar social y psicológico de las mujeres.
Respuestas negativas
Respuestas positivas
• Ansiedad/miedo
• Ira
• Arrepentimiento
• Percepción exagerada del riesgo de cáncer
• Fortalecimiento
• Confianza en sí misma para prevenir el cáncer
• Decisión informada sobre el cribado
• Percepción realista de los factores de riesgo de cáncer
• Cumplimiento de las recomendaciones relativas al cribado y
seguimiento
• Preocupación por la pérdida de funciones reproductivas
• Preocupación por reacciones negativas de amigos, familia o
• Mejora de estilos de vida saludables
parejas sexuales
• Comprensión de que el VPH es una infección común que afecta
• Preocupación por la infidelidad u hostilidad de la pareja
a la mayoría de las personas en algún momento de sus vidas
• Cambios en las actividades practicadas en las relaciones
íntimas
Tabla 1. Respuestas psicosociales al diagnóstico de una infección por el VPH.
4
Referencias: 1. Muñoz N, Herrero R. Lancet 2011; 378:1829-31. 2. Waller J y cols. Sex Transm Infect 2007; 83(2):155-9. 3. McCaffery K y cols. BMJ 2006; Sex
Transm Infect 2006;82:169-74. 4. Wiesner C y cols. Revista Colombiana de Cancerología 2009; 13(3):145-56. 5. Kahn JA y cols. Journal of Women's Health 2005
Sep 24;14(7):650-9. 6. Wiesner C y cols. Medical Anthropology 2012; 31(1) 1:77-92. 7. Mazzadi A y cols. Salud Pública de México 2012; 54(5):515-522.
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Tipos del VPH asociados con el cáncer de
cuello uterino en América Latina
Laia Alemany, Xavier Castellsagué, Silvia de Sanjose
Unidad de Infecciones y Cáncer, Programa de Investigación en Epidemiología del Cáncer, Instituto Catalán de Oncología, Barcelona, España.
CIBER en Epidemiología y Salud Pública (CIBERESP), Barcelona, España.
Resumiendo, podemos concluir que, en términos generales, la
distribución de tipos específicos del VPH en el cáncer de cuello
uterino en América Latina no se diferencia, en lo referente a
los tipos más comunes, a la observada en el resto del mundo.
Por consiguiente, es de esperar que las vacunas VPH tengan un
impacto importante para reducir no sólo la carga del cáncer de
cuello uterino sino también la de otros cánceres y pre-cánceres
asociados al VPH. Sin embargo, son necesarios estudios adicionales sobre la detección y la distribución de tipos del VPH en otras
localizaciones anogenitales no cervicales con el fin de disponer de
estimaciones más robustas del impacto potencial de los programas
de vacunación frente al VPH en esta región.
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16
10%
9%
18
61%
59%
45
33
TIPO DE VPH
El conocimiento de la distribución de tipos del VPH en los cánceres
asociados al VPH es esencial para estimar el impacto potencial
de las vacunas VPH y de las pruebas de detección del VPH en los
programas de cribado. Dicho conocimiento también ayudará a
investigar el reemplazo de tipos, un fenómeno que potencialmente
puede producirse después de las drásticas reducciones previstas
de los VPHs-16 y -18 en poblaciones con programas universales
de vacunación VPH.
Una revisión sistemática reciente1 de más de 30.000 casos de
carcinoma cervical invasivo (CCI) y datos originales de un estudio
internacional2 que incluyó a 10.500 casos de CCI han estimado
consistentemente que los VPHs-16/-18 están asociados al 70% de
los casos de CCI en todo el mundo, con sólo pequeñas variaciones
geográficas. Después de los VPHs-16/-18, los seis tipos más comunes fueron los VPHs-45, -33, -31, -52, -58 y -35 los cuales, junto
con los VPHs-16/-18, se asocian a casi el 90% de la carga total de
cáncer de cuello uterino en el mundo. En la región latinoamericana, no se observaron grandes diferencias en esta distribución,
comparada con la descrita para otras partes del mundo. En ambas
revisiones, los VPHs-16 y -18 ocuparon el primer y el segundo
lugar como tipos más comunes en América Latina, asociándose
al 68% de todos los casos de cáncer de cuello uterino. Los tipos
-45, -33 y -31 también fueron los más comunes después de los
VPHs-16/-18 (Figuras 1 y 2).
Una evaluación reciente de la Agencia Internacional de Investigación en Cáncer (International Agency for Research on Cancer,
IARC) sobre el papel causal de distintos agentes infecciosos en
cánceres humanos estableció que hay evidencia suficiente para
clasificar el VPH-16 como virus oncogénico asociado a cánceres
en localizaciones anogenitales distintas al cuello uterino, como
la vulva, la vagina, el ano y el pene, con distintas fracciones atribuibles (40%, 70%, 84% y 47%, respectivamente); y también a
cánceres de orofaringe,3-6 para los cuales se ha descrito una amplia
variación geográfica en la fracción atribuible al VPH. En una revisión reciente de la carga de cánceres atribuibles a infecciones, la
estimación global para los cánceres de orofaringe fue del 25,6%,
con la siguiente variabilidad geográfica: el 56% en Norteamérica,
el 52% en Japón, el 45% en Australia, el 39% en Europa del Norte
y Occidental, el 38% en Europa del Este, el 17% en Europa del
Sur y el 13% en el resto del mundo.7 En todas las localizaciones
anogenitales y orofaríngeas, el tipo predominante identificado es,
con diferencia, el VPH-16, seguido del VPH-18.4-6,8 Escasean los
datos sobre tipos específicos en estas localizaciones en general,
y sobre todo en América Latina.
31
Contribución relativa – mundo basada
en 8.977 casos*
52
Contribución relativa – América Latina
basada en 3.404 casos*
58
*Número total de casos de cáncer de cuello
uterino positivos para ADN del VPH incluidos.
35
39
51
l
0%
l
l
l
l
l
l
l
10% 20% 30% 40% 50% 60% 70%
Fuente de datos: de Sanjosé y cols. 20102
Figura 1. Los 10 tipos del VPH más frecuentes identificados en mujeres con
cáncer de cuello uterino en todo el mundo y en la región latinoamericana.
CR
VPH-16/-18
76%
ARGENTINA (n=324)
BRASIL (n=453)
70%
CHILE (n=216)
71%
COLOMBIA (n=659)
67%
GUATEMALA (n=222)
56%
HONDURAS (n=68)
68%
MÉXICO (n=485)
68%
PARAGUAY (n=316)
75%
PERÚ (n=623)
64%
82%
VENEZUELA (n=38)
l
0%
l
l
l
l
l
l
l
l
l
l
10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100%
Contribución relativa (CR) del VPH-16
Contribución relativa (CR) del VPH-18
n= Número total de casos de cáncer de cuello
uterino positivos para ADN del VPH incluidos
Fuente de datos: de Sanjosé S y cols. 20102
Figura 2. Contribución relativa de los VPHs-16 y -18 al cáncer de cuello
uterino, en los países latinoamericanos.
Referencias: 1. Li N y cols. Int J Cancer 2011; 128: 927-35. 2. de Sanjosé S y cols.
The Lancet Oncology 2010; 11: 1048-56. 3. IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans, Vol 100, A Review of Human Carcinogens. Part B: Biological
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ICO Information Centre on HPV and Cervical Cancer (HPV Information Centre). Human
Papillomavirus and Related Cancers in Americas. Summary Report 2010. [5th May 2012].
www. who. int/ hpvcentre (visitado por última vez en noviembre de 2012) 5. De Vuyst H
y cols. Int J Cancer 2009; 124(7): 1626-36. 6. Miralles-Guri C y cols. J Clin Pathol 2009;
62(10): 870-8. 7. de Martel C y cols. Lancet Oncol 2012; 13(6): 607-15. 8. Kreime AR y
cols. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005; 14(2): 467-75.
5
24/04/2013 12:16:10
Deberían continuar los programas de
cribado basados en la citología cervical en
América Latina?: Lecciones de Chile
Catterina Ferreccio
Departamento de Salud Pública, Escuela de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile. Santiago, Chile.
La mayoría de los países latinoamericanos han implementado programas de cribado centralizados u oportunistas basados en citología
cervical que han tenido un impacto limitado sobre la mortalidad por
cáncer de cuello uterino (CCU). En Chile, por ejemplo, la mortalidad
por CCU inició una tendencia a la baja antes de que se implementara
el programa de cribado nacional en el año 1994, probablemente
asociada al desarrollo socioeconómico. La mortalidad siguió bajando
durante los primeros años del programa, pero se estancó en el año
2000 en una cifra de 8/100.000 mujeres,1 sin llegar nunca a alcanzar el
objetivo del Ministerio de Sanidad de reducirla a 5,7/100.000 mujeres.2
El programa chileno ha destinado un volumen importante de
recursos a mejorar la calidad de la prueba de Papanicolaou
y garantizar el seguimiento de las mujeres positivas. Sin embargo, la mortalidad por CCU presenta un marcado diferencial
socioeconómico, con tasas que oscilan entre <2/100.000 para
las mujeres con un nivel educacional más alto y 13/100.000
para las mujeres con menos de ocho años de escolarización y
con tasas que oscilan entre 5,4 y 10,1/100.000 entre regiones
con productos interiores brutos altos y bajos.1
En un estudio paralelo,4 se ofreció la autotoma de muestras vaginales domiciliaria para la realización de HC2 posterior a mujeres
que no habían sido cribadas en un periodo de más de tres años;
el 88% (1.085) aceptó el cribado y la mayoría de las mujeres con
resultados positivos (86%) acudieron a la colposcopia, lo que
permitió el tratamiento de 12 mujeres con lesiones CIN2+ que
habían abandonado el programa nacional. Los esfuerzos que se
están haciendo ahora para aumentar la cobertura mediante visitas
domiciliarias a las mujeres no participantes podrían ser más eficientes si se ofreciera la autotoma de muestras para la realización
de pruebas de detección del VPH.
La selección de una estrategia de cribado debe por tanto contemplar tanto la sensibilidad como la especificidad. La HC2 o pruebas
de detección del VPH similares requieren triaje para decidir quién
debe derivarse a colposcopia. Actualmente, se están investigando
a nivel mundial varias opciones para el triaje de las mujeres positivas para el VPH, incluyendo la citología. Para poder considerarla
como opción en Chile, sería necesario mejorar sustancialmente la
sensibilidad de la citología de Papanicolaou.
Estas variaciones no están relacionadas con la coDiagnóstico final
bertura del cribado u otros indicadores de calidad del
Todas CIN2 CIN3 Cáncer CIN2+
programa nacional, que no incluyen la sensibilidad de Prueba de Cribado Resultado
(N: 8265) (42)
(45)
(9)
(96)
la citología. Históricamente, la calidad de la citología
HC2
Negativo
7383
3
1
1
5
de Papanicolaou en el sistema de sanidad público sólo
Positivo
882
39
44
8
91
se ha estimado mediante concordancias entre lecturas
% VPH+ detectado
10,7
92,9 97,8
88,9
94,8
de muestras. De hecho, la primera evaluación de la
precisión de la citología de Papanicolaou en Chile se Papanicolaou
Negativo
7819
28
25
3
56
llevó a cabo recientemente en el contexto de un ensayo convencional
Inadecuado
308
2
4
1
7
de campo de la citología de Papanicolaou frente a la
ASCUS
85
5
10
1
16
prueba de detección de ADN del VPH, realizado en una
CIN I
35
0
2
0
2
amplia zona de influencia en Santiago, la capital del
CIN2+
18
7
4
4
15
país.3 La infraestructura y el personal utilizados en el
% ASCUS+ detectado
1,7
28,6 35,6
55,6
34,4
estudio fueron los del programa nacional basado en
ASCUS:
células
escamosas
de
significado
indeterminado;
CIN:
neoplasia
intraepitelial
cervical;
HC2:
citologías cervicales; la prueba de detección del VPH
prueba de la Captura de Híbridos 2® (Qiagen Gaithersburg, Inc., MD, EEUU).
(HC2) solamente se hizo en un laboratorio universitario.
Entre 2009 y 2011, se realizó simultáneamente
una prueba de detección del VPH y una citología Tabla 1. Detección de neoplasia intraepitelial o cáncer 3mediante HC2 o citología de Papanicolaou
en 8.265 mujeres del Ensayo Chileno 2010-2012.
de Papanicolaou a un total de 8.265 mujeres;
todas las mujeres con resultados positivos fueron
derivadas a colposcopia para diagnóstico final (Tabla 1).
En conclusión, los países latinoamericanos que tienen
El rendimiento de la citología de Papanicolaou fue decepcionantemente bajo, con una sensibilidad del 22,1% para neoplasias
cervicales intraepiteliales de grado 2 o superior (CIN2+), frente a
una sensibilidad del 92,7% para la prueba de la Captura de Híbridos 2® (Qiagen Gaithersburg, Inc., MD, EEUU) (HC2); la citología
de Papanicolaou no detectó 28 casos de CIN2, 25 casos de CIN3
y tres cánceres. Estos hallazgos sugieren que la incapacidad del
programa para seguir bajando la mortalidad puede explicarse en
parte por el escaso rendimiento de la citología de Papanicolaou.
Los recursos y la infraestructura que actualmente se están destinando al cribado primario podrían por lo tanto tener un mayor impacto
si la citología se sustituyera por una prueba que ya haya mostrado
su alta sensibilidad como la prueba de detección del VPH.
6
implantado un programa basado en citologías de
Papanicolaou deberían evaluar su posible sustitución
por una prueba de cribado más precisa; en el caso
de los países que están iniciando un programa de
cribado nacional, sería más eficiente implementar
la prueba de detección del VPH, con alternativas de
triaje moleculares o visuales. Independientemente de
la técnica elegida, la organización del programa y la
garantía del seguimiento de las anomalías, junto con
el desarrollo de estrategias de comunicación apropiadas, son esenciales para reducir las desigualdades y
favorecer el éxito en el control de esta patología.
Referencias: 1. Ministerio de Salud de Chile, Departamento de Estadísticas e Información de Salud. 2. Ministerio de Salud de Chile, Objetivos Sanitarios para la década
2000-2010. Disponible en: http://epi.minsal.cl/epi/html/elvigia/vigia15.pdf (visitado por última vez en noviembre de 2012) 3. Ferreccio C y cols. Int J Cancer. 2012 Jun 9.
doi: 10.1002/ijc.27662. [Epub ahead of print]. PubMed PMID: 22684726. 4. Leniz y cols. HPV vaginal self-sampling among women non-adherent to Papanicolaou screening
in Chile. En revisión en Revista de Salud Pública de México, 2012.
n 27 HPV Español_Reprint Brasil_v2.indd 6
24/04/2013 12:16:10
Autotoma de muestras vaginales para la detección de ADN
del VPH: Tecnología apropiada para mujeres que no asisten
regularmente al cribado del cáncer de cuello uterino
Mauricio Hernández-Ávila, Eduardo Lazcano-Ponce, Aurelio Cruz-Valdés, Jorge Salmerón-Castro
Instituto Nacional de Salud Pública de México, Instituto Mexicano de Seguridad Social (JS), México D.F., México.
Las pruebas de autotoma para la detección de ADN del VPH La prueba de detección del VPH detectó 4,2 veces (1,9-9,2)
oncogénico en el canal vaginal constituyen una alternativa más cánceres invasivos que las citologías de Papanicolaou.
para la detección primaria de lesiones precursoras de cáncer
Este es un resultado importante porque muestra que la
de cuello uterino. En América Latina, uno de los primeros
prueba de detección del VPH con autotoma de muestras
estudios que comparó la autotoma de muestras para la
constituye una estrategia de cribado fácil, económica
detección del VPH con la citología de Papanicolaou se llevó
y fiable para comunidades de renta baja o marginales,
a cabo en México en el año 2003. Más recientemente, el
en las que las mujeres no tienen acceso a pruebas
Ensayo Mexicano de Valoración de la Citología Rutinaria
diagnósticas de alta calidad (y, por lo tanto, efectivas).
versus el Cribado Vaginal del VPH (Mexican Appraisal of
Routine Cytology versus Vaginal HPV Screening Trial- Estudio Aunque al menos el 10% de las mujeres testadas obtuvieron
March) comparó el impacto de la citología y de la prueba un resultado VPH positivo, muchas de ellas no tendrán ninde detección del VPH en muestras obtenidas mediante gún tipo de lesión, pero precisan un seguimiento y vigilancia
autotoma a nivel poblacional. Este fue el primer ensayo personalizados ya que son las que tienen más posibilidades
clínico aleatorizado realizado en un país de renta más baja de presentar una lesión cervical, ya sea en el momento
de realización de la
que comparaba la efecprueba o en el futuro.
tividad de estos dos méPrueba del VPH
Citología de
Mediante el uso de la
todos en el marco de un
en autotoma
Papanicolau
prueba de detección
programa de control del
del VPH, el programa
cáncer de cuello uterino,
12.330
12.731
estará facilitando una
con autotoma domicilia- Número
atención oportuna
ria de muestras para la
(detección, diagnóstideterminación del VPH Resultado positivo
9,8%
0,38%
co y tratamiento) a las
y obtención de muestras
mujeres a riesgo. Adepor personal sanitario en
4
117,4 (SR: 3,4)
34,4 (ref.)
más, la autotoma de
una clínica local para la CIN 2+ x10
muestras domiciliaria
realización de citologías
constituye una manede Papanicolaou. El estu- Cáncer invasivo x104
30,4 (SR: 4,2)
7,2 (ref.)
ra útil de aumentar la
dio evaluó la sensibilidad
cobertura de la detecrelativa y el valor pre90,5%
VPP CIN 2+
12,2%
ción precoz entre mudictivo positivo de cada
jeres de comunidades
método para identificar CIN: neoplasia intraepitelial cervical; VPP: valor predictivo positivo; SR: sensibilidad relativa
marginales, puesto
lesiones precursoras al comparada con la citología de Papanicolau (sensibilidad: 1,0).
que goza de una acepcombinarse con colpostación sorprendente
copia y biopsia para el
Tabla 1. Autotoma de muestras vaginales para detección del VPH en la prevención del
en zonas rurales –más
diagnóstico.
2
cáncer de cuello uterino (MARCH): un ensayo comunitario controlado aleatorizado.
del 95% en el estudio
El ensayo se llevó a cabo
March. La autotoma
en 544 comunidades principalmente rurales en tres estados de México, con 20.256 de muestras también elimina barreras importantes para las
mujeres con edades entre 25 y 65 años. Las mujeres fueron mujeres con un acceso limitado a la atención sanitaria en
asignadas aleatoriamente a uno de dos grupos: prueba de zonas marginales y permite un cribado más eficaz. Aunque
detección de ADN del VPH (9.202 mujeres) realizada en la autotoma de muestras es algo inferior a las pruebas de
una muestra vaginal obtenida en casa mediante autotoma detección del VPH efectuadas en muestras recogidas por un
después de que una enfermera facilitara instrucciones so- profesional, puede realizarse en casa y se implanta fácilmente
bre cómo recoger la muestra, o citología cervical (11.054 en zonas con una infraestructura de cribado limitada o aumujeres), y de una invitación escrita y una visita a la clínica sente. Ensayos clínicos recientes reportan que es la mejor
local, donde personal sanitario recogió las muestras. Las alternativa para mujeres que no usan los servicios de cribado.
mujeres de ambos grupos con resultados positivos (prueba El alto grado de aceptación también ha sido evidenciado en
de VPH o Papanicolaou) fueron derivadas a colposcopia y mujeres de grupos indígenas y se está utilizando de forma
biopsia. La prueba de detección del VPH con autotoma de creciente como alternativa para incrementar rápidamente
muestras mostró una sensibilidad relativa de 3,4 (Intervalo la cobertura del cribado, sobre todo en zonas geográficas
de Confianza (IC) 95% = 2,4-4,9) para la identificación de donde las mujeres antes estaban expuestas a un mayor riesgo
neoplasia intraepitelial cervical de grado 2 (CIN2) o mayor. de fallecer por un cáncer de cuello uterino.
Referencias: 1. Salmerón J y cols. Cancer Causes Control. 2003;14(6):505-12. 2. Lazcano-Ponce E y cols. Lancet. 2011;378 (9806):1868-73. 3. Petignat P y cols.
Gynecol Oncol. 2007;105(2):530-5. 4. Szarewski A y cols. Br J Cancer. 2011;104(6):915-20. 5. Virtanen A y cols. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2011;20(9):1960-9.
7
n 27 HPV Español_Reprint Brasil_v2.indd 7
24/04/2013 12:16:10
La carga del cáncer de cuello uterino y los
programas de cribado en América Latina
Silvana Luciani
Organización Panamericana de Salud. Washington DC, EEUU.
Cada año, se diagnostican unos 68.000 casos
nuevos de cáncer de cuello uterino en América Latina y 32.000 mujeres fallecen por esta
causa,1 principalmente mujeres entre 40 y 60
años de edad, que se encuentran en la flor de
la vida. Ciertamente, la región tiene algunas
de las tasas más altas de cáncer de cuello
uterino, con una incidencia de 23,5/100.000
y una mortalidad de 10,8/100.000. Como ilustra la Figura 1, los países más pobres, como
Nicaragua, Honduras y El Salvador, tienen
una carga mucho mayor de enfermedad que
los países de rentas más altas como Chile,
Costa Rica y Uruguay. Se observa un patrón
similar de tasas de enfermedad más altas
en las áreas con niveles socioeconómicos
bajos dentro de los países. Además, la carga
de enfermedad seguirá aumentando, siendo
que se prevé que los cambios demográficos
previstos resultarán en un aumento del 75%
del número de casos nuevos de cáncer de
cuello uterino hasta 2025.3
La baja cobertura del cribado, sobre todo
en las mujeres mayores de 30 años, junto
con un seguimiento incompleto de las
mujeres con resultados anómalos en el
cribado y la escasa calidad de las citologías de Papanicolaou, constituyen las
principales dificultades de los programas
de cribado en América Latina.
Por ejemplo, se ha mostrado que la cobertura
puede ser de tan sólo del 25% en Nicaragua,
Honduras y Perú,4 mientras que la sensibilidad de la prueba de Papanicolaou para detectar lesiones de alto grado se sitúa en torno
al 27% en Perú y al 37% en Colombia.5,6 Un
estudio llevado a cabo en Perú rural mostró
que el 75% de las mujeres con resultados
anómalos en la citología de Papanicolaou no
recibió un seguimiento diagnóstico o tratamiento apropiados.7 Chile ha sido uno de los
pocos países que ha logrado un impacto con
su programa de citologías, con una cobertura
del 68% y una reducción de la mortalidad del
42% durante 1987-2003,8 aunque las tasas
de mortalidad siguen siendo altas en las
regiones de renta baja del país.
Conscientes de estos problemas, algunos
países latinoamericanos han empezado a
adoptar nuevos métodos de cribado. México,
por ejemplo, ha sido pionero con la implementación del uso de la prueba de detección
del VPH seguida de citología, empezando inicialmente en los municipios con una elevada
8
Mortalidad
CHILE
COSTA RICA
URUGUAY
ARGENTINA
CUBA
MÉXICO
COLOMBIA
BRASIL
PANAMÁ
ECUADOR
REPÚBLICA DOMINICANA
VENEZUELA
GUATEMALA
PERÚ
PARAGUAY
BOLIVIA
EL SALVADOR
HONDURAS
NICARAGUA
Incidencia
l
0
l
5
l
l
l
l
l
l
10
15
20
25
30
35
Tasa estandarizada por edad (por 100.000 mujeres)
l
40
l
45
Figura 1. Incidencia y mortalidad por cáncer de cuello uterino en América Latina, 20081 (tasa estandarizada
por edad por 100.000 mujeres).
carga de enfermedad y expandiendo luego
este protocolo a nivel nacional. Argentina
ha introducido una estrategia de detección
del VPH similar, a la vez que ha mejorado el
seguimiento de las mujeres de alto riesgo. El
cribado mediante inspección visual con ácido
acético (VIA) se está usando en siete países
[Bolivia, Colombia, El Salvador, Guatemala,
Nicaragua, Paraguay y Perú] en zonas con acceso limitado a la citología, con la ventaja de
acercar servicios a las comunidades y ofrecer
un método de cribado y tratamiento en una
sola visita. Sin embargo, sigue prestándose
una atención limitada a la implementación
de programas poblacionales organizados que
tengan como diana a las mujeres a alto riesgo,
aseguren la calidad durante todo el proceso
asistencial y monitoricen sistemáticamente
la cobertura y el tratamiento de seguimiento.
En el Consejo Directivo de 2008 de la Organización Panamericana de la Salud (OPS),
los Ministros de Sanidad de las Américas
subscribieron la necesidad de mejorar los
programas de cribado y recomendaron:
1)la introducción de la prueba de detección
del VPH como prueba de cribado primario;
2)el aumento de la cobertura de mujeres a
alto riesgo y de las tasas de seguimiento en
las regiones donde los recursos son suficientes para sostener y garantizar citologías
de Papanicolaou de alta calidad; y
3)la introducción de VIA y crioterapia como
método de cribar y tratar en una sola visita
donde la opción dos no sea factible.
Ya se han puesto en marcha varios proyectos
de investigación operativos, con la colaboración de organizaciones internacionales como
la OPS, la Agencia Internacional de Investigación en Cáncer (IARC) y otras. Sin embargo,
todavía se precisan análisis de coste-efectividad para determinar cómo la reasignación de
los recursos actuales, cambios a la prueba de
detección del VPH o cambios en los grupos
de edad diana pueden producir un impacto
mayor sobre la mortalidad sin requerir inversiones financieras adicionales. A través de
la iniciativa ProVAC de la OPS, siete países
latinoamericanos [Argentina, Bolivia, Costa
Rica, Ecuador, Nicaragua, Paraguay, Uruguay]
están actualmente llevando a cabo estudios
de este tipo.
En los países latinoamericanos, es posible
lograr una aceleración a medio plazo de la reducción de la mortalidad por cáncer de cuello
uterino. Los conocimientos, las herramientas
y la voluntad política existen, ahora solo
necesitamos que se hagan colaboraciones y
los recursos para poner todo ello en marcha.
Referencias: 1. Ferlay J y cols. GLOBOCAN 2008 v1.2, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 10. Lyon, France: International Agency for Research on
Cancer; 2010. Disponible en: http://globocan.iarc.fr, (visitado por última vez en noviembre de 2012). 2. WHO/ICO Information Centre on Human Papilloma Virus (HPV) and Cervical
Cancer. Disponible en: http://www.who.int/hpvcentre/en/ (visitado por última vez en noviembre de 2012). 3. Parkin DM y cols. Vaccine 26S 2008:L1-L15. 4. Murillo R y cols. Vaccine
26S 2008:L37-L48. 5. Almonte M y cols. Int J Cancer 2007;121(4):796-802. 6. Murillo R y cols. Int J Gyn Obst 2010;109:230-4. 7. Gage JC y cols. Cancer Detection and Prevention
2003;27:466-71. 8. Suarez E, Prieto M. Cervical cancer: the Chilean perspective. Informe preparado por el Ministerio de Salud, Chile, 2008.
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24/04/2013 12:16:11
Actualización sobre los proyectos careHPV™
José Jeronimo
PATH, Seattle, WA, EEUU.
La prueba CareHPV™ (Qiagen, Gaithersburg,
MD, EEUU) es una prueba molecular basada
en la tecnología de la prueba de la Captura
de Híbridos 2® (Qiagen Gaithersburg, Inc.,
MD, EEUU) (HC2) simplificada. CareHPV™ ha
sido desarrollada con el objetivo de poner
la detección de ADN del VPH al alcance
de las regiones con recursos limitados. La
validación de la prueba CareHPV™ fue concluida en China en el año 2007 por PATH
y su colaborador en China, la Academia
China de Ciencias Médicas (Chinese Academy of Medical Sciences –CICAMS), en el
contexto del Proyecto START de PATH.1 Los
resultados de este estudio mostraron una
sensibilidad del 84,3% (75,8-92,8) para la
detección de neoplasias cervicales intraepiteliales de grado 2 o mayor (CIN2+). Los
resultados obtenidos con muestras vaginales recogidas por las propias mujeres, en
lugar de muestras cervicales recogidas por
los profesionales sanitarios, fueron también
notorios, con una sensibilidad del 72,9%
(62,4-83,3) para la detección de CIN2+.
Tras la validación de la prueba, PATH decidió
evaluar la tecnología en condiciones de vida
reales en países en vías de desarrollo, comparándola con otras pruebas disponibles
en esos escenarios de recursos limitados.
Los proyectos de demostración START-UP
se están implementando en centros de
salud pública en la India, Uganda y Nicaragua y hasta la fecha han incluido a 20.000
mujeres. En el estudio, se ofrece a cada
participante la oportunidad de recoger ella
misma una muestra vaginal para proceder a
la prueba de detección mediante CareHPV™.
A continuación, un examinador formado
realiza una exploración pélvica a todas las
mujeres y obtiene una muestra cervical para
la prueba CareHPV™ y para una citología de
Papanicolaou. Por último, el profesional de la
salud realiza una inspección visual con ácido
acético (VIA). Se invita a todas las mujeres
que obtienen un resultado positivo en cualquiera de las pruebas a la práctica de una
colposcopia y una biopsia, si es necesario.
Los resultados preliminares generados
en estos escenarios diversos en el marco
de sistemas públicos sugieren que la
sensibilidad de la prueba CareHPV™ para
la detección de CIN2+ es consistentemente
alta para las muestras cervicales, oscilando
entre el 81,4% en la provincia de Masaya
(Nicaragua), el 91,5% en Hyderabad
(India) y el 95,8% en la provincia de Shanxi
(China). Más del 90% de las mujeres
en las regiones incluidas en el estudio
accedieron a recoger ellas mismas una
muestra vaginal y la sensibilidad del
programa lograda con esta técnica osciló
entre el 68,6% en Nicaragua, el 77,5% en
Hyderabad y el 82,5%en China.
Aunque la sensibilidad lograda con la autotoma de muestras vaginales es inferior
a la obtenida con muestras cervicales, en
nuestra opinión puede representar una opción programática aceptable si la autotoma
aumenta las posibilidades de un cribado
más amplio poblacional y si los programas pueden conservar recursos escasos
al ofrecer evaluación pélvica solamente a
las mujeres que precisen una evaluación
adicional ante la obtención de un resultado
positivo a la prueba CareHPV™.
Para facilitar la introducción de nuevas
pruebas moleculares en regiones con
pocos recursos, es importante determinar los algoritmos más adecuados, más
eficaces y más asequibles para el manejo
y tratamiento de mujeres con resultados
positivos a la prueba de cribado de detección de ADN del VPH. Se espera que el
10-15% de las mujeres de más de 30 años
de edad obtengan resultados positivos para
ADN del VPH y obviamente no será posible
ofrecer la colposcopia a todas. Esto es muy
relevante en las regiones con limitaciones
logísticas sustanciales y escasez de recursos
humanos formados. Se están proponiendo
algunas estrategias de triaje, incluyendo el
uso de la citología, el genotipado de los
VPHs-16 y -18 y pruebas de detección de la
proteína E6 con el fin de limitar el número
de mujeres que precisen una evaluación
pélvica. Todavía son necesarios más datos
para poder recomendar un algoritmo específico. Tenemos la fortuna de disponer de
alternativas prometedoras para el cribado
del cáncer de cuello uterino. La detección
de ADN del VPH de alta calidad y alta sensibilidad es ahora factible en regiones con
recursos limitados, incluso sin necesidad
de una exploración pélvica.
China
START
Nicaragua
START-UP
Hyderabad
START-UP
China
START-UP
l
0
l
l
l
l
l
l
l
l
l
l
10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
Sensibilidad
l
10
l
20
l
30
l
40
l
50
l
60
l
70
l
80
l
l
90 100
Especificidad (%)
Figura 1. Sensibilidad y especificidad de CareHPVTM
El profesional que tomo la muestra era un médico, una enfermera o un profesional de la salud especialmente entrenado.
Referencias: 1. Qiao YL, y cols. Lancet Oncol. 2008 Oct;9(10):929-36.
n 27 HPV Español_Reprint Brasil_v2.indd 9
9
24/04/2013 12:16:12
Progresos en la introducción de la vacuna
VPH en América Latina
Nubia Muñoz
Profesora Emérita del Instituto Nacional de Cancerología de Colombia, Bogotá, Colombia.
Se dispone de dos vacunas frente al VPH:
una vacuna cuadrivalente (Gardasil ® ,
Merck & Co., Whitehouse Station, NJ
EEUU) y una vacuna bivalente (Cervarix®,
GlaxoSmithKline Biologicals, Rixensart,
Bélgica). Ambas son muy eficaces frente a
los tipos oncogénicos -16 y -18 del VPH,
que son responsables del 70% de los casos
de cáncer de cuello uterino y un porcentaje
importante de otros cánceres genitales y de
cabeza y cuello. La vacuna cuadrivalente
frente al VPH también es eficaz frente a
los tipos no oncogénicos -6 y -11 del VPH,
que causan aproximadamente el 90% de los
casos de verrugas genitales y papilomatosis
respiratoria recurrente. Estudios pre- y
post-autorización han mostrado que ambas
vacunas son seguras y bien toleradas.1,2
Puesto que la mayoría de las infecciones
por el VPH se adquieren poco después
de iniciar la actividad sexual, la máxima
efectividad de la vacuna VPH se obtiene
si se administra antes del comienzo de la
actividad sexual. La Organización Mundial
de la Salud (OMS) recomienda un programa
de vacunación de tres dosis, administrado a
lo largo de seis meses a una población diana
primaria probable de niñas con edades
comprendidas entre 9 o 10 hasta 13 años
[1]. Una nueva vacuna frente a los VPHs-6
y -11 y siete tipos oncogénicos (VPHs-16,
-18, -31, -33, -45, -52 y -58), responsables
del 90% de los casos de cáncer de cuello
uterino, ha sido desarrollada por Merck &
Co., Inc., y actualmente se están realizando
los estudios de eficacia y seguridad.
Los principales retos a los que se enfrenta
la introducción de la vacuna VPH en los
programas de inmunización de los países
de renta media y baja son: su elevado
precio, la demanda para introducir nuevas
vacunas infantiles que compiten por los
mismos recursos y la experiencia limitada
para llegar a adolescentes e inmunizarles
con tres dosis. A pesar de ello, recientemente se han logrado avances para hacer
PAÍS
FECHA DE POBLACIÓN
VACUNA VPH
INICIO DEL DIANA Y GRUPOS
Y RÉGIMEN
PROGRAMA DE EDAD
Panamá
Octubre de
Niñas de 10 años
2008
México
2008
2009
Bivalente
0-1-6 meses
ALCANCE
ESTRATEGIA DE
GEOGRÁFICO Y COBERTURA
DISTRIBUCIÓN
FINANCIACIÓN
Octubre de
Niñas de 9 años
2012
Perú
Febrero de
Bivalente
Niñas de 10-11 años
2011
0-1-6 meses
Argentina
Octubre de
Niñas de 11 años
2011
Datos de cobertura para los dos primeros
años.
Población vacunada: ~30.000 niñas
Regional
1ª dosis - 98%
2ª dosis - ND
3ª dosis - 85%
Población vacunada entre 2008 y 2011:
1.954.449 niñas
Nacional
1ª dosis - ND
2ª dosis - ND
3ª dosis - ND
Población a vacunar a partir de octubre de
2012: 1.016.200 niñas/año
Nacional
1ª dosis - 97%
2ª dosis - 84%
3ª dosis - ND
Datos parciales de cobertura a 30 de abril
de 2012.
Escuelas y
Nacional
centros de salud
1ª dosis - 87%
2ª dosis - 58%
3ª dosis - ND
Datos parciales de cobertura a 4 de junio
de 2012.
Población vacunada: 297.427 (1ª dosis)
Escuelas
Nacional
NA
Diana: niñas en el 4º curso de la escuela
primaria.
Centros de
salud
Regional
1ª dosis - ND
Población vacunada: ~ 84.300 niñas
2ª dosis - ND
3ª dosis- 85%-96%
Ambas vacunas
Escuelas
0-6-60 meses
Colombia
Agosto de
2012
Bolivia
Abril de
Cuadrivalente
Niñas de 10-13 años
2009 a 2011
0-2-6 meses
Bivalente
0-1-6 meses
Niñas de 9-10 años Cuadrivalente
COMENTARIOS
1ª dosis - 95%
2ª dosis - 86%
3ª dosis - 68%
Escuelas y
Nacional
centros de salud (FR-OPS)
Niñas de 9-16 años Ambas vacunas Clínicas de
0-2-6 meses
Niñas de 9-12 años 0-6-60 meses salud móviles
México
más asequible la vacuna VPH y definir
mejores prácticas de vacunación. Por un
lado, la Alianza Global para las Vacunas e
Inmunización (Global Alliance for Vaccines
and Immunization –GAVI) anunció en otoño
de 2011 que proporcionará vacunas VPH
para los países de renta baja, lo cual puede
potencialmente facilitar la introducción en
los dos países latinoamericanos elegibles
para los fondos GAVI (Haití y Nicaragua).
Por otro lado, todos los países latinoamericanos pueden acceder a la vacuna VPH a
un precio muy inferior al del sector privado
a través del Fondo Rotatorio EPI de la Organización Panamericana de la Salud (OPS).
En lo referente a la administración de la
vacuna, proyectos piloto han mostrado que
es posible lograr una cobertura alta a través
de programas escolares (aunque todavía
no están demostradas su escalabilidad y
sostenibilidad en los países en vías de desarrollo) y un subanálisis dentro del ensayo de
la vacuna VPH de Guanacaste ha revelado
Escuelas
ND= no disponible. FR-OPS: Fondo Rotatorio de la Organización Panamericana de la Salud (OPS). La información sobre la cobertura en Argentina se basa en los datos centralizados
disponibles a 4 de junio de 2012. Datos facilitados por: – Panamá: Dr Paulino Vigil-De Gracia. – México: Dr Olga Georgina Martínez. – Perú: Dr Andrea Vicari. – Argentina: Dr Alejandra
Picconi. – Bolivia: Dr José Luís Alfaro.
Tabla 1. Programas de vacunación VPH en América Latina.
10
n 27 HPV Español_Reprint Brasil_v2.indd 10
24/04/2013 12:16:12
Países con vacunación universal
Países con vacunación local
y subnacional o proyectos de
demostración (10)
* Países con programas regionales
en la actualidad o en el pasado
Canadá (2007)
EEUU (2006)
Bermuda (2007)*
México (2011)
(subnacional de 2008)*
Honduras (2012)*
Panamá (2008)
que incluso la administración de menos
de tres dosis puede conferir una buena
protección;3 si la duración de la protección
es comparable, regímenes con menos de
tres dosis facilitarían indudablemente la
implantación de la vacuna. Preferentemente, las vacunas VPH deben introducirse
como parte de una estrategia coordinada
de prevención del cáncer de cuello uterino
y no deberían quitar recursos a programas
de cribado del cáncer de cuello uterino que
estén consiguiendo buenos resultados.1 Se
obtuvo información sobre la implantación
de la vacuna VPH en América Latina a partir
del programa EPI de los distintos países.
En agosto de 2012, Panamá, México, Perú,
Argentina y Colombia habían incluido la
vacuna VPH en sus programas nacionales
de inmunización y Bolivia tenía un proyecto
de demostración significativo (Tabla 1). Sin
embargo, la vacuna VPH también había estado disponible en otras partes de América
Latina y del Caribe, aunque sólo a nivel local
o a través de proyectos de demostración
limitados (a saber, en Bermuda, Brasil,
Islas Caimán, Colombia, los Municipios
Holandeses, los Departamentos Franceses,
Guyana, Haití y los Territorios Británicos,
ver Figura 1). Brasil acaba de aprobar la
incorporación de la vacuna VPH en su
programa nacional y tiene previsto iniciar
la vacunación a finales de 2012.
Panamá fue el primer país en introducir la
vacuna VPH en el programa nacional de
inmunización, en 2008, seguido de Perú
y Argentina en 2011. México inició programas regionales en 2008 y un programa
nacional de inmunización en 2012. En
Colombia (2012)
Perú (2011)
(demostración de 2006)*
Guayana y Surinam
(2012)
Departamentos franceses (2007)
Municipios holandeses (2009)
Territorios británicos (2009)
Bolivia (2009)*
Brasil (2010)*
Argentina (2011)
Figura 1. Introducción de la vacuna VPH en América, septiembre de 2012.
Panamá, Perú y Argentina, niñas de 10-11
años de edad están recibiendo tres dosis
de la vacuna bivalente a los 0, 1 y 6 meses;
el programa nacional de México administra
tres dosis a niñas a partir de los 9 años de
edad pero con un régimen más espaciado:
las dos primeras dosis se administran con
un lapso de seis meses entre cada dosis y
la tercera dosis se administra cinco años
más tarde. Los programas en Perú y México
son escolares; en Panamá y Argentina, son
básicamente escolares con cierta actividad
de distribución en los centros de salud.
La cobertura vacunal ha sido alta, más
del 85% con la primera dosis y más del
70% con la tercera dosis. En agosto de
2012, Colombia inició la vacunación de
niñas matriculadas en el cuarto curso de
la escuela primaria. Perú, Argentina y Colombia compraron la vacuna VPH a unos
14 dólares por dosis a través del Fondo
Rotatorio EPI de la OPS.
Más de 80.000 niñas de 10-13 años de edad
recibieron tres dosis de la vacuna cuadrivalente a través de un programa de donación
en un proyecto de demostración llevado a
cabo en Bolivia entre los años 2009 y 2011.
El cáncer de cuello uterino es un símbolo
impactante de la persistencia de desigualdades en materia de salud en el continente
americano que la vacuna VPH promete
reducir. Aunque indudablemente existen
retos únicos, la experiencia en América
Latina muestra que la vacunación frente
al VPH en países de renta baja y media es
factible, siempre que esté bien planificada
y los países puedan acceder a la vacuna a
precios asequibles. Definir mejores prácticas para la administración de la vacuna,
adaptándola a las condiciones locales,
sigue siendo un tema clave para permitir
una cobertura alta y sostenible y, de este
modo, hacer realidad todo el potencial de
la vacuna VPH.
Referencias: 1. Weekly Epidemiological Record (WER). 118: Human papillomavirus vaccines: WHO position paper. WHO 2009;84:117–32. 2. Gee J NA y cols. Vaccine 2011;29:827984. 3. Kreimer AR y cols. J Natl Cancer Inst 2011 Oct 5;103(19):1444-51.
11
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estrategias de cribado del cáncer de cuello
uterino en áreas con servicios sanitarios
desiguales: el ejemplo de colombia
Raúl Murillo, Oscar Gamboa, Carolina Wiesner
Instituto Nacional de Cancerología de Colombia, Bogotá, Colombia.
Colombia, al igual que otros países latinoamericanos, se
caracteriza por desigualdades significativas en cuanto a su
desarrollo social y el acceso a la atención sanitaria, con tasas
de mortalidad estandarizadas por cáncer de cuello uterino
que oscilan entre 5,9 y 20,1 por 100.000 en los distintos
estados. Además, a pesar de un ligero descenso observado
durante los últimos años, el cáncer de cuello uterino sigue
siendo la principal causa de mortalidad por cáncer entre las
mujeres colombianas y varios estados siguen reportando una
mortalidad creciente asociada a esta neoplasia.1
La mayoría de las intervenciones destinadas al control del
cáncer de cuello uterino en la región se han centrado exclusivamente en lograr una cobertura alta de la citología en lugar
de en el uso de análisis integrales como base para mejorar la
precisión del programa de cribado.2 El Instituto Nacional de
Cancerología de Colombia llevó a cabo una evaluación en
profundidad del cribado basado en la citología con el objetivo
de identificar los factores relacionados con la falta de impacto
sobre el control del cáncer de cuello uterino. Este análisis se
llevó a cabo en cuatro estados colombianos seleccionados
en función del nivel de las tasas de mortalidad por cáncer de
cuello uterino y la organización del cribado: dos con tasas
altas de mortalidad por cáncer de cuello uterino y dos con
tasas bajas. Uno de los estados de riesgo alto y uno de los
estados de riesgo bajo realizaban un número satisfactorio de
citologías de Papanicolaou cada año según los indicadores
del Ministerio de Sanidad colombiano. Para los cuatro estados, se estimaron la cobertura de citologías de Papanicolaou,
las tasas de falsos negativos en los cribados, el seguimiento
de las mujeres con lesiones intraepiteliales escamosas de
alto grado (HSIL) y la asociación entre los antecedentes de
cribado y el riesgo de cáncer de cuello uterino invasivo.3
Se identificaron dos escenarios principales (Figura 1): uno
en el que el problema predominante es el escaso acceso a
una atención regular y otro en el que el problema predominante es la calidad de la prueba de Papanicolaou. Además,
se diseñaron dos estrategias principales y se emprendió
una valoración de tecnologías para identificar técnicas de
cribado y aproximaciones programáticas adecuadas para
cada escenario identificado.4
Se priorizaron alternativas de “ver y tratar” para los
escenarios con un acceso menor a la atención sanitaria
para reducir las limitaciones en el seguimiento. Se propuso un cribado basado en la detección del VPH para
reducir los fallos de calidad en los escenarios con un
acceso regular a la atención sanitaria pero una fiabilidad
menor del cribado.
Para la primera estrategia, un análisis de coste-efectividad
mostró un coste menor por año de vida ganado para las
alternativas de “ver y tratar” al compararlas con el cribado
cervical (tres visitas o más), mientras que para la segunda
estrategia la razón de coste-efectividad incremental de pasar de un cribado cervical a uno basado en la detección del
VPH fue inferior al producto interior bruto (PIB) per cápita de
12
Colombia, lo que indica que es muy coste-efectiva según los
parámetros de la Organización Mundial de la Salud (OMS).
Principales parámetros
para la evaluación
Escenarios
deficientes en
citologías de
Papanicolaoua
Escenarios
satisfactorios
en citologías de
Papanicolaoua
Principales hallazgos
vinculados a la falta de
impacto
Acceso limitado
a la atención
regular
Baja calidad
de las
citologías
Figura 1. Principales escenarios identificados a partir de una evaluación
global del cribado de cáncer de cuello uterino en Colombia.
A lo largo de un periodo de cinco años, más de 7.000 mujeres
han sido reclutadas para cribado y tratamiento en una sola
visita y más de 8.000 mujeres han sido incluidas en un programa de cribado primario basado en la detección del VPH
en dos estados centrales. Los principales retos identificados
para las alternativas de “ver y tratar” son la necesidad de
restringir la estrategia a las zonas con un acceso escaso a
la atención sanitaria, y la baja sensibilidad y especificidad
de la prueba utilizada actualmente (inspección visual). Los
principales retos identificados para el cribado molecular
con pruebas de detección del VPH son el estigma de una
infección de transmisión sexual, la falta de infraestructuras
para asegurar una buena calidad (disponibilidad de transporte
y laboratorios de VPH a nivel de la atención primaria) y el
mayor número de visitas (prueba de cribado más triaje antes
de la colposcopia).
El Ministerio de Sanidad y el Instituto Nacional de Cancerología están desarrollando conjuntamente pautas programáticas
para los servicios sanitarios y organizaciones a la hora de
implementar aproximaciones alternativas para el cribado del
cáncer de cuello uterino, así como para potenciar el cribado
cervical, de acuerdo con las necesidades específicas de los
distintos escenarios.
Referencias: 1. Pardo-Ramos C, Cendales-Duarte R. Incidencia estimada y mortalidad por cáncer en Colombia 2002-2006. Bogotá: INC; 2010. 2. Murillo R y cols. Vaccine
2008; 26 Suppl 11:L37-48. 3. Murillo R y cols. Salud Publica Mex. 2011;53:469-77. 4. Gamboa OA y cols. Salud Pub Mex 2008;50:276-85. 5. Murillo R y cols. IJGO 2010;
109:230-234.
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24/04/2013 12:16:13
Detección molecular y clasificación de
tipos del VPH en la práctica clínica y en
laboratorios de referencia
María Alejandra Picconi1, Luisa Lina Villa2
Laboratorio de Virus Oncogénicos, Laboratorio de Referencia Regional del VPH de la OPS-OMS (WHO HPV LabNet), Instituto Nacional de Enfermedades
Infecciosas-ANLIS Dr. Malbrán, Buenos Aires, Argentina. 2 Instituto del VPH, Santa Casa de São Paulo y Dpto. de Radiología y Oncología Básica, Facultad de
Medicina, Universidad de São Paulo, São Paulo, Brasil.
1
Puesto que no es posible cultivar el VPH, todas
las pruebas de detección del VPH utilizadas
actualmente dependen de la detección de ácidos nucleicos virales bajo distintos formatos,
incluyendo pruebas basadas en ADN, basadas
en ARNm, para grupos específicos de alto
riesgo y para tipos específicos (Tabla 1). Los
métodos disponibles se pueden dividir en: Grupo 1: métodos de amplificación de dianas
(reacción en cadena de la polimerasa (PCR) con
cebadores de consenso o de tipos específicos
y amplificación de ARNm del VPH) y Grupo 2:
métodos de amplificación de señales (fase
líquida [HC-2] e hibridación in situ). Para determinar el rendimiento de las distintas pruebas
para la variable de valoración “presencia de
VPH” versus “patología (pre)maligna”, deben
utilizarse los parámetros “sensibilidad analítica” – que se refiere al umbral de detección de
cualquier infección por VPH –y “sensibilidad
clínica”– que se refiere a las infecciones por el
VPH asociadas a una patología relevante (es
decir, neoplasia cervical intraepitelial de grado
dos o mayor (CIN2+)).
La elección de una prueba de detección
Categoría
Amplificación
de Dianas
(Grupo 1)
Diana
ADN
ARNm
Amplificación
de Señales
(Grupo 2)
ADN
del ADN de VPH concreta dependerá de la
aplicación. Por ejemplo, los métodos con una
sensibilidad analítica alta (Tabla 1, Grupo 1) son cruciales para la detección y el genotipado precisos
del VPH, aunque algunos de ellos (p.ej. métodos
basados en PCR en tiempo real) también han
sido validados recientemente para el cribado.
La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha
creado una Red Global de Laboratorios de VPH
(WHO HPV LabNet) para apoyar la implementación global de las vacunas VPH a través de una
estandarización mejorada de los laboratorios y
el aseguramiento de la calidad de los métodos
de genotipado del VPH. Para ello, se seleccionaron laboratorios alrededor del mundo [hasta la
fecha, dos Laboratorios de Referencia Globales
y ocho Laboratorios de Referencia Regionales
(LRR)]. Están disponibles algunos estándares
internacionales y se está trabajando en otros.
Para el aseguramiento de la calidad, y como
base para la certificación, se distribuyen cada
año paneles de control y se puede descargar
un “Manual de Laboratorios VPH” en la web de
la OMS. En América Latina, el LRR (Argentina)
está empezando a organizar una HPV LabNet
Principio de la prueba
PCR: variable de
valoración
lectura de hibridación
Método
•PGMY-Linear array (Roche)a
•PGMY-CHUV (WHO HPV LabNet)a
•GP5+/6+-PCR RLBa
•SPF10-LiPa (DDL)a
•GP5+/6+-PCR-EIAb
•MGP PCR-Luminex
•BSGP5+/6+-PCR-MPG
•Digene HPV genotyping RH test (Qiagen)
•Digene HPV genotyping LQ test (Qiagen)
•Amplicor (Roche)
•PapilloCheck (Greiner-Bio-one)
•CLART HPV2 (Genomica)a
Basada en PCR en tiempo •Abbott RealTime High Risk HPV test
real
•Cobas 4800 HPV test (Roche)b
PCR-TR
•HPV16 E6*I RT-PCR-EIA
NASBA
•PreTec HPV Proofer assay (Norchip) o
NucliSENS EasyQ HPV v1 (Biomerieux)
TMA
Fase líquida
In situ
•Aptima HPV assay (Gen-probe)b
•Hybrid Capture 2 (Qiagen)b
•Cervista HR HPV (Hologic)c
•Ventana Inform HPV (Ventana)
•Dako Gen point (Dako)
a.Validado analíticamente para el genotipado del VPH para estudios epidemiológicos y vigilancia virológica. Para la especificidad y la
sensibilidad de cada prueba para cada tipo viral, véase el informe del WHO HPV LabNet Proficiency Study of HPV DNA Typing.8
b.Clínicamente validado y autorizado por la FDA para el cribado cervical.
c.Clínicamente validado y autorizado por la FDA para la detección de tipos del VPH de alto riesgo en mujeres con ASC-US en la citología.
ASCUS: células escamosas de significado indeterminado; NASBA: amplificación en tiempo real de ácidos nucleicos; PCR-TR: reacción
en cadena de la polimerasa de transcripción reversa; TMA: amplificación mediada por trascripción.
Tabla 1. Resumen de las metodologías usadas para la detección y la clasificación de tipos del VPH en
mucosas (adaptada de Snijders y cols, APMIS 20105).
regional, identificando laboratorios “candidato”
para convertirse en el Laboratorio de Referencia
Nacional para cada país.
Aunque hay numerosas pruebas de genotipado
disponibles comercialmente, su coste puede
limitar su uso. Pruebas de elaboración propia
basadas en la hibridación reversa con PCR utilizando membrana de sonda reutilizable (como
PGMY-CHUV y G5+/6+-RLB) constituyen una
alternativa de bajo coste y han mostrado ser
reproducibles, precisas e idóneas para el genotipado del VPH, principalmente en contextos
de investigación.
Por otra parte, las pruebas de detección del
VPH realizadas en las clínicas (seguimiento
postratamiento, programas de cribado del
cáncer de cuello uterino) requieren métodos
con una alta sensibilidad clínica (Tabla 1, Grupo 2
y Grupo 1 con subíndices b y c).
Los profesionales de la salud y los responsables de la toma de decisiones en materia
de salud pública deben ser muy prudentes a la hora de seleccionar una técnica
determinada de entre la amplia variedad
disponible en el mercado. De esta manera,
deben realizar un análisis de coste-beneficio
responsable y exhaustivo, utilizando para
ello la información disponible sobre la validación clínica para la finalidad prevista; los
métodos autorizados por las agencias reguladoras (p.ej. la Administración Federal de
Drogas de los Estados Unidos (Federal Drug
Administration –FDA) y la Agencia Europea
de Medicinas (European Medicines Agency
–EMA) serían una opción aún más segura.
La prueba de detección del VPH ofrece numerosas ventajas potenciales en comparación con el
cribado cervical. Sin embargo, incluso entre las
mujeres mayores de 30 años de edad, la ratio
entre cáncer e infección pasajera es baja y las
pruebas de detección del VPH deben resolver
el problema intrínseco de un valor predictivo
positivo bajo. Esta menor especificidad de
la prueba de detección del VPH requiere una
prueba adicional (“triaje”) en las mujeres con
resultados positivos para ADN del VPH en el
cribado primario, con el fin de identificar a las
mujeres a riesgo de tener una lesión precursora
de cáncer de cuello uterino y tranquilizar a las
mujeres que sólo tienen infecciones pasajeras
o de bajo riesgo. El triaje incluye métodos de
inspección visual, citología y biomarcadores
moleculares (ARNm de E6/E7 de VPHs de alto
riesgo, proteínas E6 de VPHs de alto riesgo, p16).
Referencias: 1. Almonte M y cols. Salud Publica Mex 2010;52:544-59. 2. Chan PKS y cols. Critical Reviews in Clinical Laboratory Sciences 2012; Early Online: 1-20. 3. Dillner
J y cols. Clin Exp Immunology 2010;163:17-25. 4. Meijer CJ y cols. Int J Cancer 2009;124:516-20. 5. Snijders PJF y cols. APMIS 2010;118:520-8. 6. WHO_HPV_LabNet (www.
who.int/biologicals/areas/humanpapillomavirus/WHO_HPV_LabNet/en/index.html) (visitado por última vez en noviembre de 2012). 7. Murphy J y cols. J Obstet Gynaecol
Can. 2012;34:443-52. 8. Eklund C y cols. J Clin Microbiol. 2012 Apr 25.
n 27 HPV Español_Reprint Brasil_v2.indd 13
13
24/04/2013 12:16:13
Guanacaste: 25 años de investigación del
cáncer de cuello uterino en Costa Rica
Ana Cecilia Rodríguez1, Mark Schiffman2, Allan Hildesheim2, Rolando Herrero3
Proyecto Epidemiologico Guanacaste, Fundacion INCIENSA, San José, Costa Rica. 2 National Cancer Institute, Bethesda, Maryland, EEUU. 3
Agencia Internacional de Investigación sobre el Cáncer, OMS, Lyon, Francia.
1
Resumen
A lo largo de los últimos 25 años, hemos llevado a cabo una
serie de estudios epidemiológicos de la infección por el VPH
y la prevención del cáncer de cuello uterino en Guanacaste,
Costa Rica.
La primera colaboración entre el Instituto Nacional del
Cáncer (National Cancer Institute –NCI) y Costa Rica fue un
estudio caso-control multicéntrico realizado en Costa Rica,
México, Panamá y Colombia, que incluyó a 759 casos y 1.430
controles y 689 parejas masculinas de las participantes. El
estudio fue ampliamente publicado, al ser el primer estudio
epidemiológico formal que incluía la determinación del VPH
en células cervicales.1
El siguiente paso en la investigación fue comprender la historia natural de la infección por el VPH y en 1993 iniciamos
una cohorte poblacional de 10.049 mujeres.
Los profundos conocimientos de la historia natural de la
infección por el VPH y de la neoplasia cervical adquiridos en
Guanacaste, junto con los prometedores resultados iniciales
de la vacuna VPH, llevaron a nuestro grupo a poner en marcha
un ensayo clínico aleatorizado de fase III desarrollado en la
comunidad para evaluar una vacuna VPH; en este caso, la
vacuna bivalente frente a los VPHs-16/-18 comercializada
por GlaxoSmithKline Biologicals y facilitada para este ensayo
independiente bajo un Convenio de Ensayos Clínicos.
Actualmente, estamos haciendo seguimiento de las mujeres
vacunadas frente al VPH y un grupo de mujeres no vacunadas
de la misma región y la misma cohorte de nacimiento con el
fin de estudiar los efectos a largo plazo de la vacunación VPH
(tales como duración de la protección, eficacia de menos de
tres dosis, eficacia frente la infección extracervical por el VPH e
historia natural del VPH en las mujeres vacunadas, entre otros).
Tipos no oncogénicos
Tipos oncogénicos
30
Prevalencia (%)
25
20
Hallazgos transversales
–  Prevalencia y determinantes del VPH
–  Similitud de factores de riesgo para tipos oncogénicos y no oncogénicos del VPH
–  Distribución bimodal por edad de la infección por el VPH
–  Alta prevalencia del VPH entre mujeres histerectomizadas (tipos
no oncogénicos)
–  Seroprevalencia específica por edad y determinantes de los anticuerpos anti-VPH
–  Asociación de los anticuerpos naturales con una infección posterior
–  Independencia de tipos del VPH en infecciones múltiples
–  Co-factores del VPH para el desarrollo de patología (tabaquismo,
anticonceptivos orales, paridad, inflamación, variantes del VPH-16)
Evaluación de tecnologías de cribado
–  Prueba de la captura de híbridos para la detección del VPH
– Cervicografía
–  Citología en fase líquida
–  Citología convencional
–  Inspección visual
Hallazgos prospectivos
–  Regresión rápida de la mayoría de las infecciones
–  Riesgo de neoplasia cervical intraepitelial (CIN) entre mujeres con
infección persistente
–  Riesgo superior de patología para la persistencia de corta duración
del VPH comparado con la regresión espontánea
–  Incidencia alta de infección por el VPH en una cohorte de mujeres
sin experiencia sexual previa
–  Asociación de la filogenia con el riesgo de cáncer
–  Riesgo prospectivo superior de las variantes del VPH-16
–  La reaparición de infecciones previamente indetectables no incrementa el riesgo de lesiones CIN2+
–  El índice de adquisición de la infección desciende con la edad
–  La duración de la infección es el principal factor de riesgo para
lesiones CIN2+, no la edad de la mujer
15
Tabla 1. Principales hallazgos del estudio de cohortes de Guanacaste.
10
5
0
<25
25-34
35-44
45-54
55-64
>65
Grupo de edad, años
Figura 1.
Prevalencias de los tipos oncogénicos (-16, -18, -26, -31, -33, -35,
-39, -45, -51, -52, -56, -58, -59, -66, -68, -73, y AE2 [subtipo
-82]) y no oncogénicos del VPH (-2, -6, -11, -13, -26, -32, -34, -40,
-42–44, -53–55, -57, -61, -62, -64, -67–72, -74, AE10 [variante
-74], -81–85, -89, y AE9), por grupo de edad. Las barras indican
intervalos de confianza del 95% exactos binomiales.
Fuente: Herrero y cols.2
14
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Hallazgos más destacados del estudio de cohortes
(Tabla 1) y ensayo de la vacuna
La base demográfica y el amplio espectro de edades de la
cohorte aportaron estimaciones precisas de la prevalencia del
VPH y la prevalencia específica por edad de la infección por el
VPH (Figura 1).2
La fracción atribuible de cada tipo del VPH a los distintos
diagnósticos cervicales (normal a cáncer) y la contribución
de los co-factores a la progresión del VPH (p.ej., embarazos,
tabaquismo, uso de anticonceptivos orales (AOs) durante más
de cinco años, variantes del VPH-16, inflamación, antígenos
24/04/2013 12:16:13
Comentarios sobre su importancia para el control del
cáncer de cuello uterino
Guanacaste ha hecho aportaciones importantes desde
múltiples perspectivas, incluyendo la historia natural de
la infección, el rendimiento de los métodos de cribado y
la eficacia de la vacuna, desde la perspectiva etiológica y
de salud pública. Datos de Guanacaste han sido utilizados
para generar modelos matemáticos para evaluar la costeefectividad y el posible impacto de distintas estrategias de
prevención, incluyendo la vacunación y el cribado, en función
de la edad y el método de cribado. La enorme transferencia
tecnológica englobó múltiples aspectos de los esfuerzos
de prevención del cáncer de cuello uterino en Costa Rica y
probablemente ha contribuido a una reducción importante
de la mortalidad por cáncer de cuello uterino en Costa Rica
durante los últimos 20 años (Figura 3).
Progresaron
100
Persistieron
Regresaron
Porcentaje
80
60
40
20
0
0
3
6
12
0
3
6
12
0
3
6
12
Meses
18
24
30
18
24
30
18
24
30
B
100
Porcentaje
80
60
40
20
0
Meses
C
100
80
Porcentaje
La evaluación de nuevas técnicas de cribado, incluyendo la
prueba de detección de ADN del VPH para la detección de lesiones precursoras, constituyó una importante contribución
a la salud pública que permitió tomar decisiones informadas
sobre el cribado del cáncer de cuello uterino y la utilidad
de las pruebas moleculares de detección de ADN del VPH.3
Otros hallazgos contribuidos por el estudio de Guanacaste,
como la rápida regresión de la inmensa mayoría de las infecciones por el VPH (Figura 2), la relativa falta de importancia
de la edad de la mujer en lo referente al resultado de las
infecciones por el VPH y la comprensión de que la duración
de la infección determina el riesgo de progresión, han desempeñado un papel relevante en las decisiones de política
sanitaria y terapéuticas.4
El mejor uso posible de las vacunas nuevas y altamente eficaces es otro campo importante de investigación. Los datos
de Guanacaste confirmaron la elevada eficacia de la vacuna
frente a los tipos del VPH incluidos en la vacuna (VPHs-16 y
-18) y la protección parcial conferida contra otros tipos del
VPH (VPHs-31, -33 y -45).5 La falta de eficacia terapéutica de
la vacuna, la eficacia observada de regímenes de menos de
tres dosis y la eficacia contra la infección anal y oral son hallazgos específicos de Guanacaste que podrían impactar en la
prevención del cáncer de cuello uterino en todo el mundo.6,7
Uno de los grandes logros de estos años de investigación
del cáncer de cuello uterino en Guanacaste es una auténtica
transferencia tecnológica, con la consolidación de un centro
de investigación internacional altamente especializado, incluyendo un biobanco y laboratorios de última generación, que ha
acumulado una experiencia excepcional en el reclutamiento de
más de 25.000 sujetos con tasas sostenidas de cumplimiento
de >90% de las visitas del estudio entre las mujeres elegibles.
A lo largo de los años, se han realizado más de 155.000 visitas
con una recogida compleja de muestras cervicales.
A
60
40
20
0
Meses
Figura 2.
Regresión de infecciones
por tipos oncogénicos del
VPH durante 30 meses de
seguimiento.
(A) Todas las edades
combinadas
(n = 800 infecciones).
(B) Mujeres menores de 30
años de edad
(n = 393 infecciones).
(C) Mujeres de 30 años de
edad o mayores
(n = 407 infecciones).
L os tipos carcinógenos
incluyen los tipos del VPH
-16, -18, -26, -31, -33,
-35, -39, -45, -51, -52,
-56, -58, -59, -66, -68,
-73, -82, -82v. Los ejes
horizontales representan los
meses de seguimiento y los
ejes verticales representan
el porcentaje de infecciones
que regresaron espontáneamente (rojo), persistieron
sin evidencia de neoplasia
intraepitelial cervical de
grado 2 o mayor (CIN2+;
amarillo), o persistieron
con evidencia de CIN2+
(verde). Los datos de tres
meses representan muestras
no aleatorias (36% para
A, 38% para B y 34%
para C).
Fuente: Rodríguez y cols.8
16
14
12
Tasa X 100.000
leucocitarios humanos (HLA) fueron datos aportados por
la cohorte de Guanacaste que alimentaron la idea de una
posible prevención mediante vacunación.3
10
8
6
4
2
1980
1981
1982
1983
1984
1985
1986
1987
1988
1989
1990
1991
1992
1993
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2001
2002
2003
2004
2005
2006
2007
2008
2008
0
Referencias: 1. Reeves WC y cols. N Engl J Med 1989;320(22):1437-41. 2.
Herrero R y cols. J Infect Dis 2005;191(11):1796-807. 3. Schiffman M y cols.
Lancet 2007;370(9590):890-907. 4. Rodriguez AC y cols. J Natl Cancer Inst
2010;102(5):315-24. 5. Herrero R y cols. Cancer Discov 2011;1(5):408-19.
6. Hildesheim A y cols. JAMA 2007;298(7):743-53. 7. Kreimer AR y cols. J
Natl Cancer Inst 2011;103(19):1444-51. 8. Rodriguez et al, J Natl Cancer Inst
2008;100: 513-517.
Año
Fuente: Registro Nacional de Tumores
Figura 3. Tasas de mortalidad por cáncer de cuello uterino ajustadas por la edad,
Costa Rica (1980-2009).
15
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agenda internacional
Munich, Alemania
14-17 Febrero 2013
2nd Conference on Controversies
in Vaccination in Adults (CoVAC)
Lugar: Leonardo Royal Hotel Munich
E-mail: covac@comtecmed.com
Web: www.comtecmed.com/covac/2013/
Washington, EEUU
4-7 Mayo 2013
PAS Pediatric Academic Societies
Lugar: Centro de Convenciones
Walter E. Washington
E-mail: info@pas-meeting.org
Web: www.pas-meeting.org/2013DC/
default.asp
Santa Cruz de Tenerife,
España
22-25 Mayo 2013
XXXII Congreso Nacional
de la Sociedad Española de
Ginecología y Obstetricia
(SEGO) 2013
Lugar: Palacio de Convenciones
Pirámide de Arona.
E-mail: sego@viajeseci.es
Web: www.sego2013.es
Praga, Replública Checa
5-7 Septiembre 2013
6th European Congress of
the European Federation for
Colposcopy
Lugar: Centro de Congresos de Praga
E-mail: skrivanek@g-centrum.cz
Web: www.efc2013.cz/
Bruselas, Bélgica
18-21 Septiembre 2013
10th Congress of the European
Society of Gynecology (ESG)
Lugar: Square Meeting Centre
E-mail: seg2013@btcongress.com
Web: www.seg2013.com
Viena, Austria
24-27 Octubre 2013
The 18th World Congress on
Controversies in Obstetrics,
Gynecology & Infertility (COGI 2013)
Lugar: Hotel Hilton Vienna
E-mail: cogi@congressmed.com
Web: www.congressmed.com/cogivienna
París, Francia
26-30 Mayo 2013
18th International Congress of
Cytology
Lugar: Palacio de Congresos
E-mail: info@cytologyparis2013.com
Web: /www.cytologyparis2013.com/
Porto Alegre, Brasil
23-27 Junio 2013
21st World Congress for Sexual
Health
Lugar: Hotel Plaza São Rafael
E-mail: president@2013was.com
Web: www.2013was.com/
Florencia, Italia
3-5 Noviembre 2013
EUROGIN 2013
E-mail: admin@eurogin.com
Web: www.eurogin.com
Ciudad del Cabo, Sudáfrica
19-22 Noviembre 2013
World Society for Pediatric
Infectious Diseases (WSPID)
2013 Congress 8th World Congress on
Pediatric Infectious Diseases
Lugar: Centro de Convenciones
Internacional de Ciudad del Cabo
E-mail: wspid@kenes.com
Web: www2.kenes.com/wspid/
Pages/Home.aspx
Durban, Sudáfrica
20-24 Noviembre 2013
African Organisation for
Research and Training in Cancer
(AORTIC) 2013 - 9th International
Cancer Conference
Lugar: Centro de Convenciones
Internacional
E-mail: info@aortic2013.org
Web: www.aortic2013.org
Londres, Reino Unido
26-30 Mayo 2014
15th World Congress of
Cervical Pathology and
Colposcopy -IFCPC
Lugar: Centro de Convenciones
Queen Elizabeth II
Web: www.ifcpc2014.com/
Seattle, Washington, EEUU
20-25 Agosto 2014
The 29th International
Papillomavirus Conference
and Clinical and Public
Health Workshop
Lugar: Pendiente de Confirmación
E-mail: hpv2014@
conferencesolutionsInc.com
Web: www.hpv2014.org
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de cuello uterino
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